Aktive ingredienser: Doxorubicin
Caelyx 2 mg / ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Indikasjoner Hvorfor brukes Caelyx? Hva er den til?
Caelyx er et kreftmiddel.
Caelyx brukes til å behandle brystkreft hos pasienter med risiko for hjerteproblemer. Caelyx brukes også til å behandle eggstokkreft. Det brukes til å drepe kreftceller, redusere tumorstørrelse, forsinke tumorvekst og forlenge overlevelse.
Caelyx brukes også i kombinasjon med et annet legemiddel, bortezomib, for å behandle myelomatose, en kreft i blodet, hos pasienter som har mottatt minst én tidligere behandling.
Caelyx brukes også til å forbedre Kaposis sarkom, inkludert utflating, blekhet og til og med redusere størrelsen på svulsten. Andre symptomer på Kaposis sarkom, som hevelse rundt svulsten, kan også forbedre eller forsvinne.
Caelyx inneholder et stoff som er i stand til å samhandle med celler for å selektivt drepe kreftceller. Doxorubicinhydrokloridet i Caelyx er innelukket i svært små kuler, kalt pegylerte liposomer, som letter transporten av stoffet fra blodet til tumorvevet, og unngår spredning i sunt vev.
Kontraindikasjoner Når Caelyx ikke skal brukes
Ta ikke Caelyx
- dersom du er allergisk mot doxorubicinhydroklorid eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Caelyx
Fortell legen din om følgende forhold:
- hvis du blir behandlet for hjerte- eller leverproblemer;
- hvis du har diabetes, ettersom Caelyx inneholder sukker og din diabetesbehandling må kanskje justeres deretter;
- hvis du har Kaposis sarkom og milten er fjernet
- hvis du oppdager sår, misfarging eller ubehag i munnen.
Barn og ungdom
Caelyx skal ikke brukes til barn og ungdom fordi det ikke er kjent hvordan medisinen påvirker dem.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Caelyx
Fortell legen din eller apoteket
- hvis du tar eller nylig har brukt andre legemidler, inkludert reseptfrie,
- om alle behandlingene for kreften han følger eller har fulgt tidligere, siden "spesiell oppmerksomhet kreves for de behandlingene som reduserer antall hvite blodlegemer, da dette kan føre til en" ytterligere reduksjon i antall blodceller hvite. Hvis du er usikker på behandlingene du har mottatt eller sykdommene du har hatt, må du snakke med legen din
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Siden virkestoffet i Caelyx, doxorubicinhydroklorid, kan forårsake endringer hos det ufødte barnet, er det viktig at du forteller legen din dersom du tror du er gravid.Kvinner bør unngå å bli gravide hvis de eller partneren deres blir behandlet med Caelyx, og i seks måneder etter at behandlingen er avsluttet.
Siden doxorubicinhydroklorid kan være skadelig for spedbarn, må kvinner slutte å amme før de starter behandling med Caelyx. Eksperter anbefaler HIV-infiserte kvinner å ikke amme barna under noen omstendigheter for å forhindre overføring av HIV.
Kjøring og bruk av maskiner
Ikke kjør bil eller bruk verktøy eller maskiner hvis du føler deg trøtt eller søvnig etter behandling med Caelyx.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Caelyx: Dosering
Caelyx er en unik formulering. Det må ikke brukes om hverandre med andre formuleringer av doxorubicinhydroklorid.
Hvor mye Caelyx gis
Hvis du blir behandlet for bryst- eller eggstokkreft, vil Caelyx bli gitt deg i en dose på 50 mg for hver kvadratmeter av kroppsoverflaten din (basert på høyde og kroppsvekt). Dosen gjentas hver fjerde uke til sykdommen utvikler seg og du kan tåle behandlingen.
Hvis du blir behandlet for myelomatose og allerede har mottatt minst en tidligere behandling, vil Caelyx bli gitt deg i en dose på 30 mg per kvadratmeter kroppsoverflate (basert på høyde og kroppsvekt) via en intravenøs infusjon. 1 time administrert umiddelbart etter bortezomib-infusjonen på dag 4 i 3-ukers behandling med bortezomib. Dosen gjentas til du svarer tilfredsstillende og tolererer behandling.
Hvis du blir behandlet for Kaposis sarkom, vil Caelyx gis i en dose på 20 mg for hver kvadratmeter av kroppsoverflaten din (basert på høyde og vekt). Dosen gjentas hver 2. eller 3. uke i 2 eller 3 måneder; deretter vil det bli gjentatt når det er nødvendig for å opprettholde en forbedring i tilstanden hans.
Hvordan Caelyx gis
Legen din vil gi deg Caelyx som drypp (infusjon) i en vene. Avhengig av dose og indikasjon, vil dette vare fra 30 minutter til mer enn en time (dvs. 90 minutter).
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Caelyx
Akutt overdose forverrer bivirkninger som sår i munnen eller et fall i hvite blodlegemer og blodplater. Behandlingen vil bestå av administrering av antibiotika, transfusjon av blodplater, bruk av faktorer som stimulerer produksjonen av hvite blodlegemer og symptomatisk behandling av sår i munnen.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruk av Caelyx.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Caelyx
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Følgende reaksjoner kan oppstå under infusjon av Caelyx: rødme i ansiktet, andpustenhet, hodepine, frysninger, ryggsmerter, tetthet i brystet og / eller halsen, ondt i halsen, høyt eller lavt blodtrykk, økt hjerteslag, hevelse i ansikt, feber, svimmelhet, kvalme, fordøyelsesbesvær, kløe, plutselig rødhet i huden og svette. I svært sjeldne tilfeller har det oppstått anfall. Stikkende smerter eller hevelse på injeksjonsstedet kan også forekomme. plage eller gjøre vondt mens du tar en fortell legen din umiddelbart.
Kontakt legen din umiddelbart hvis:
- smertefull rødhet utvikler seg på hender og føtter,
- utvikle en smertefull følelse på huden og / eller blemmer på kroppen eller i munnen,
- har hjerteproblemer,
- har sår i munnen,
- har en temperaturstigning eller andre tegn på infeksjon,
- har "plutselig kortpustethet eller skarpe brystsmerter som kan være verre med dyp pusting eller hoste,"
- du har hevelse, varme eller bløtvevsfølsomhet i beina, noen ganger med smerter som blir verre hvis du står eller går.
Andre bivirkninger
I perioden mellom infusjonene kan følgende effekter oppstå:
Svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 pasienter):
- rødhet, hevelse og sår på håndflatene og fotsålene. Disse effektene har blitt observert ofte og er noen ganger alvorlige. I alvorlige tilfeller kan disse effektene forstyrre noen daglige aktiviteter og kan vare opptil 4 uker eller lenger før de forsvinner helt. Legen kan etter eget skjønn forsinke oppstarten og / eller redusere dosen av påfølgende behandling (se Teknikker for å forebygge og behandle hånd- og fotsyndrom nedenfor);
- smerter eller sår i munn eller svelg, kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse, tap av matlyst, vekttap;
- reduksjon i antall hvite blodlegemer, noe som kan øke sjansen for infeksjoner. Anemi (reduksjon av røde blodlegemer) kan føre til at du føler deg sliten og reduksjonen i blodplater kan øke risikoen for blødning. I sjeldne tilfeller kan et lavt antall hvite blodlegemer føre til alvorlige infeksjoner. På grunn av mulige endringer i blodnivåer. blodceller, regelmessig blodovervåking er nødvendig I en klinisk studie hos AIDS-KS-pasienter som sammenligner Caelyx med en annen behandling (bleomycin / vinkristin), ble det funnet at det kan være en økt sjanse for noen infeksjoner med Caelyx. til erfaringen hos AIDS-KS-pasienter, da Caelyx ble sammenlignet med standardbehandlingen for avansert eggstokkreft (topotecan), var risikoen for infeksjoner vesentlig lavere i den Caelyx-behandlede pasientgruppen. Risikoen for lave blodteller og infeksjoner var tilsvarende lav i brystkreftstudier. Noen av disse effektene kan være relatert til sykdommen, ikke Caelyx;
- generell tretthet, svakhet, pins og nåler følelse eller smerter i hender og føtter;
- hårtap.
Vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 10 pasienter):
- magesmerter;
- munntrost (soppinfeksjon i munnen), sår i nesen, neseblod, forkjølelsessår og betennelse i tungen;
- leverfunksjonstestverdier kan enten øke eller redusere under behandling med Caelyx;
- døsighet, svimmelhet, besvimelse, beinsmerter, brystsmerter, unormal muskelspenning, muskelsmerter, kramper eller hevelse i underekstremitetene, generell hevelse, betennelse i netthinnen (den lysstimulerte øyemembranen), økt tårevann, tåkesyn , følelse av pins og nåler eller smerter i hender og føtter;
- betennelse i hårsekkene, peeling av huden, betennelse eller utslett, unormal pigmentering (misfarging) av hud- og negleproblemer;
- hjerteproblemer, f. uregelmessig hjerterytme, utvidede blodårer;
- feber, forhøyet temperatur eller andre tegn på infeksjon som kan være relatert til sykdommen;
- pusteproblemer, dvs. pustevansker eller hoste som kan være relatert til infeksjoner som oppstår som følge av sykdommen;
- ikke nok vann i kroppen (dehydrering), alvorlig vekttap og muskelsvinn, lave nivåer av kalsium, magnesium, kalium eller natrium i blodet, høye nivåer av kalium i blodet;
- betennelse i spiserøret (spiserøret), betennelse i mageslimhinnen, svelgingsproblemer, munntørrhet, flatulens, betent tannkjøtt (gingivitt), endringer i smakssansen;
- betennelse i skjeden;
- smerter ved vannlating;
- hvis du tidligere har utviklet hudreaksjoner, dvs. smerter, rødhet og tørrhet i huden under strålebehandling, kan disse fortsatt oppstå under behandling med Caelyx;
- leddsmerter, redusert eller unormal følelse ved stimulering, betennelse i hornhinnen, røde øyne, rødt skrot kan oppstå ved kombinasjon av Caelyx og bortezomib. Når Caelyx brukes alene, er noen av disse effektene mindre sannsynlige, og noen oppstår ikke ved alle.
Mindre vanlige (rammer opptil 1 av 100 pasienter)
- forvirring;
- betennelse i venene og dannelse av blodpropper i venene som kan blokkere blodstrømmen til lungene og forårsake pustevansker, brystsmerter og hjertebank.
Svært sjeldne (forekommer hos opptil 1 av 10 000 pasienter)
- alvorlig hudreaksjon som utbredt peeling av huden, blemmer og erosjon (sår) i slimhinnene (Stevens-Johnsons syndrom / toksisk epidermal nekrolyse);
- Kreft i munnen kan oppstå hvis Caelyx blir tatt i lang tid (mer enn et år).
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller sykepleier hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale meldingssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Teknikker for å forebygge og behandle hånd- og fotsyndrom inkluderer:
- Når det er mulig, senk hendene og / eller føttene i et basseng med kaldt vann (f.eks. mens du ser på TV, leser eller hører på radio);
- hold hendene og føttene avdekket (ingen hansker, sokker osv.)
- bo på kule steder;
- ta kaldt bad i varme perioder;
- unngå kraftig trening som kan forårsake traumer i foten (f.eks. jogging);
- unngå eksponering av huden for veldig varmt vann (f.eks. hydromassasje, badstue);
- unngå stramme eller høyhælte sko.
Pyridoksin (vitamin B6):
- vitamin B6 kan kjøpes uten resept;
- ta 50-150 mg per dag fra de første tegnene på rødhet eller prikking.
Utløp og oppbevaring
Hold Caelyx utilgjengelig for barn.
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C). Ikke frys.
Etter fortynning:
- Kjemisk og fysisk brukstabilitet er påvist i 24 timer ved temperaturer mellom 2 ° C og 8 ° C.
- Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er lagringstider og metoder for den fortynnede oppløsningen brukerens ansvar og må ikke overstige 24 timer ved lagring ved temperaturer mellom 2 ° C og 8 ° C. Hetteglassene som er delvis brukt må slettes.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken.
Ikke bruk dette legemidlet hvis du oppdager bunnfall eller andre typer partikler.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Annen informasjon
Hva Caelyx inneholder
- Den aktive ingrediensen er doxorubicinhydroklorid. En ml Caelyx inneholder 2 mg doxorubicinhydroklorid i en pegylert liposomformulering.
- De andre ingrediensene er?-(2- [1,2-distearoyl-sn-glyserofosfoksi] etylkarbamoyl)-omega-metoksypoly (oksyetylen) -40 natriumsalt (MPEG-DSPE), fullt hydrogenert soyafosfatidylkolin (HSPC), kolesterol, ammoniumsulfat, sukrose, histidin, vann til injeksjonsvæsker, saltsyre og natriumhydroksid.
Caelyx 2 mg / ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning: hetteglass som kan levere et volum på 10 ml (20 mg) eller 25 ml (50 mg).
Hvordan Caelyx ser ut og innholdet i pakningen
Løsningen for infusjon er steril, gjennomsiktig og rød. Caelyx er tilgjengelig i glassampuller i enkeltpakninger eller inneholder 10 hetteglass.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Følgende informasjon er kun beregnet på medisinsk og helsepersonell:
Caelyx -løsningen bør håndteres med forsiktighet. Bruk av hansker er nødvendig. Hvis Caelyx kommer i kontakt med hud eller slimhinner, vask straks grundig med såpe og vann. Caelyx skal håndteres og kastes i henhold til forhåndsreglene angitt for andre kreftdempende legemidler.
Bestem dosen Caelyx som skal administreres (avhengig av anbefalt dose og pasientens kroppsoverflate). Trekk ut riktig volum Caelyx med en steril sprøyte. Det er nødvendig å operere under strengt aseptiske forhold, ettersom Caelyx ikke inneholder konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler. Før administrering må riktig dose Caelyx fortynnes i 5% glukoseoppløsning (50 mg / ml) for intravenøs infusjon. For doser <90 mg fortynnet Caelyx i 250 ml og for doser? 90 mg fortynnet Caelyx i 500 ml.
For å redusere risikoen for infusjonsreaksjoner, bør startdosen administreres med en hastighet som ikke overstiger 1 mg / min. Hvis ingen infusjonsreaksjon blir observert, kan påfølgende infusjoner av Caelyx administreres over en periode på 60 minutter.
I det kliniske prøveprogrammet for brystkreft var en endring av infusjonen tillatt hos de pasientene som opplevde en reaksjon etter administrering, for eksempel følgende: 5% av den totale dosen ble administrert sakte i løpet av de første 15 minuttene. Tolereres uten reaksjon, infusjonen hastigheten ble doblet i de neste 15 minuttene. Hvis det tolereres, ble infusjonen fullført i løpet av den neste timen for en total injeksjonstid på 90 minutter.
Hvis pasienten viser tidlige symptomer eller tegn på en infusjonsreaksjon, må infusjonen avsluttes umiddelbart, administreres passende premedikamenter (antihistaminer og / eller korttidsvirkende kortikosteroider) og infusjonen fortsetter med en lavere hastighet.
Bruk av andre fortynningsmidler enn 5% glukoseoppløsning (50 mg / ml) for intravenøs infusjon eller tilstedeværelse av et bakteriostatisk middel, for eksempel benzylalkohol, kan forårsake utfelling av Caelyx.
Det anbefales at infusjonslinjen som inneholder Caelyx kobles til sideinnløpet til en intravenøs infusjon av 5% glukose (50 mg / ml). Infusjon kan leveres gjennom en perifer vene. Må ikke brukes med inline filtre.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
CAELYX 2 MG / ML KONSENTRAT FOR INFUSJONSLØSNING
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
En ml Caelyx inneholder 2 mg doxorubicinhydroklorid i en pegylert liposomformulering.
Caelyx består av en liposomformulering der doxorubicinhydroklorid er innkapslet i liposomer på overflaten som metoksypolyetylenglykol (MPEG) er bundet til. Denne prosessen, kjent som pegylering, beskytter liposomer mot å bli gjenkjent av det fagocytiske mononukleære systemet (MPS), og øker sirkulasjonstiden i blodet.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Suspensjonen er steril, gjennomsiktig og rød.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Caelyx er indikert:
- Som monoterapi hos pasienter med metastatisk brystkreft, der det er økt kardial risiko.
-For behandling av avansert eggstokkreft hos kvinner som har mislyktes førstelinjebasert platinabasert cellegift.
- I kombinasjon med bortezomib for behandling av progressivt myelomatose hos pasienter som tidligere har mottatt minst én behandling og som allerede har gjennomgått eller ikke kan gjennomgå en beinmargstransplantasjon.
