Aktive ingredienser: Apixaban
Eliquis 5 mg filmdrasjerte tabletter
Eliquis pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Eliquis 2,5 mg filmdrasjerte tabletter
- Eliquis 5 mg filmdrasjerte tabletter
Indikasjoner Hvorfor brukes Eliquis? Hva er den til?
Eliquis inneholder virkestoffet apixaban og tilhører en gruppe legemidler som kalles antikoagulantia. Denne medisinen forhindrer dannelse av blodpropper ved å blokkere faktor Xa, som er en viktig komponent i blodpropp.
Eliquis brukes hos voksne:
- for å forhindre at blodpropper dannes i hjertet hos pasienter med uregelmessig hjerterytme (atrieflimmer) og med minst en ekstra risikofaktor. Blodpropper kan bryte av og bevege seg til hjernen, føre til hjerneslag eller til andre organer som forhindrer normal blodstrøm til disse organene (også kjent som systemisk emboli). Et hjerneslag kan være livstruende og krever øyeblikkelig legehjelp.
- for å behandle blodpropper i venene i bena (dyp venetrombose) og i blodårene i lungene (lungeemboli) og forhindre at blodpropper dannes i blodårene i bena og / eller lungene.
Kontraindikasjoner Når Eliquis ikke skal brukes
Ikke ta Eliquis hvis:
- du er allergisk mot apixaban eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- har overdreven blodtap
- har en sykdom i et organ som fører til økt risiko for alvorlig blødning (som nylig eller pågående magesår eller tarm, nylig blødning i hjernen)
- har leversykdom som fører til økt risiko for blødning (leverkoagulopati)
- du tar medisiner for å forhindre blodpropp (for eksempel warfarin, rivaroxaban, dabigatran eller heparin), bortsett fra når du endrer din antikoagulant behandling eller mens du har et venøst eller arterielt kateter og tar heparin gjennom det for å holde det unna åpen.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du tar Eliquis
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker dette legemidlet hvis du har noen av følgende tilstander:
økt risiko for blødning, for eksempel:
- blødningsforstyrrelser, inkludert tilstander som fører til redusert blodplateaktivitet
- svært høyt blodtrykk, ikke kontrollert av medisinsk behandling
- hvis du er over 75 år
- hvis du veier 60 kg eller mindre
- alvorlig nyresykdom eller hvis du er i dialyse
- leverproblemer eller en historie med leverproblemer
Eliquis vil bli brukt med forsiktighet hos pasienter med tegn på nedsatt leverfunksjon.
- har en protetisk hjerteklaff
- hvis legen din oppdager at blodtrykket ditt er ustabilt eller hvis en annen behandling eller kirurgisk inngrep er planlagt for å fjerne en blodpropp fra lungene.
Hvis du skal opereres eller bli utsatt for blødning, kan legen din be deg om å slutte å ta dette legemidlet midlertidig i en kort periode. Spør legen din hvis du er usikker på om en prosedyre kan forårsake blødning.
Barn og ungdom
Eliquis anbefales ikke for barn og ungdom under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Eliquis
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Noen medisiner kan øke effekten av Eliquis og andre kan redusere den. Legen din vil avgjøre om du skal behandles med Eliquis når du tar disse legemidlene og hvor nøye du skal observeres.
Følgende medisiner kan øke effekten av Eliquis og øke sjansen for uønsket blødning:
- noen medisiner mot soppinfeksjoner (f.eks. ketokonazol, etc.)
- noen antivirale medisiner for HIV / AIDS (f.eks. ritonavir)
- andre legemidler som brukes for å redusere blodpropp (f.eks. enoksaparin, etc.)
- antiinflammatoriske eller smertestillende midler (f.eks. aspirin eller naproxen). Spesielt hvis du er over 75 år og tar aspirin, kan du ha større sjanse for blødning. medisiner mot høyt blodtrykk eller hjerteproblemer (f.eks. diltiazem)
Følgende medisiner kan redusere effekten av Eliquis for å forhindre blodpropp:
- medisiner mot epilepsi eller anfall (f.eks. fenytoin, etc.)
