Immunterapi for Alzheimers sykdom

. Immunterapi viser seg å være en potensielt lovende behandlingsstrategi, basert på menneskelig nevropatologi og prekliniske studier.

Immunterapi: terapeutiske mål

Til tross for forskningsinnsats, er de eksakte mekanismene som fører til Alzheimers sykdom (AD) stort sett ukjente: Dette representerer en begrensning for identifisering av mulige terapeutiske mål for effektiv immunisering for å forebygge eller modifisere sykdommen.

Utviklingen av sykdommen er ikke godt kjent, men det antas å være i det minste delvis og for noen former for AD knyttet til den endrede metabolismen av β-amyloid og tau-proteiner som manifesterer seg som en opphopning av β-amyloidplakk og neurofibrillære floker av tau (NFT) i hjernen.

I løpet av det siste tiåret har farmasøytiske selskaper hatt en stor innsats for å sikte på eliminering av fragmenter av β-amyloidpeptidet (Aβ) fra hjernen til pasienter med Alzheimers sykdom ved å administrere:

Aβ -antigener (aktiv vaksinasjon): pasienter får injeksjoner av det samme antigenet;
Anti-Aβ antistoffer (passiv vaksinasjon): monoklonale antistoffer (mAb) brukes mot forskjellige deler av β-amyloidpeptidene (oppløselige, avsatte, oligomere).

var i stand til å føre til en reduksjon i akkumulering av β-amyloid i transgene mus, noe som utviklet et overskudd av forløperen til APP-proteinet (Amyloid Precursor Protein).

Også i dyremodeller har det blitt vist at både administrering av vaksiner og passiv immunterapi (et begrep som brukes når spesifikke aktiverte effektorimmunceller infunderes direkte til pasienten, og ikke induseres eller utvides i organismen), førte til en forbedring . av kognitiv ytelse i forbindelse med en økning i clearance av amyloidplakkavsetninger.

Merk. Clearance, i farmakologi, indikerer det virtuelle volumet av plasma som er renset for et bestemt stoff "x" i tidsenheten.

Studier oppnådd ved hjernediagnostikk (spesielt med positronemisjonstomografi, PET) viste at blant deltakerne i de kliniske forsøkene på passiv immunterapi med anti-Aβ-antistoffer, var det en reduksjon av amyloidligander etter 18 måneder med Dette antydet potensialet for å redusere mengden plakkavsatt eller løselig β-amyloid i hjernen til Alzheimers pasienter.

Til dags dato er det fortsatt målet å identifisere en variant av antistoffer som er i stand til å eliminere akkumuleringene av amyloid som kjennetegner Alzheimers sykdom, men med få bivirkninger.

Immunterapi for Alzheimers sykdom

Shutterstock

Når det gjelder det terapeutiske aspektet, skilles følgende:

Aktiv immunterapi: innebærer stimulering av immunsystemet for å oppnå en direkte antistoffrespons mot Aβ -proteinet. Med andre ord er det en vaksine mot Alzheimers sykdom.
Passiv immunterapi: Som nevnt ovenfor består den i introduksjonen av allerede etablerte anti-amyloide antistoffer, som har til hensikt å forhindre dannelse av Aβ-plakk eller øke eliminasjonen.

når vi blir eldre. Videre ble det observert at dette hukommelsestapet ikke var forbundet med amyloidproteinforekomster.

Av disse grunnene representerer utviklingen av en strategi for en ny vaksine mot Alzheimers sykdom et stort område i stadig utvikling i forskningsfeltet. Imidlertid har tilnærmingen som er fulgt i de fleste tilfeller fortsatt som mål "aktivering av B -celler ( gjennom aktiv immunisering) og deretter produksjon av spesifikke antistoffer (ved bruk av passiv immunisering).

Gitt den positive responsen fra dyreforsøk, har testing av vaksiner hos pasienter med Alzheimers sykdom også begynt. Vaksinen, kjent som AN1792, ble brukt i en prøve av pasienter med mild til moderat demens behandlet med en eller flere doser. Den første observasjonen var funnet av en variabel antistoffrespons, der noen av disse pasientene ikke utviklet nevneverdige resultater mot antigenet.Av denne grunn ble et adjuvans, QS-21, lagt til midtveis i den kliniske studien for å øke responsen på vaksinen. I fase I av klinisk utvikling produserte en betydelig andel av pasientene antistoffer mot vaksinen. "Aβ, om enn med forskjellige titre, og ingen bivirkninger skjedde.