-For behandling av AIDS-relatert Kaposi sarkom (KS-AIDS), hos pasienter med lavt CD4-tall (CD4 3-lymfocytter) og diffus mukokutan eller visceral sykdom.
Caelyx kan brukes som førstelinje eller andre linje systemisk cellegiftbehandling hos AIDS-KS-pasienter med avansert sykdom eller hos pasienter som ikke tåler tidligere systemisk kombinasjonsbehandling med minst to av følgende stoffer: et vinca-alkaloid, bleomycin og standard doxorubicin ( eller et "annet antracyklin).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Caelyx skal bare administreres under tilsyn av en onkolog som spesialiserer seg på administrering av cellegift.
Caelyx har unike farmakokinetiske egenskaper; Derfor bør den ikke brukes om hverandre med andre formuleringer av doksorubicinhydroklorid.
Brystkreft / eggstokkreft :
Caelyx bør administreres intravenøst i en dose på 50 mg / m2 en gang hver fjerde uke til sykdomsutviklingen og pasienten er i stand til å tolerere behandlingen.
Multippelt myelom : Caelyx administreres i en dose på 30 mg / m2 på dag 4 i 3-ukers bortezomib-regimet, som en 1-timers intravenøs infusjon umiddelbart etter bortezomib-infusjonen. Bortezomib-regimet består av en dose på 1,3 mg / m2 på dager 1, 4, 8 og 11 hver 3. uke. Behandlingen bør gjentas så lenge pasienten viser tilfredsstillende respons og er i stand til å tolerere behandlingen. Dag 4 -dose av begge legemidlene kan forsinkes i opptil 48 timer hvis det er medisinsk nødvendig .Doser av bortezomib bør skilles med minst 72 timer.
For intravenøse doser.
For doser ≥ 90 mg: fortynn Caelyx i 500 ml 5% glukoseoppløsning (50 mg / ml) for intravenøs infusjon.
For å minimere risikoen for infusjonsrelaterte reaksjoner, bør startdosen administreres med en hastighet som ikke overstiger 1 mg / min. Hvis ingen reaksjoner observeres, kan påfølgende infusjoner av Caelyx administreres over 60 minutter.
Hos de pasientene som hadde en reaksjon etter administrering, var en endring av infusjonen tillatt slik som følgende:
5% av den totale dosen skal administreres sakte i løpet av de første 15 minuttene. Hvis det tolereres uten reaksjon, kan infusjonshastigheten dobles i de neste 15 minuttene. Hvis det tolereres, kan infusjonen fullføres i løpet av den neste timen i en total injeksjonstid på 90 minutter.
AIDS-relatert Kaposi sarkom :
Caelyx administreres intravenøst i doser på 20 mg / m2 annenhver til tredje uke. Unngå intervaller på mindre enn 10 dager, da en opphopning av produktet og en økning i toksisitet ikke kan utelukkes. For å oppnå en terapeutisk respons anbefales det at pasienter behandles i en periode på to til tre måneder. Fortsett behandlingen etter behov for å opprettholde terapeutisk respons.
Dosen Caelyx fortynnes i 250 ml 5% glukoseoppløsning (50 mg / ml) for intravenøs infusjon og administreres ved intravenøs infusjon i løpet av 30 minutter.
For alle pasienter :
Hvis pasienten opplever tidlige tegn eller symptomer på en infusjonsreaksjon (se pkt. 4.4 og 4.8), avslutt infusjonen umiddelbart, administrer passende premedikamenter (antihistaminer og / eller korttidsvirkende kortikosteroider) og fortsett infusjonen senere. Lavere hastighet.
Ikke administrer Caelyx som en bolus eller ufortynnet løsning. Det anbefales at infusjonsslangen som inneholder Caelyx kobles til sideinnløpet til en intravenøs infusjon av 5% glukose (50 mg / ml) for å fortynne oppløsningen ytterligere og minimere risikoen for trombose og ekstravasasjon. Infusjonen kan administreres via en perifer vene. Må ikke brukes med in-line filtre. Caelyx må ikke administreres intramuskulært eller subkutant (se pkt. 6.6).
For behandling av bivirkninger som palmar-plantar erytrodysestesi (PPE), stomatitt eller hematologisk toksisitet, kan dosen reduseres eller administrasjonen utsettes. Retningslinjer for dosejustering av Caelyx etter disse bivirkningene er gitt i tabellene nedenfor.Toksisitetsklassifiseringen i disse tabellene er basert på National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).
Tabellene for PPE (tabell 1) og stomatitt (tabell 2) gir opplegget fulgt for dosejustering under kliniske studier ved behandling av bryst- eller eggstokkreft (modifikasjon av anbefalt 4-ukers behandlingskurs): hvis disse toksisitetene forekommer hos pasienter med KS-AIDS kan det anbefalte behandlingsforløpet på 2-3 uker endres på samme måte.
Tabellen for hematologisk toksisitet (tabell 3) gir opplegget fulgt for doseendring under kliniske studier utført kun hos pasienter med bryst- eller eggstokkreft. For dosejustering hos AIDS-KS-pasienter, se pkt.4.8.
Retningslinjer for justering av dosen Caelyx
For pasienter med myelomatose behandlet med Caelyx i kombinasjon med bortezomib som utvikler PPE eller stomatitt, bør dosen Caelyx justeres som beskrevet i tabell 1 og 2 ovenfor. Tabell 4 nedenfor viser opplegget som ble fulgt for andre dosejusteringer under den kliniske studien ved behandling av pasienter med myelomatose som fikk Caelyx og bortezomib i kombinasjonsbehandling. For mer informasjon om dosering av bortezomib og dosejusteringer, se også sammendrag av bortezomib over produktets egenskaper (SmPC).
* for mer informasjon om dosering av bortezomib og dosejusteringer, se produktresuméet for bortezomib
Pasienter med nedsatt leverfunksjon : farmakokinetikken til Caelyx, bestemt hos et lite antall pasienter med forhøyede totale bilirubinnivåer, skiller seg ikke fra pasienter med normalt totalt bilirubin; inntil mer informasjon er tilgjengelig, bør doseringen av Caelyx imidlertid reduseres til pasienter med nedsatt leverfunksjon basert på erfaring fra kliniske studier med bryst- og eggstokkreft, som følger: ved oppstart av behandlingen, hvis bilirubin er mellom 1,2 og 3,0 mg / dl , reduseres den første dosen med 25%. Hvis bilirubin er> 3,0 mg / dL, reduseres den første dosen med 50%. Hvis pasienten tolererer den første dosen uten økning i serumbilirubin eller leverenzymer, kan dosen i den andre syklusen økes til neste nivå, det vil si hvis den første dosen ble redusert med 25%, ta hele dosen til andre syklus; hvis den første dosen ble redusert med 50%, øk til 75% av hele dosen i den andre syklusen. Hvis det tolereres, kan dosen økes til full dose ved påfølgende sykluser. Caelyx kan administreres til pasienter med levermetastaser og samtidig økning i bilirubin og leverenzymer opptil 4 ganger øvre grense for normalområdet Før administrering av Caelyx, evaluer leverfunksjonen med konvensjonelle kliniske laboratorietester som ALT / AST, alkalisk fosfatase og bilirubin.
Pasienter med nyreinsuffisiens : Siden doxorubicin metaboliseres av leveren og skilles ut i gallen, er det ikke nødvendig med dosejustering. Befolkningsfarmakokinetiske data (i et testet område med kreatininclearance på 30-156 ml / min) viser at eliminering av Caelyx ikke påvirkes av nyrefunksjonen. Det er ingen farmakokinetiske data tilgjengelig hos pasienter med kreatininclearance. Mindre enn 30 ml / min.
Splenektomiserte KS-AIDS-pasienter : Siden det ikke er erfaring med bruk av Caelyx hos pasienter som gjennomgår splenektomi, anbefales ikke bruk av det.
Pediatriske pasienter : Erfaring hos barn er begrenset. Caelyx anbefales ikke til pasienter under 18 år.
Eldre pasienter : En populasjonsanalyse viser at alder i det testede området (21-75 år) ikke vesentlig endrer farmakokinetikken til Caelyx.
04.3 Kontraindikasjoner
• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene.