- Johannesurt (et urteprodukt som brukes mot depresjon)
- medisiner for å behandle tuberkulose eller andre infeksjoner (f.eks. rifampicin)
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
Effekten av Eliquis på graviditet og det ufødte barnet er ikke kjent. Du bør ikke ta Eliquis hvis du er gravid. Kontakt legen din umiddelbart hvis du blir gravid mens du tar Eliquis.
Det er ikke kjent om Eliquis går over i morsmelk. Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du tar dette legemidlet mens du ammer. De vil gi deg råd om du skal slutte å amme eller om du skal slutte / ikke starte behandling med Eliquis.
Kjøring og bruk av maskiner
Eliquis hadde ingen effekt på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Eliquis inneholder laktose (en sukkertype).
Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Eliquis: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du er i tvil
Dose
For å forhindre blodpropp i hjertet hos pasienter med uregelmessig hjerterytme og minst en ekstra risikofaktor
Den anbefalte dosen er en Eliquis 5 mg tablett to ganger daglig.
Den anbefalte dosen er en Eliquis 2,5 mg tablett to ganger daglig hvis:
- har alvorlig nedsatt nyrefunksjon
- hvis det faller under to eller flere av følgende betingelser:
- blodprøveresultater tyder på dårlig nyrefunksjon (serumkreatininverdi er 1,5 mg / dl (133 mikromol / l) eller høyere)
- er "80 år eller eldre
- vekten er 60 kg eller mindre.
Den anbefalte dosen er en tablett to ganger daglig, for eksempel en gang om morgenen og en gang om kvelden. Prøv å ta tablettene på samme tid hver dag for å få den beste effekten av behandlingen
Svelg tabletten med litt vann. Eliquis kan tas med eller uten mat.
Legen din vil bestemme hvor lenge du trenger å fortsette behandlingen.
For å behandle blodpropper i venene i bena og i blodårene i lungene
Den anbefalte dosen er to Eliquis 5 mg tabletter to ganger daglig de første 7 dagene, for eksempel to om morgenen og to om kvelden.
Etter 7 dager er den anbefalte dosen en Eliquis 5 mg tablett to ganger daglig, for eksempel en om morgenen og en om kvelden. Prøv å ta tablettene på samme tid hver dag for å få den beste effekten av behandlingen.
For å forhindre at blodpropp dannes på nytt etter at 6 måneders behandling er fullført
Den anbefalte dosen er en Eliquis 2,5 mg tablett to ganger daglig, for eksempel en om morgenen og en om kvelden. Prøv å ta tablettene på samme tid hver dag for å få den beste effekten av behandlingen.
Legen din vil bestemme hvor lenge du trenger å fortsette behandlingen.
Legen din kan endre din antikoagulant behandling som følger:
- Bytte fra Eliquis til antikoagulant medisin
Slutt å ta Eliquis Start behandlingen med antikoagulasjonsmedisinen (f.eks. Heparin) når du skulle ha tatt den neste tabletten.
- Bytte fra antikoagulant medisin til Eliquis
Slutt å ta antikoagulasjonsmedisinen. Start behandlingen med Eliquis når du skulle ha tatt den neste dosen av antikoagulasjonsmedisinen, og fortsett deretter å ta den som vanlig.
- Skifter fra antikoagulerende behandling som inneholder en vitamin K -antagonist (f.eks. Warfarin) til Eliquis
Slutt å ta medisinen som inneholder vitamin K. antagonisten. Legen din må ta blodprøver og instruere deg når du skal starte behandlingen med Eliquis.
- Bytte fra Eliquis til behandling med et antikoagulant som inneholder en vitamin K -antagonist (f.eks. Warfarin).