Dessverre, etter suksessen med denne studien i 2001 under fase II, etter utviklingen av aseptisk meningoencefalopati (en inflammatorisk reaksjon av sentralnervesystemet på vaksinen) i en gruppe pasienter (6%), ble den kliniske studien stoppet.

Til tross for at studien for encefalitt-tilfeller ble avsluttet tidlig under fase II-kliniske studien, fortsatte forskerne å overvåke pasientene som var registrert i studien, og målte deres antistoffrespons med lovende resultater.

Oppfølging av immuniserte pasienter med tester for å vurdere kognitiv funksjon viste at i året etter utviklingen av antistoffresponsen mot vaksinen, viste pasientene mindre kognitiv tilbakegang enn pasienter der det ikke var noen påviselig mengde antistoffer., Noen av disse pasientene , etter den første behandlingen som deretter ble suspendert, viste en viss stabilitet i de påfølgende årene, noe som indikerer at den immunterapeutiske tilnærmingen fortsatt kan vise seg å være gunstig, til tross for de mulige bivirkningene som er fremhevet. Til slutt viste resultatene av post mortem biopsier at det var tegn på redusert Aβ -avsetning hos noen pasienter, samt signifikant reduksjon av plakkavsetning i flere kortikale regioner. De resterende plakkene viste et spesielt utseende som tyder på mikroglia fagocytose.

aktiv vaksinasjon (ansvarlig for bivirkningene av vaksinen), samtidig som de viktige biologiske aktivitetene knyttet til effekten på amyloidavsetninger opprettholdes.
På grunn av den lave vaksineresponsen som ble observert i de ulike kliniske forsøkene som ble utført, og utbruddet av forskjellige T-celleavhengige bivirkninger, har mange forskere begynt å evaluere passive immunterapibehandlinger med anti-amyloid monoklonale antistoffer.
De første studiene på dyremodeller for Alzheimers sykdom viste at etter intrakranial administrering av anti-amyloid antistoffer, kunne det observeres endringer i amyloidakkumuleringer og i aktiveringen av mikroglia (celler som sammen med nevroner utgjør nervesystemet), i en Det ble for eksempel observert at på en uke, hvor administrering av antistoffer ble utført, var det hjerneområder som ble "renset" for akkumulering av amyloid og frie antistoffer.
Effekten av passiv immunterapi hos dyr med amyloidavleiringer, der systemisk administrering av antistoffer ble utført, ble deretter bekreftet. Disse dyrene ble gitt systemisk administrasjon i en "alder på 18-22 måneder, noe som tilsvarer en" alder på 65-75 år hos mennesker. Det ble observert en reduksjon av kompakte plaketter på 90% sammenlignet med kontrolldyr som fikk kontrollantistoffer. i stedet.
En første rapport om dette eksperimentet avslørte imidlertid at passiv immunterapi kan forårsake mikroblødninger hos dyr med amyloidavleiringer i en eldre alder, men selv dyrene som opplevde denne bivirkningen senere hadde uansett vist noen fordeler med hensyn til hukommelsesgjenoppretting.
For å unngå den negative effekten av mikroblødninger ble antistoffene modifisert med passende enzymatiske deglykosyleringsteknikker.

Problemene knyttet til aktiv immunisering har åpenbart fått flere farmasøytiske selskaper til å orientere sine kliniske studier med monoklonale antistoffer mot β-amyloid-proteinet. Disse antistoffene inkluderer bapineuzimab (AAB-001), testet i to viktige kliniske studier på pasienter. moderat Alzheimers.

Bapineuzimab er et rekombinant Aβ monoklonalt antistoff rettet mot N-enden av Aβ (AAB-001), som administreres intravenøst. AAB-001-antistoffet er en humanisert versjon av m3D6-musens monoklonale antistoff rettet mot de første 8 aminosyrene ved N-enden av Aβ, som har vist seg å redusere amyloidplakk i musemodeller av AD.

Foreløpig har andre generasjon aktive vaksiner vist en god sikkerhetsprofil og indikasjoner på en mulig clearance av Aβ-peptider i hjernen hos AD-pasienter, men disse resultatene må undersøkes. Aktive Aβ-immunterapier er i kliniske studier. CAD106, ACC- 001 og Affitope AD02) og passive anti-Aβ-immunterapier (gantenerumab og crenezumab).

Kilder som brukes

Bakgrunnspapir Alzheimers sykdom og andre demens, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (20. februar 2013 -oppdatering om 2004 BP 6.11 6.11, prioriterte medisiner for Europa og verden "A Public Health Approach to Innovation"