Caelyx skal ikke brukes til behandling av AIDS-KS som effektivt kan behandles med lokal terapi eller med systemisk alfa-interferon.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Hjertetoksisitet : Det anbefales at alle pasienter behandlet med Caelyx rutinemessig blir utsatt for hyppige elektrokardiogrammer (EKG). Forbigående endringer i EKG-mønsteret, for eksempel utflating av T-bølgen, ST-segment sub-nivellering og godartede arytmier anses ikke som bindende signaler for seponering av Caelyx-terapi, men reduksjon av QRS-komplekset anses imidlertid som det mest indikative tegn på hjerte toksisitet. denne endringen skjer, den avgjørende antracyklin myokardtoksisitetstesten, dvs. endomyokardbiopsi, må vurderes.
Mer spesifikke metoder for elektrokardiogrammet for evaluering og kontroll av hjertefunksjonen er måling av utstøtningsfraksjonen i venstre ventrikkel ved hjelp av ekkokardiografi eller, fortrinnsvis ved hjelp av multiple portarteriografi (MUGA). Disse metodene må brukes rutinemessig før til oppstart av Caelyx -terapi og bør gjentas regelmessig under behandlingen. Evaluering av venstre ventrikkelfunksjon anses som vesentlig før ytterligere administrering av Caelyx som overstiger en tillatt kumulativ dose antracyklin i løpet av levetiden på 450 mg / m2.
Evalueringstestene og metodene beskrevet ovenfor angående hjerteovervåking under antracyklinbehandling bør brukes i følgende rekkefølge: EKG -overvåking, måling av utstøtingsfraksjon i venstre ventrikkel, endomyokardbiopsi. Hvis et testresultat indikerer en mulig skade forbundet med Caelyx -terapi, vil fordelen med å fortsette terapi må veies nøye mot risikoen for hjerteinfarkt.
Behandle pasienter med hjertesykdom som trenger behandling med Caelyx bare når fordelen oppveier risikoen.
Forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt hjertefunksjon som behandles med Caelyx.
Når det er mistanke om kardiomyopati, dvs. når utkastningsfraksjonen i venstre ventrikkel har redusert vesentlig sammenlignet med forbehandlingsverdiene og / eller utkastningsfraksjonen til venstre ventrikkel er lavere enn den relevante verdien fra et prognostisk synspunkt (f.eks.
Kongestiv hjertesvikt på grunn av kardiomyopati kan plutselig oppstå, selv flere uker etter avsluttet behandling, uten å bli forandret av endringer i elektrokardiogrammet.
Forsiktighet bør utvises hos pasienter behandlet med andre antracykliner. Den totale dosen doksorubicinhydroklorid må også ta hensyn til tidligere (eller samtidig) behandling med kardiotoksiske forbindelser som andre antracykliner / antrakinoner eller f.eks. 5-fluorouracil. Hjertetoksisitet kan også forekomme med kumulative doser av antracykliner under 450 mg / m2 hos pasienter med tidligere mediastinal bestråling eller hos pasienter behandlet samtidig med cyklofosfamid.
På hjertenivå er sikkerhetsprofilen til anbefalt dosering for både bryst- og eggstokkreft (50 mg / m2) sammenlignbar med 20 mg / m2 hos AIDS-KS-pasienter (se pkt. 4.8).
Myelosuppresjon : Mange pasienter behandlet med Caelyx har underliggende myelosuppresjon på grunn av forskjellige faktorer som for eksempel eksisterende HIV-infeksjon eller mange samtidige eller tidligere behandlinger, eller svulster som involverer beinmargen. I den sentrale studien hos eggstokkreftpasienter behandlet med 50 mg / m2 var myelosuppresjon generelt mild til moderat, reversibel og var ikke assosiert med episoder med nøytropen infeksjon eller sepsis. I tillegg, i en kontrollert klinisk studie av Caelyx versus topotecan, var forekomsten av behandlingsrelatert sepsis vesentlig lavere i den Caelyx-behandlede eggstokkreftgruppen enn i den topotekanbehandlede gruppen. En lignende lav forekomst av myelosuppresjon ble observert. med metastatisk brystkreft som behandles med Caelyx i en førstelinje klinisk studie I motsetning til erfaringen hos pasienter med bryst- eller eggstokkreft, synes myelosuppresjon å være den dosebegrensende bivirkningen hos AIDS-KS-pasienter (se pkt. 4.8) pga. potensialet for myeloablering, bør periodiske blodprøver utføres ofte under Caelyx -terapi, og minst før hver dose Caelyx.
Alvorlig og vedvarende myelosuppresjon kan føre til superinfeksjon eller blødning.
I kontrollerte kliniske studier utført på AIDS-KS-pasienter sammenlignet med bleomycin / vincristine-regimet, var det tydeligvis mer opportunistiske infeksjoner under behandling med Caelyx. Pasienter og leger må være klar over denne økte forekomsten og handle deretter.
Som med andre DNA-skadelige antineoplastiske midler hos pasienter som får kombinasjonsbehandling med doxorubicin, har sekundære akutte myeloide leukemier og myelodysplasi blitt rapportert. Følgelig må hver pasient som behandles med doxorubicin holdes under hematologisk kontroll.
På grunn av forskjellen i farmakokinetisk profil og doseringsregimer, bør Caelyx ikke brukes om hverandre med andre formuleringer av doxorubicinhydroklorid.
Reaksjoner knyttet til infusjonen : Alvorlige og noen ganger livstruende infusjonsreaksjoner kan oppstå i løpet av minutter etter starten av Caelyx-infusjonen. Disse er preget av allergiske eller anafylaktoide reaksjoner hvis symptomer inkluderer astma, rødme, utslett, brystsmerter, feber, hypertensjon, takykardi, kløe, svette , kortpustethet, ansiktsødem, frysninger, ryggsmerter, tetthet i brystet og halsen og / eller hypotensjon Svært sjelden har kramper blitt observert som en reaksjon ved infusjonen (se pkt. 4.8). Normalt løser en midlertidig suspensjon av infusjonen disse symptomene uten ytterligere terapeutisk inngrep, men medisiner for å behandle disse symptomene (for eksempel antihistaminer, kortikosteroider, adrenalin og antikonvulsiva), samt nødutstyr, må være tilgjengelig for umiddelbar bruk. I de fleste pasienter kan behandlingen gjenopptas etter at alle symptomene er forsvunnet, uten tilbakefall.Infusjonsreaksjoner kommer sjelden igjen etter det første behandlingsforløpet. For å minimere risikoen for infusjonsreaksjoner, bør startdosen administreres med en infusjonshastighet som ikke overstiger 1 mg / minutt (se pkt.4.2).
Diabetespasienter : Det bør vurderes at hvert hetteglass med Caelyx inneholder sukrose og administreres som en 5% glukoseoppløsning (50 mg / ml) for intravenøs infusjon.
For vanlige bivirkninger som krever doseendring eller seponering, se pkt.4.8.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Det er ikke utført noen formelle interaksjonsstudier mellom andre legemidler og Caelyx, selv om fase II kombinasjonsstudier med konvensjonelle kjemoterapeutiske midler har blitt utført hos pasienter med gynekologisk kreft. Det bør utvises forsiktighet ved samtidig bruk av legemidler som er kjent for å interagere med standard doxorubicinhydroklorid. Caelyx, som andre doxorubicinhydrokloridpreparater, kan forsterke toksisiteten til andre kreftbehandlinger. I kliniske studier hos pasienter med solide svulster (inkludert bryst- og eggstokkreft) behandlet samtidig med cyklofosfamid eller taxaner, ble det ikke funnet noen ny kumulativ toksisitet. Hos pasienter med AIDS, etter administrering av standard doxorubicinhydroklorid, tilfeller av forverring av hemoragisk blærebetennelse forårsaket av cyklofosfamid og økt hepatotoksisitet av 6-merkaptopurin. Forsiktighet er også nødvendig når samtidig administrering av andre cytotoksiske midler, spesielt myelotoksiske midler, er nødvendig.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap : Doxorubicinhydroklorid antas å forårsake alvorlige fødselsskader ved administrering under graviditet. Derfor bør Caelyx ikke brukes under graviditet med mindre det er helt nødvendig.
Kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå graviditet enten de eller partneren deres blir behandlet med Caelyx eller innen seks måneder etter avsluttet behandling med Caelyx (se pkt. 5.3).