Hvis legen din forteller deg å begynne å ta et legemiddel som inneholder en vitamin K -antagonist, fortsett å ta Eliquis i minst 2 dager etter den første dosen av medisinen som inneholder en vitamin K. antagonist. Legen din må ta blodprøver og instruere deg om når du skal slutte å ta Eliquis.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Eliquis
Fortell legen din umiddelbart hvis du har tatt mer enn foreskrevet dose Eliquis. Ta medisinpakken med deg, selv om det ikke er noen tabletter igjen. Hvis du tar mer Eliquis enn anbefalt, kan du ha større risiko for blødning. Hvis det oppstår blødninger, kan du trenge en operasjon eller transfusjon.
Dersom du har glemt å ta Eliquis
Ta tabletten så snart du husker det og:
- ta neste Eliquis -tablett til vanlig tid
- fortsett deretter som planlagt.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du er usikker på hva du skal gjøre eller hvis du har glemt mer enn én dose.
Hvis du slutter å ta Eliquis
Ikke slutte å ta Eliquis uten å snakke med legen din først, da risikoen for å få blodpropp kan være høyere hvis du stopper behandlingen for tidlig.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Eliquis
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Eliquis kan gis for to forskjellige medisinske tilstander. De kjente bivirkningene og hyppigheten de oppstår kan være forskjellige og er oppført separat nedenfor. For begge tilstandene er den vanligste generelle bivirkningen av Eliquis blødning som potensielt kan være livstruende og krever øyeblikkelig legehjelp.
Følgende bivirkninger er kjent for å oppstå når Eliquis tas for å forhindre blodpropp i hjertet hos pasienter med uregelmessig hjerterytme og med minst en ekstra risikofaktor.
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer
- Blødning, inkludert:
- i øynene
- i magen, tarmen eller mørkt / svart blod i avføringen
- blod i urinen funnet i laboratorietester
- fra nesen
- fra tannkjøttet
- blåmerker og hevelse
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer)
- Blødning, inkludert:
- i hjernen eller ryggraden
- i munnen eller blod i sputum ved hoste
- i magen, endetarmen og skjeden
- klart / rødt blod i avføringen
- blødning som oppstår etter enhver operasjon, inkludert blåmerker og hevelse, tap av blod eller væske fra det kirurgiske såret / snittet (sårutslipp) eller fra injeksjonsstedet.
- Kløe
- Allergiske (overfølsomhet) reaksjoner som kan forårsake: hevelse i ansikt, lepper, munn, tunge og / eller svelg og pustevansker. Kontakt legen din umiddelbart hvis du opplever noen av disse symptomene.
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 personer)
- blødning i lungene eller halsen
- blødning inn i rommet bak bukhulen
Følgende bivirkninger er kjent for å oppstå når Eliquis tas for å behandle eller forhindre at blodpropper dannes i venene i bena og i blodårene i lungene.
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer)
- Blødning, inkludert:
- fra nesen
- fra tannkjøttet
- blod i urinen (som gjør urinen rosa eller rød)
- blåmerker og hevelse
- i magen, tarmen, endetarmen
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer)
- Blødning, inkludert:
- i øyet og øye blåmerker
- i munnen eller blod i sputum ved hoste
- mørkt / svart blod i avføringen
- i livmoren eller skjeden
- tester som viser blod i avføringen eller urinen
- blåmerker og hevelse i et kirurgisk sår eller injeksjonssted
- Kløe
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 personer)
- unormal tendens til spontan blødning, tap av røde blodlegemer på grunn av blødning
- Blødning, inkludert:
- i hjernen
- i magen, lungene eller membranen som omgir hjertet
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Bivirkninger du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og blisterpakningen etter EXP eller EXP. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Innholdet i pakningen og annen informasjon
Hva Eliquis inneholder
Den aktive ingrediensen er apixaban. Hver tablett inneholder 5 mg apixaban.
- Hjelpestoffene er:
Tablettkjerne: vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium, natriumlaurylsulfat, magnesiumstearat (E470b).
Belegg: laktosemonohydrat, hypromellose (E464), titandioksid (E171), triacetin, rødt jernoksid (E172).
Hvordan Eliquis ser ut og innholdet i pakningen
De filmdrasjerte tablettene er rosa, ovale tabletter preget "894" på den ene siden og "5" på den andre.
- De finnes i blisterpakninger i esker med 14, 20, 28, 56, 60, 168 og 200 filmdrasjerte tabletter.
- Enkeltdose perforerte blister er også tilgjengelig i kartonger med 100 x 1 filmdrasjerte tabletter for distribusjon på sykehus.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
ELIQUIS 2,5 MG -TABLETTER DEKKET MED FILM
▼ Legemiddel underlagt ytterligere overvåking. Dette vil tillate rask identifisering av ny sikkerhetsinformasjon. Helsepersonell oppfordres til å rapportere alle mistenkte bivirkninger. Se avsnitt 4.8 for informasjon om hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 2,5 mg apixaban.
Hjelpestoffer med kjente effekter:
Hver 2,5 mg filmdrasjerte tablett inneholder 51,43 mg laktose (se pkt. 4.4).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjerte tabletter (tablett)
Runde, gule tabletter preget med 893 på den ene siden og 2½ på den andre.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Forebygging av venøse tromboemboliske hendelser (VTE) hos voksne pasienter som gjennomgår valgfri hofte- eller kneutskiftning.
Forebygging av slag og systemisk emboli hos voksne pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer (NVAF), med en eller flere risikofaktorer, for eksempel et tidligere slag eller forbigående iskemisk angrep (TIA), alder ≥ 75 år, hypertensjon, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse ≥ II).
Behandling av dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) og forebygging av tilbakefall av DVT og PE hos voksne (se pkt. 4.4 for pasienter med hemodynamisk ustabil PE).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
VTE -forebygging (pTEV): valgfri hofte- eller kneutskiftningskirurgi
Den anbefalte dosen Eliquis er 2,5 mg to ganger daglig oralt. Startdosen bør tas 12 til 24 timer etter operasjonen.
Ved avgjørelse av tidspunktet for administrering innen dette tidsintervallet, kan klinikere vurdere de potensielle fordelene ved tidligere antikoagulasjon for VTE-profylakse, samt risikoen for post-kirurgisk blødning.
Pasienter som gjennomgår hofteerstatningskirurgi
Den anbefalte behandlingsvarigheten er 32 til 38 dager.
Pasienter som gjennomgår kneutskiftning
Anbefalt behandlingstid er 10 til 14 dager.
Forebygging av slag og systemisk emboli hos pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer (NVAF)
Den anbefalte dosen Eliquis er 5 mg to ganger daglig oralt.
Dosereduksjon
Den anbefalte dosen Eliquis er 2,5 mg to ganger daglig oralt hos pasienter med NVAF og minst to av følgende: alder ≥ 80 år, kroppsvekt ≤ 60 kg eller serumkreatinin ≥ 1,5 mg / dL (133 mikromol / l).
Terapien må fortsette langsiktig.
Behandling av DVT, behandling av PE og forebygging av gjentakelse av DVT og PE (tTEV)
Den anbefalte dosen Eliquis for behandling av akutt DVT og for behandling av PE er 10 mg oralt to ganger daglig i de første 7 dagene etterfulgt av 5 mg oralt to ganger daglig. I henhold til tilgjengelige medisinske retningslinjer må kortsiktig behandling (minst 3 måneder) være basert på forbigående risikofaktorer (som nylig operasjon, traumer, immobilisering).
Den anbefalte dosen Eliquis for å forhindre gjentakelse av DVT og PE er 2,5 mg oralt to ganger daglig. Når det er indikert forebygging av tilbakefall av DVT og PE, bør den daglige dosen på 2,5 mg, to ganger daglig, startes etter seks måneders behandling med Eliquis 5 mg to ganger daglig eller med et annet antikoagulant., Som angitt nedenfor i tabell 1 (se også avsnitt 5.1).