Foringstid : Det er ikke kjent om Caelyx utskilles i morsmelk. Fordi mange legemidler, inkludert antracykliner, skilles ut i morsmelk og på grunn av potensielle alvorlige bivirkninger for babyen, må moren slutte å amme før hun starter Caelyx. Helseeksperter råder hiv-smittede kvinner til ikke å amme barna sine under noen omstendigheter for å forhindre overføring av hiv.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Caelyx har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Imidlertid indikerer kliniske studier som er utført til dags dato at døsighet og døsighet ikke ofte er assosiert (
04.8 Bivirkninger
Den vanligste bivirkningen som ble rapportert i kliniske studier av bryst / eggstokkreft (50 mg / m2 hver fjerde uke) var palmar -plantar erytrodysestesi (PPE) Den totale rapporterte forekomsten av PPE var 44,0% - 46,1%. Disse effektene var stort sett milde, med alvorlige tilfeller (grad III) rapportert hos 17% - 19,5%. Forekomsten av rapporterte livstruende tilfeller (grad IV) var hender og føtter ved lave temperaturer, og holdt dem i kaldt vann (bløtlegging, bading eller svømming), unngå overdrevne kilder til varme / varmt vann og ingen innsnevringer (ingen sokker, hansker eller trange sko) PPE ser ut til å være hovedsakelig relatert til doseringsregimet og kan reduseres ved å øke doseintervallet til 1-2 uker (se pkt.4.2). Hos noen pasienter kan denne reaksjonen imidlertid være alvorlig og svekkende og kreve seponering av behandlingen.Stomatitt / mukositt og kvalme har også blitt rapportert ofte hos personer som behandles for bryst- / eggstokkreft, mens det er hos pasienter med AIDS-KS (20 mg / m2 annenhver uke) myelosuppresjon (hovedsakelig leukopeni) var den vanligste bivirkningen (se KS-AIDS). Tilfeller av PPE ble rapportert hos 16% av pasientene med myelomatose behandlet med Caelyx i kombinasjon med bortezomib. Grad 3 ble rapportert hos 5% av pasienter. Ingen tilfeller av klasse 4 PPE ble rapportert. De hyppigst rapporterte bivirkningene (relatert eller terapeutisk fremkallende) med kombinasjonsbehandling (Caelyx + bortezomib) var (40%), diaré (35%), nøytropeni (33%) , trombocytopeni (29%), oppkast (28%), tretthet (27%) og forstoppelse (22%).
Brystkreft : I en klinisk fase III-studie (I97-328) ble 509 pasienter med avansert brystkreft som ikke tidligere hadde fått cellegiftbehandling for metastatisk sykdom, behandlet med Caelyx (n = 254) i en dose på 50 mg / m2 hver fjerde uke eller doxorubicin (n = 255) i en dose på 60 mg / m2 hver tredje uke. Følgende vanlige bivirkninger ble rapportert oftere med doxorubicin enn med Caelyx: kvalme (53% vs. 37%; grad III / IV 5% vs. 3%), oppkast (31% vs. 19%; grad III / IV 4 % vs. mindre enn 1%), forskjellige manifestasjoner av alopecia (66% vs. 20%), uttalt alopecia (54% vs. 7%) og nøytropeni (10% vs. 4%; grad III / IV 8% vs. 2%).
Slimhinne (23% vs. 13%; Grad III / IV 4% vs. 2%) og stomatitt (22% vs. 15%; Grad III / IV 5% vs. 2%) ble rapportert hyppigere med Caelyx enn med doxorubicin . Gjennomsnittlig varighet for de vanligste alvorlige hendelsene (grad III / IV) for begge gruppene var 30 dager eller mindre. Se tabell 5 for en fullstendig liste over bivirkninger rapportert hos pasienter behandlet med Caelyx.
Forekomsten av livstruende (grad IV) hematologiske effekter var
Klinisk signifikante laboratorieavvik (grad III og IV) var få i denne gruppen, med forhøyede totale bilirubinnivåer, ASAT og ALAT rapportert hos 2,4%, 1,6% og
* palmar-plantar erytrodysestesi (hånd-fot syndrom).
Eggstokkreft : 512 eggstokkreftpasienter (en subpopulasjon på 876 solide tumorpasienter) ble behandlet i kliniske studier med Caelyx i en dose på 50 mg / m2. Se tabell 6 for bivirkninger rapportert hos pasienter behandlet med Caelyx.
* palmar-plantar erytrodysestesi (hånd-fot syndrom).
Myelosuppresjon var stort sett mild til moderat og håndterbar. Sepsis relatert til leukopeni ble ikke observert ofte (
I en subpopulasjon av 410 eggstokkreftpasienter inkluderte klinisk signifikante endringer i laboratorieparametere under kliniske studier med Caelyx økt totalt bilirubin (vanligvis hos pasienter med levermetastaser) (5%) og serumnivåer av kreatinin (5%). Økninger i AST -nivåer er rapportert sjeldnere (
Solid tumorpasienter: I en større kohortstudie av 929 solide tumorpasienter (inkludert bryst- og eggstokkreft) behandlet hovedsakelig med en dose på 50 mg / m2 hver fjerde uke, var sikkerhetsprofilen og forekomsten av bivirkninger sammenlignbare med pasientene som ble behandlet i pilotbryst- og eggstokkreftforsøkene.
Multippelt myelom: I en fase III -studie av de 646 pasientene med myelomatose som tidligere hadde mottatt minst én behandling, ble 318 behandlet med Caelyx 30 mg / m2 administrert som en 1 times intravenøs infusjon på dag 4 med bortezomib -behandling. Bortezomib ble administrert i en dose på 1,3 mg / m2 på dag 1, 4, 8 og 11 hver tredje uke i kombinasjon med Caelyx eller som monoterapi. Se tabell 7 for bivirkninger rapportert hos ≥ 5% av pasientene behandlet med Caelyx og bortezomib kombinasjonsbehandling.
Nøytropeni, trombocytopeni og anemi var de hyppigst rapporterte hematologiske bivirkningene med kombinasjonen Caelyx og bortezomib og bortezomib alene. Forekomsten av grad 3 og 4 nøytropeni var høyere i kombinasjonsbehandlingsgruppen enn i kombinasjonsbehandlingsgruppen. i monoterapi (28% mot 14%). Forekomsten av grad 3 og 4 trombocytopeni var høyere for kombinasjonsbehandling enn monoterapi (22% mot 14%). Forekomsten av anemi var sammenlignbar i de to gruppene (7% mot 5%).
Tilfeller av stomatitt ble rapportert hyppigere i kombinasjonsgruppen (16%) enn i monoterapigruppen (3%), og mange av dem var grad 2. eller mindre. Grad 3 -stomatitt ble rapportert hos 2%av pasientene i kombinasjonsbehandling Ingen grad 4 stomatitt ble rapportert.
Kvalme og oppkast ble rapportert oftere i kombinasjonsgruppen (40% og 28%) enn i monoterapigruppen (32% og 15%); de fleste var i alvorlighetsgrad 1 og 2.
Avbrudd av behandlingen med ett eller begge legemidlene på grunn av bivirkninger skjedde hos 38% av pasientene. De vanligste bivirkningene som førte til seponering av bortezomib og Caelyx -behandling inkluderte PPE, nevralgi, perifer nevropati, perifer sensorisk nevropati, trombocytopeni, redusert utkastningsfraksjon og tretthet.
* palmar-plantar erytrodysestesi (hånd-fot syndrom).
** Grad 3 og 4 bivirkninger er basert på bivirkninger av hver alvorlighetsgrad med en "total forekomst ≥ 5% (se bivirkninger listet i den første kolonnen)
KS-AIDS : Kliniske studier av AIDS-KS-pasienter behandlet med Caelyx i en dose på 20 mg / m2 indikerer at den hyppigste bivirkningen forbundet med administrering av Caelyx er myelosuppresjon som også forekommer svært vanlig (omtrent halvparten av pasientene).
Leukopeni er den hyppigst rapporterte bivirkningen med Caelyx i denne populasjonen; nøytropeni, anemi og trombocytopeni er rapportert. Disse effektene kan oppstå tidlig i behandlingen. Hematologisk toksisitet kan kreve dosereduksjon eller seponering eller utsettelse av behandlingen. Stopp midlertidig Caelyx-behandling hos pasienter når det absolutte nøytrofiltallet er 3 og / eller trombocyttallet er 3. G-CSF (eller GM-CSF) kan gis som samtidig støttende behandling i påfølgende sykluser når det absolutte antallet nøytrofile er 3 Hematologisk toksisitet for eggstokkreftpasienter er mindre alvorlig enn for AIDS-KS-pasienter (se avsnittet om eggstokkreftpasienter ovenfor).
Respiratoriske bivirkninger ble ofte observert i kliniske studier av Caelyx og kan være relatert til opportunistiske infeksjoner hos AIDS -pasienter. Opportunistiske infeksjoner har oppstått hos KS -pasienter etter administrering av Caelyx; slike infeksjoner er hyppige hos pasienter med HIV-indusert immunmangel. De vanligste opportunistiske infeksjonene som ble observert i kliniske studier var candidiasis, cytomegalovirus, herpes simplex, lungebetennelse Pneumocystis carinii og mycobacterium avium -kompleks.
Bivirkninger observert hos pasienter med KS-AIDS i henhold til CIOMS III-frekvenskategorier (Svært vanlige (> 1/10); Vanlige (> 1/100, 1/1000,
Infeksjoner og angrep:
Vanlig: oral moniliasis
Forstyrrelser i blod og lymfesystem:
Svært vanlige: nøytropeni, anemi, leukopeni
Vanlige: trombocytopeni
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser:
Vanlig: anoreksi
Psykiatriske lidelser:
Uvanlig: forvirring
Nevrologiske sykdommer:
Vanlige: svimmelhet
Mindre vanlige: parestesi
Øyesykdommer:
Vanlig: retinitt
Karsykdommer:
Vanlig: vasodilatasjon
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum:
Vanlig: dyspné
Gastrointestinale lidelser:
Svært vanlige: kvalme
Vanlige: diaré, stomatitt, oppkast, sår i munnen, magesmerter, glossitt, forstoppelse, kvalme og oppkast
Hud- og subkutant vevssykdom:
Vanlige: alopecia, utslett
Mindre vanlige: palmar-plantar erytrodysestesi (PPE)
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet:
Vanlige: asteni, feber, akutte infusjonsrelaterte reaksjoner
Diagnostiske tester:
Vanlig: vekttap
Andre mindre vanlige bivirkninger (anafylaktiske reaksjoner. Blemmer utslett er sjelden rapportert i denne populasjonen etter markedsføring.
Klinisk signifikante laboratorieavvik dukket opp ofte (≥ 5%) og inkluderte forhøyelser i alkalisk fosfatase, AST og bilirubin som ble ansett å være assosiert med sykdommen og ikke med Caelyx. Nedgang i hemoglobin og blodplater ble funnet sjeldnere (HIV -virus og ikke i Caelyx.
Alle pasienter Reaksjoner assosiert med Caelyx -infusjon definert av følgende Costart -indekser ble rapportert hos 100 av 929 pasienter (10,8%) med solide svulster: allergisk reaksjon, anafylaktoid reaksjon, astma, ansiktsødem, hypotensjon, vasodilatasjon, urticaria, smerter i rygg, brystsmerter, frysninger, feber, hypertensjon, takykardi, dyspepsi, kvalme, svimmelhet, dyspné, faryngitt, utslett, kløe, svette, reaksjoner på injeksjonsstedet og legemiddelinteraksjoner. Permanent seponering av behandlingen er sjelden (2%) rapportert. Infusjonsreaksjoner (12,4%) og seponeringsbehandlingstilfeller (1,5%) ble rapportert i brystkreftprogrammet med en lignende forekomst. Hos pasienter med myelomatose behandlet med Caelyx og bortezomib, ble de assosierte reaksjonene infusjon rapportert med en frekvens på 3%. Hos pasienter med AIDS-KS har infusjonsassosierte reaksjoner blitt preget av rødme, kortpustethet, ansiktsødem, hodepine, frysninger, ryggsmerter, tetthet i bryst og svelg og / eller hypotensjon og kan forventes. Med en forekomst på 5% - 10%. Svært sjelden har anfall som en infusjonsreaksjon blitt observert.I alle pasienter forekom infusjonsrelaterte reaksjoner hovedsakelig under den første infusjonen. En midlertidig suspensjon av infusjonen løser vanligvis disse symptomene uten bruk av ytterligere behandling. Hos nesten alle pasienter kan Caelyx -behandlingen gjenopptas etter at alle symptomene har forsvunnet uten tilbakefall. Infusjonsreaksjoner forekommer sjelden etter det første behandlingsforløpet med Caelyx (se pkt.4.2).
Myelosuppresjon assosiert med anemi, trombocytopeni, leukopeni og nøytropeni, og sjelden neutropeni av febril type, er rapportert hos pasienter behandlet med Caelyx.
Stomatitt har forekommet hos pasienter behandlet med kontinuerlige infusjoner av konvensjonell doxorubicinhydroklorid, og ofte hos pasienter behandlet med Caelyx. Stomatitt forstyrret ikke pasientenes avslutning av behandlingen og krevde vanligvis ikke doseringsjusteringer med mindre det påvirket pasientens evne til å mate. I dette tilfellet kan doseintervallet økes med 1-2 uker eller dosen reduseres (se pkt.4.2).
Doxorubicinbehandling ved tillatte kumulative levetidsdoser> 450 mg / m2 eller lavere doser for pasienter med kardiale risikofaktorer er forbundet med en høyere forekomst av kongestiv hjertesvikt Ni av ti endomyokardbiopsier, utført hos pasienter med KS-AIDS og behandlet med kumulativt doser av Caelyx større enn 460 mg / m2, viste ingen antracyklin-indusert kardiomyopati. Den anbefalte dosen Caelyx for AIDS-KS-pasienter er 20 mg / m2 annenhver til tredje uke. Den kumulative dosen der kardiotoksisitet forventes å bli en risiko for disse AIDS-KS-pasientene (> 400 mg / m2) vil kreve over 20 kurs med Caelyx-behandling, som tar 40-60 uker å administrere.
Åtte solide tumorpasienter behandlet med kumulative antracyklindoser på 509 mg / m2 - 1680 mg / m2 gjennomgikk endomyokardbiopsi. Billinghams kardiotoksisitetsintervall var 0 - 1.5. Disse resultatene tilsvarer ingen eller mild hjertetoksisitet.
I en større fase III vs doxorubicin -studie randomiserte 58/509 (11,4%) personer (10 behandlet med Caelyx i en dose på 50 mg / m2 / hver fjerde uke sammenlignet med 48 pasienter behandlet med doxorubicin i en dose på 60 mg / m2 / hver tredje uke) oppfylte protokolldefinerte kriterier for hjertetoksisitet under behandling og / eller oppfølging. Hjertetoksisitet ble definert som en reduksjon på større enn eller lik 20 poeng fra verdien hvis hvilende LVEF forble i normalområdet eller som en reduksjon større enn eller lik 10 poeng hvis LVEF ble unormal (mindre enn den nedre grensen på vanlig). Ingen av de 10 Caelyx-behandlede pasientene som hadde hjertetoksisitet basert på LVEF-verdier utviklet karakteristiske tegn og symptomer på CHF. Derimot utviklet 10 av de 48 doksorubicinbehandlede pasientene som presenterte hjertetoksisitet basert på LVEF-verdier også tegn og symptomer på CHF.
Hos pasienter med solide svulster, inkludert en subpopulasjon av bryst- og eggstokkreftpasienter, behandlet med en dose på 50 mg / m2 / syklus med kumulative doser antracyklin over hele levetiden, dvs. opptil 1.532 mg / m2, forekomsten av klinisk signifikant hjertesvikt var lav. Av de 418 pasientene som ble behandlet med 50 mg / m2 / syklus med Caelyx og overvåket for utkastning av venstre ventrikkel (LVEF) før behandling og minst én gang under oppfølging via MUGA-skanning, fikk 88 pasienter en kumulativ dose antracykliner> 400 mg / m2, eksponeringsnivå forbundet med økt risiko for kardiovaskulær toksisitet med konvensjonell doxorubicin. Av disse 88 pasientene rapporterte bare 13 (15%) minst en "klinisk signifikant endring i deres LVEF, definert som en LVEF -verdi på mindre enn 45% eller en nedgang på minst 20 poeng fra baseline. I tillegg var det bare en pasient (behandlet med en kumulativ antracyklindose på 944 mg / m2) avbrutt behandling på grunn av kliniske symptomer på kongestiv hjertesvikt.