Tabell 1:
Den totale behandlingstiden bør individualiseres etter grundig vurdering av behandlingsfordelene mot risiko for blødning (se pkt. 4.4).
Glemsel av en dose
Hvis en dose glippes, bør pasienten ta Eliquis umiddelbart og deretter fortsette å ta den to ganger daglig som før.
Veksling
Bytte fra parenteral antikoagulant terapi til Eliquis, og omvendt, kan gjøres når neste dose er planlagt (se avsnitt 4.5). Disse midlene bør ikke administreres samtidig.
Bytte fra vitamin K -antagonist (AVK) terapi til Eliquis
Når pasienter bytter fra vitamin K -antagonist (VKA) til Eliquis, må du stoppe warfarin eller annen VKA -behandling og starte Eliquis når det internasjonale normaliserte forholdet (INR) er
Bytte fra Eliquis til AVK -terapi
Når pasientene bytter fra Eliquis til vitamin K -antagonistbehandling, fortsetter administrasjonen av Eliquis i minst to dager etter at AVK -behandlingen er startet. Etter to dager med samtidig administrering av Eliquis og AVK-terapi, utfør en INR-test før neste planlagte dose Eliquis. Fortsett samtidig administrering av Eliquis og AVK-terapi til det internasjonale normaliserte forholdet (INR) er ≥ 2,0.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).
Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 15 - 29 ml / min) gjelder følgende anbefalinger (se pkt. 4.4 og 5.2):
- for forebygging av VTE ved valgfri hofte- eller kneutskiftningskirurgi (pTEV), for behandling av DVT, for behandling av PE og for å forhindre gjentakelse av DVT og PE (tTEV), bør apixaban brukes med forsiktighet;
- For å forhindre slag og systemisk emboli hos pasienter med NVAF, bør pasientene få den laveste apixabandosen på 2,5 mg to ganger daglig.
Pasienter med serumkreatinin ≥ 1,5 mg / dL (133 mikromol / L) assosiert med alder ≥ 80 år eller kroppsvekt ≤ 60 kg, bør få den laveste apixabandosen på 2,5 mg to ganger daglig.
Hos pasienter med kreatininclearance ved dialyse er det ingen klinisk erfaring, og derfor anbefales ikke bruk av apixaban (se pkt. 4.4 og 5.2).
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Eliquis er kontraindisert hos pasienter med leversykdom assosiert med koagulopati og en klinisk signifikant risiko for blødning (se pkt. 4.3).
Det anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4. Og 5.2).
Det bør brukes med forsiktighet hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A eller B). Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).
Pasienter med forhøyede leverenzymer (ALAT / ASAT> 2 x ULN) eller totalt birilubin ≥ 1,5 x ULN ble ekskludert fra kliniske studier. Eliquis bør derfor brukes med forsiktighet i denne populasjonen (se pkt. 4.4 og 5.2). Leverfunksjonstester bør utføres før behandling med Eliquis startes.
Kroppsvekt
pTEV og tTEV- Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2). NVAF- Ingen dosejustering er nødvendig med mindre kriteriene for dosereduksjon er oppfylt (se Dosereduksjon i begynnelsen av avsnitt 4.2).
Kjønn
Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).
Pensjonister
pTEV og tTEV - Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 4.4 og 5.2).
NVAF - Ingen dosejustering er nødvendig med mindre kriteriene for dosereduksjon er oppfylt (se Dosereduksjon i begynnelsen av avsnitt 4.2).
Kardioversjon (NVAF)
Pasienter som gjennomgår kardioversjon kan fortsette apixaban -behandlingen.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Eliquis hos barn og ungdom under 18 år er ikke fastslått Det er ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Oral bruk.
Eliquis må svelges med vann, med eller uten mat.
04.3 Kontraindikasjoner
• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Klinisk signifikant blødning pågår.
• Leversykdom forbundet med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko (se pkt. 5.2).
• Skader eller tilstander betraktet som betydelige risikofaktorer for større blødninger.
Disse kan omfatte nåværende eller nylig gastrointestinal sår, tilstedeværelse av ondartede neoplasmer med høy risiko for blødning, nylig hjerne- eller ryggmargsskade, nylig hjerne-, spinal- eller oftalmisk kirurgi, nylig intrakraniell blødning, kjente eller mistenkte esophageal varices, arteriovenøse misdannelser, vaskulære aneurismer eller større intraspinale eller intracerebrale vaskulære anomalier.
• Samtidig behandling med andre antikoagulasjonsmidler som ikke -fraksjonert heparin (ENF), lavmolekylær heparin (enoxaparin, dalteparin etc.), heparinderivater (fondaparinux etc.), orale antikoagulantia (warfarin, rivaroxaban, dabigatran etc.).
unntatt under spesifikke omstendigheter ved endring av antikoagulant terapi (se pkt. 4.2) eller når ENF administreres i doser som er nødvendige for å opprettholde et åpent sentralt venøst eller arterielt kateter (se pkt. 4.5).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Fare for blødning
Som med andre antikoagulantia, bør pasienter som tar Eliquis observeres for tegn på blødning. Det anbefales å bruke det med forsiktighet under forhold med økt risiko for blødning. Hvis alvorlig blødning oppstår, bør administrering av Eliquis avsluttes (se pkt. 4.8 og 4.9).
Selv om apixaban-behandling ikke krever rutinemessig overvåking av eksponeringsnivå, kan en kalibrert kvantitativ anti-FXa-analyse være nyttig i unntakstilfeller når kunnskap om eksponeringsnivå for apixaban kan hjelpe til med å støtte kliniske beslutninger, for eksempel overdose og akuttkirurgi (se pkt.5.1).
Interaksjon med andre legemidler som påvirker hemostase
På grunn av økt risiko for blødning, er samtidig behandling med andre antikoagulantia kontraindisert (se pkt. 4.3).
Samtidig bruk av Eliquis og trombocytemiddel øker risikoen for blødning (se pkt. 4.5).
Hvis pasienter behandles samtidig med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs), inkludert acetylsalisylsyre, bør forsiktighet utvises.
Samtidig bruk av Eliquis, etter operasjon, og andre hemmere av blodplateaggregering anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Hos pasienter med atrieflimmer og tilstander som krever mono eller dobbel trombocytbehandling, må en grundig vurdering av de potensielle fordelene mot de potensielle risikoene gjøres før slik behandling kombineres med Eliquis.
I en klinisk studie på pasienter med atrieflimmer økte samtidig bruk av ASA risikoen for større blødninger med apixaban fra 1,8% per år til 3,4% per år og økte risikoen for blødning med warfarin. Fra 2,7% per år til 4,6% pr. år. Samtidig bruk med dobbel platehemmende behandling i denne kliniske studien var begrenset (2,1%) .I en klinisk studie av pasienter med høy risiko etter akutt koronarsyndrom preget av flere hjerte- og ikke-hjertekomorbiditeter som får ASA i kombinasjonen av ASA og klopidogrel , ble det rapportert en betydelig økt risiko for ISTH større blødninger for apixaban (5,13% per år) sammenlignet med placebo (2,04% per år).
Bruk av trombolytiske midler for behandling av akutt iskemisk slag
Erfaring med bruk av trombolytiske midler til behandling av akutt iskemisk slag hos pasienter som administreres apixaban er svært begrenset.
Pasienter med hjerteklaff
Sikkerhet og effekt av Eliquis hos pasienter med en hjerteklaff med proteser, med eller uten atrieflimmer, er ikke undersøkt.Derfor anbefales ikke bruk av Eliquis i denne innstillingen.