Som med andre DNA-skadelige antineoplastiske midler, har sekundære akutte myeloide leukemier og myelodysplasi blitt rapportert hos pasienter som får kombinasjonsbehandling med doxorubicin. Følgelig må hver pasient som behandles med doxorubicin holdes under hematologisk kontroll.
Caelyx regnes som irriterende, selv om lokal nekrose etter ekstravasasjon svært sjelden har blitt observert hittil. Dyrestudier indikerer at administrering av liposomal formulering doxorubicin hydroklorid reduserer potensialet for ekstravasasjonsskade. Hvis det er tegn og symptomer på ekstravasasjon (f.eks sviende smerter, erytem), stopp infusjonen umiddelbart og fortsett den i en annen vene. Påføring av is på ekstravasasjonsstedet i ca. 30 minutter kan hjelpe til å lindre reaksjonen. Lokal. Caelyx må ikke administreres intramuskulært eller subkutant.
I sjeldne tilfeller kan tilbakefall av hudreaksjoner fra tidligere strålebehandling forekomme ved administrering av Caelyx.
Alvorlige hudsykdommer som erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse har blitt rapportert sjelden siden markedsføring av Caelyx.
Tilfeller av venøs tromboembolisme inkludert tromboflebitt, venetrombose og lungeemboli har blitt observert uvanlig hos pasienter behandlet med Caelyx. Ettersom kreftpasienter har økt risiko for å utvikle tromboembolisk sykdom, kan imidlertid ikke en årsakssammenheng fastslås.
04.9 Overdosering
Akutt overdose av doxorubicinhydroklorid forverrer de toksiske effektene av mukositt, leukopeni og trombocytopeni. Behandling av akutt overdose hos alvorlig myelosuppressive pasienter krever sykehusinnleggelse, administrering av antibiotika, transfusjon av blodplater og granulocytter og symptomatisk behandling av mucositis.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Cytotoksiske midler (antracykliner og beslektede stoffer), ATC -kode: L01DB.
Virkestoffet i Caelyx er doxorubicinhydroklorid, et cytotoksisk antibiotikum fra antracyklingruppen hentet fra Streptomyces peucetius var. caesius. Den eksakte mekanismen for antitumoraktiviteten til doxorubicin er ikke kjent. Det antas generelt at inhibering av DNA, RNA og proteinsyntese er hovedårsaken til den cytotoksiske effekten, sannsynligvis på grunn av interkalering av antracyklin mellom de tilstøtende basene i DNA -dobbeltspiralen, og forhindrer den i å slappe av for replikasjon.
En randomisert fase III -studie som sammenlignet Caelyx vs doxorubicin involverte 509 pasienter med metastatisk brystkreft. Det protokollspesifikke målet om å demonstrere at Caelyx ikke er mindreverdig i forhold til doxorubicin ble oppnådd; det relative fareforholdet (HR) til progresjonsfri overlevelse (PFS) var 1,00 (95% CI for HR = 0,82-1,22) HR-behandling for PFS når justert for prognostiske variabler tilsvarte PFS for ITT -populasjonen.
Den primære analysen av hjertetoksisitet viste at risikoen for å utvikle en hjertehendelse som en funksjon av kumulativ antracyklindose var signifikant lavere med Caelyx enn med doxorubicin (HR = 3,16, p 2, ingen hjertehendelser skjedde med Caelyx.
En fase III-komparativ studie av Caelyx versus topotecan ble fullført hos 474 pasienter med epitelial eggstokkreft som mislyktes førstelinje platinabasert cellegift. C "var en total overlevelse (OS) fordel for pasienter behandlet med Caelyx sammenlignet med de som ble behandlet med topotecan, som angitt av det relative hazard ratio (HR) på 1.216 (95% CI; 1.000, 1.478), P = 0,050. , 2 og 3-års overlevelse var henholdsvis 56,3%, 34,7%og 20,2%for Caelyx, sammenlignet med 54,0%, 23,6%og 13,2%for Topotecan.
I undergruppen av pasienter med platinumsensitiv sykdom var forskjellen større: HR på 1,432 (95% KI; 1,066, 1,923), p = 0,017. 1, 2 og 3-års overlevelse var henholdsvis 74,1%, 51,2%og 28,4%for Caelyx, sammenlignet med 66,2%, 31,0%og 17,5%for Topotecan.
Behandlingene var like i undergruppen av pasienter med ikke-platina-sensitiv sykdom: HR på 1,069 (95% KI; 0,823, 1,387), p = 0,618. 1, 2 og 3-års overlevelse var henholdsvis 41,5%, 21,1%og 13,8%for Caelyx, sammenlignet med 43,2%, 17,2%og 9,5%for Topotecan.
Hos 646 pasienter med myelomatose som hadde mottatt minst én tidligere behandling og som ikke hadde utviklet seg på antracyklinbasert terapi, ble det utført en åpen, multisenter, randomisert, parallellgruppe, fase III klinisk studie for å sammenligne tolerabilitet og "effekt av Caelyx + bortezomib kombinasjonsbehandling versus bortezomib monoterapi Det var en signifikant forbedring i det primære endepunktet, tid til progresjon (TTP), hos pasienter behandlet med Caelyx + bortezomib kombinasjonsbehandling sammenlignet med pasienter behandlet med bortezomib alene som indikert av en risikoreduksjon (RR) ) på 35% (95% KI; 21-47%), s
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Caelyx er en langsirkulerende, pegylert liposomformulering av doxorubicinhydroklorid. Pegylerte liposomer inneholder overflatebundne segmenter av den hydrofile polymermetoksypolyetylenglykol (MPEG). Disse lineære gruppene strekker seg fra liposomoverflaten og skaper et beskyttende belegg som reduserer interaksjoner mellom to-lags lipidmembran og plasmakomponenter. Dette gjør at Caelyx liposomer kan sirkulere i blodet i lengre perioder. De pegylerte liposomene er små nok (gjennomsnittlig diameter på omtrent 100 nm) til å passere intakt (ved ekstravasasjon) gjennom de fenestrerte kapillærene som forsyner svulstene. Bevis for penetrasjon av pegylerte liposomer fra blodkar og for inntrengning og akkumulering i svulster ble funnet hos mus med C-26 tykktarmskreft og i transgene mus med KS-lignende lesjoner. Pegylerte liposomer er også preget av en lipidmatrise med lav permeabilitet og et indre vandig buffersystem, som bidrar til å opprettholde innkapslet doxorubicinhydroklorid mens liposomet forblir i sirkulasjon.
Plasmafarmakokinetikken til Caelyx hos mennesker skiller seg vesentlig fra de som er rapportert i litteraturen for standard doxorubicinhydrokloridpreparater. Ved de laveste dosene (10 mg / m2 - 20 mg / m2) er Caelyx preget av lineær farmakokinetikk mellom 10 mg / m2 og 60 mg / m2 Caelyx er preget av ikke-lineær farmakokinetikk. Standard doxorubicinhydroklorid viser betydelig vevsdistribusjon (distribusjonsvolum 700 til 1100 l / m2) og rask elimineringsklarering (24 til 73 l / t / m2). Den farmakokinetiske profilen til Caelyx indikerer derimot at dette produktet hovedsakelig forblir begrenset til plasmavolumet, og at clearance av doxorubicin fra blodet avhenger av den liposomale transportøren. Tilgjengeligheten av doxorubicin begynner etter ekstravasering av liposomene og deres inntreden i vevsrommet.
For ekvivalente doser er plasmakonsentrasjonen og AUC -verdiene for Caelyx som hovedsakelig representerer doxorubicinhydroklorid i pegylerte liposomer (inneholdende 90% - 95% av det målte doxorubicin) betydelig høyere enn verdiene oppnådd med standardpreparater av doxorubicinhydroklorid.
Caelyx må ikke brukes om hverandre med andre formuleringer av doxorubicinhydroklorid.
Befolkningens farmakokinetikk
Farmakokinetikken til Caelyx ble evaluert hos 120 pasienter fra 10 forskjellige kliniske studier ved bruk av populasjonsfarmakokinetikken.Farmakokinetikken til Caelyx i doseområdet 10 mg / m2 til 60 mg / m2 er best beskrevet av en to-roms, ikke-lineær modell med nullordens innganger og eliminering av Michealis-Menten. Gjennomsnittlig indre clearance for Caelyx var 0,030 L / t / m2 (område 0,008 til 0,152 L / t / m2) og gjennomsnittlig sentralt distribusjonsvolum var 1,93 L / m2 (område 0,96 til 3,85 l / m2) tilnærmet plasma -volumet. Den tilsynelatende halveringstiden varierte fra 24 til 231 timer, med et gjennomsnitt på 73,9 timer.