Kirurgi og invasive prosedyrer
Eliquis bør stoppes minst 48 timer før en valgfri operasjon eller invasiv prosedyre med fare for moderat eller høy blødning. Dette inkluderer inngrep som en klinisk relevant sannsynlighet for blødning ikke kan utelukkes for, eller som risikoen for blødning ikke ville være akseptabel for.
Eliquis må stoppes minst 24 timer før en valgfri operasjon eller invasiv prosedyre med lav blødningsrisiko. Dette inkluderer inngrep der den forventede blødningsrisikoen er minimal, ikke kritisk for plasseringen eller lett kontrollert.
Hvis kirurgi eller invasive prosedyrer ikke kan utsettes, må det utvises forsiktighet med tanke på økt risiko for blødning Denne blødningsrisikoen må veies mot det akutte ved kirurgi.
Etter invasiv inngrep eller kirurgi, bør apixaban startes på nytt så snart som mulig forutsatt at den kliniske situasjonen tillater det og tilstrekkelig hemostase er etablert (for kardioversjon, se pkt.4.2).
Midlertidig avbrudd
Avbrytelse av antikoagulantia, inkludert Eliquis, for pågående blødninger, elektiv kirurgi eller invasive prosedyrer utsetter pasienter for økt risiko for trombose. Behandlingspauser bør unngås, og hvis antikoagulasjon med Eliquis midlertidig skal avbrytes av en eller annen grunn, bør behandlingen startes på nytt så snart som mulig.
Spinal / epidural anestesi eller punktering Ved bruk av neuraksial anestesi (spinal / epidural anestesi) eller spinal / epidural punktering, risikerer pasienter som behandles med antitrombotiske midler for å forhindre tromboemboliske komplikasjoner å utvikle et epidural eller spinal hematom som kan føre til langvarig eller permanent lammelse.
Risikoen for disse hendelsene kan økes ved postoperativ bruk av epiduralkateter som bor i husdyr eller samtidig bruk av legemidler som påvirker hemostase. traumatisk eller gjentatt epidural eller spinal punktering Pasienter bør overvåkes ofte for tegn og symptomer på nevrologisk underskudd (f.eks nummenhet eller svakhet i bena, tarm eller blære dysfunksjon). nevrologisk svekkelse er observert, umiddelbar diagnose og behandling er nødvendig Før neuraksial kirurgi , bør leger vurdere den potensielle fordelen mot risikoen for pasienter på antikoagulant terapi eller hos pasienter som trenger å ta antikoagulantia for tromboprofylakse.
Det er ingen klinisk erfaring med bruk av apixaban med inneboende intratekale eller epidurale katetre. Hvis dette er tilfellet, og basert på generelle farmakokinetiske data som er karakteristiske for apixaban, bør et tidsintervall på 20-30 timer (dvs. 2 ganger halveringstiden) gå mellom den siste dosen apixaban og fjerningen av kateteret., Og minst én dose må utelates før kateteret fjernes. Den neste dosen apixaban skal administreres minst 5 timer etter at kateteret er fjernet. Som med alle nye antikoagulantia er erfaring med neuraxial block begrenset, og ekstrem forsiktighet anbefales derfor ved bruk av apixaban i nærvær av neuraxial block.
Pasienter med hemodynamisk ustabil PE eller pasienter som trenger lungetrombolyse eller embolektomi
Eliquis anbefales ikke som et alternativ til ufraksjonert heparin hos pasienter med lungeemboli som er hemodynamisk ustabile eller som kan gjennomgå lungetrombolyse eller embolektomi, ettersom sikkerhet og effekt av Eliquis under disse kliniske tilstandene ikke er fastslått.
Aktive kreftpasienter
Effekten og sikkerheten til apixaban ved behandling av DVT, ved behandling av PE og i forebygging av tilbakefall av DVT og PE (tTEV) hos pasienter med aktiv kreft er ikke fastslått.