Brystkreftpasienter
Farmakokinetikken til Caelyx bestemt hos 18 brystkreftpasienter var lik farmakokinetikken som ble bestemt i en større populasjon på 120 pasienter med forskjellige kreftformer.Gjennomsnittlig egenklaring var 0,016 L / t / m2 (område 0,008-0,027 L / t / m2), gjennomsnittlig distribusjonsvolum var 1,46 L / m2 (område 1,10-1,64 L / m2). Den gjennomsnittlige tilsynelatende halveringstiden var 71,5 timer (område 45,2-98,5 timer).
Eggstokkreftpasienter
Farmakokinetikken til Caelyx evaluert hos 11 eggstokkreftpasienter var lik den som ble bestemt i den større populasjonen på 120 pasienter med forskjellige kreftformer. Gjennomsnittlig egenklaring var 0,021 L / t / m2 (område 0,009 til 0,041 L / t / m2) og gjennomsnittlig sentralt distribusjonsvolum var 1,95 L / m2 (område 1,67 til 2, 40 l / m2). Den gjennomsnittlige tilsynelatende halveringstiden var 75,0 timer (område 36,1 til 125 timer).
Pasienter med KS-AIDS
Plasmafarmakokinetikken til Caelyx ble evaluert hos 23 KS -pasienter som ble administrert enkeltdoser på 20 mg / m2 ved infusjon over 30 minutter. De farmakokinetiske parametrene til Caelyx (som primært representerer doxorubicinhydroklorid i pegylerte liposomer og lave nivåer av ikke -innkapslet doxorubicinhydroklorid) ble målt etter administrering av 20 mg / m2 og er presentert i tabell 8.
Tabell 8. Farmakokinetiske parametere hos AIDS-KS-pasienter behandlet med Caelyx
* Målt på slutten av en 30 minutters infusjon
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Den toksikologiske profilen til Caelyx i gjentatte administrasjonsstudier på dyr er veldig lik den som er rapportert for langvarige infusjoner av standard doxorubicinhydroklorid hos mennesker. Med Caelyx resulterer innkapsling av doxorubicinhydroklorid i pegylerte liposomer i følgende effekter. Forskjellig intensitet.
Kardiotoksisitet : Studier utført på kaniner har vist at kardiotoksisiteten til Caelyx er redusert sammenlignet med den som induseres av konvensjonelle formuleringer av doxorubicinhydroklorid.
Hudtoksisitet : I studier utført med gjentatt administrering av Caelyx hos rotter og hunder, ble alvorlig betennelse i dermis og sårdannelser observert ved klinisk relevante doser. I hundestudien ble forekomsten og alvorlighetsgraden av disse lesjonene redusert ved å senke dosen eller ved å forlenge intervallene mellom dosene. Lignende dermale lesjoner, som beskrives som palmar-plantar erytrodysestesi, ble også observert hos pasienter etter intravenøs infusjon på lang sikt ( se avsnitt 4.8).
Anafylaktoid respons : En akutt respons preget av hypotensjon, bleke slimhinner, salivasjon, oppkast og perioder med hyperaktivitet etterfulgt av hypoaktivitet og slapphet ble observert etter administrering av pegylerte liposomer (placebo) under toksikologiske studier ved gjentatte doser hos hunder. En lignende, men mindre alvorlig respons ble sett hos hunder behandlet med Caelyx og standard doxorubicin.
Den hypotensive responsen ble redusert i intensitet med antihistaminbasert forbehandling. Imidlertid truet responsen ikke hundene som kom seg raskt etter at behandlingen ble avsluttet.
Lokal toksisitet : Subkutane toleransestudier viser at Caelyx, sammenlignet med standard doxorubicinhydroklorid, forårsaker lokal irritasjon eller mildere vevsskade etter mulig ekstravasasjon.
Mutagenisitet og karsinogenitet : selv om det ikke er utført studier i denne forbindelse, er doxorubicinhydroklorid, en farmakologisk aktiv komponent i Caelyx, mutagene og kreftfremkallende. Placebo -pegylerte liposomer er verken mutagene eller gentoksiske.
Reproduksjonstoksisitet : Caelyx forårsaker mild til moderat ovarial- og testikkelatrofi etter en enkelt dose på 36 mg / kg hos mus. Nedsatt testikkelvekt og hypospermi var til stede hos rotter behandlet med gjentatte doser ≥ 0,25 mg / kg / dag og hos hunder, utbredt degenerering av seminiferous tubuli og en markert nedgang i spermatogenese (se pkt. 4.6).
Nefrotoksisitet : En studie viste at en "enkelt intravenøs administrering av Caelyx på mer enn dobbelt den kliniske dosen resulterer i nyretoksisitet hos aper. Nyretoksisitet ble observert selv med enkeltdoser med lavere doser av doxorubicin HCl hos rotter og kaniner. Siden en evaluering. Global pasient sikkerhetsdata etter markedsføring av Caelyx antydet ikke en signifikant trend med Caelyx når det gjelder nefrotoksisitet, dataene som er observert hos aper er kanskje ikke relevante for risikovurdering av pasienter.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
?- (2- [1,2-distearoyl-sn-glyserofosfoksy] etylkarbamoyl) -? -metoksypoly (oksyetylen) -40 natriumsalt (MPEG -DSPE)
fullt hydrogenert soyafosfatidylkolin (HSPC)
kolesterol
ammoniumsulfat
sukrose
histidin
vann til injeksjonsvæsker
saltsyre
natriumhydroksid
06.2 Uforlikelighet
Dette legemidlet må ikke blandes med andre produkter enn de nevnt i avsnitt 6.6.
06.3 Gyldighetsperiode
20 måneder
Etter fortynning:
- Kjemisk og fysisk stabilitet i bruk er påvist i 24 timer ved temperaturer mellom 2 ° C og 8 ° C.
- Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er lagringstider og metoder for den fortynnede løsningen brukerens ansvar og må ikke overstige 24 timer ved lagring ved temperaturer mellom 2 ° C og 8 ° C.
- Delvis brukte hetteglass skal kastes.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C-8 ° C). Ikke frys.
For oppbevaringsbetingelser for det fortynnede legemidlet, se pkt. 6.3.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Hetteglass av type I med silikonisert grå brombutylpropp og aluminiumstetning som inneholder et volum som kan levere 10 ml (20 mg) eller 25 ml (50 mg).
Caelyx leveres i enkeltpakninger eller pakninger med ti hetteglass.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ikke bruk produktet hvis det er bunnfall eller andre typer partikler.
Caelyx -løsningen bør håndteres med forsiktighet. Bruk av hansker er nødvendig. Hvis Caelyx kommer i kontakt med hud eller slimhinner, vask straks grundig med såpe og vann. Caelyx må håndteres og kastes i henhold til de vanlige forholdsreglene som brukes for andre kreftdempende legemidler i samsvar med lokale forskrifter.
Bestem dosen Caelyx som skal administreres (avhengig av anbefalt dose og pasientens kroppsoverflate). Trekk ut riktig volum Caelyx med en steril sprøyte. Det er nødvendig å operere under strengt aseptiske forhold, ettersom Caelyx ikke inneholder konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler. Før administrering må riktig dose Caelyx fortynnes i 5% glukoseoppløsning (50 mg / ml) for intravenøs infusjon. For doser
Bruk av andre fortynningsmidler enn 5% glukoseoppløsningen (50 mg / ml) for intravenøs infusjon eller tilstedeværelse av et bakteriostatisk middel, for eksempel benzylalkohol, kan forårsake utfelling av Caelyx.
Det anbefales at infusjonslinjen som inneholder Caelyx kobles til sideinnløpet til en intravenøs infusjon av 5% glukose (50 mg / ml). Infusjonen kan administreres gjennom en perifer vene. Må ikke brukes med inline filtre.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Janssen Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/96/011/001
033308014
EU/1/96/011/002
033308026
EU/1/96/011/003
033308038
EU/1/96/011/004
033308040
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 21. juni 1996
Dato for siste fornyelse: 19. mai 2006
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
November 2010