Nedsatt nyrefunksjon
Begrensede kliniske data indikerer at plasmakonsentrasjonen av apixaban hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 15-29 ml / min) er økt, noe som kan føre til økt blødningsrisiko.
Apixaban bør brukes med forsiktighet, hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 15 - 29 ml / min), for forebygging av VTE ved valgfri hofte- eller kneutskiftningskirurgi (pTEV), for behandling av DVT, for behandling av PE og forebygging av gjentakelse av DVT og PE (tTEV) (se pkt. 4.2 og 5.2).
For å forebygge slag og systemisk emboli hos pasienter med NVAF, pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 15-29 ml / min) og pasienter med serumkreatinin ≥ 1,5 mg / dL (133 mikromol / L) assosiert med alder ≥ 80 år eller kroppsvekt ≤ 60 kg bør få den laveste apixabandosen på 2,5 mg to ganger daglig (se pkt.4.2). Hos pasienter med kreatininclearance
Eldre pasienter
Med "økende alder" kan risikoen for blødning øke (se pkt. 5.2).
Samtidig administrering av Eliquis og ASA hos eldre pasienter bør også brukes med forsiktighet på grunn av en potensielt høyere risiko for blødning.
Kroppsvekt
Lav kroppsvekt (
Nedsatt leverfunksjon
Eliquis er kontraindisert hos pasienter med leversykdom assosiert med koagulopati og med risiko for klinisk relevant blødning (se pkt. 4.3).
Det anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).
Det bør brukes med forsiktighet hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child Pugh A eller B) (se pkt. 4.2 og 5.2).
Pasienter med forhøyede leverenzymer ALAT / ASAT> 2 x ULN eller totalt birilubin ≥ 1,5 x ULN ble ekskludert fra kliniske studier. Eliquis bør derfor brukes med forsiktighet i denne populasjonen (se pkt. 5.2). Leverfunksjonstester bør utføres før behandling med Eliquis startes.
Interaksjon med hemmere av både cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og P-glykoprotein (P-gp)
Bruk av Eliquis anbefales ikke hos pasienter som får samtidig systemisk behandling med potente hemmere av både CYP3A4 og P-gp, for eksempel azol-antifungale midler (f.eks. Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol og posakonazol) og proteasehemmere. HIV (f.eks. Ritonavir).
Disse legemidlene kan øke apixaban-eksponeringen to ganger (se pkt. 4.5), eller mer i nærvær av ytterligere faktorer som øker apixaban-eksponeringen (f.eks. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon).
Interaksjon med indusere av både CYP3A4 og P-gp
Samtidig bruk av Eliquis med potente induktorer av både CYP3A4 og P-gp (f.eks. Rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesurt) kan føre til en reduksjon på omtrent 50% i eksponering for "apixaban. I en klinisk studie hos pasienter med atrieflimmer, en reduksjon i effekt og en høyere blødningsrisiko ble observert ved samtidig administrering av apixaban og sterke induktorer av både CYP3A4 og P-gp enn når apixaban ble administrert alene.
Hos pasienter som får samtidig systemisk behandling med potente induktorer av både CYP3A4 og P-gp gjelder følgende anbefalinger (se pkt. 4.5):
- for forebygging av VTE ved valgfri hofte- eller kneutskiftningskirurgi, for forebygging av slag og systemisk emboli hos pasienter med NVAF og forebygging av gjentakelse av DVT og PE, bør apixaban brukes med forsiktighet;
- for behandling av DVT og behandling av PE, bør apixaban ikke brukes, da effekten kan svekkes.
Hoftebruddskirurgi
Effekten og sikkerheten til apixaban er ikke evaluert i kliniske studier på pasienter som gjennomgår hoftebruddskirurgi. Derfor anbefales ikke bruk hos disse pasientene.
Laboratorieparametere
Som forventet påvirkes koagulasjonstester (f.eks. PT, INR og aPTT) av virkningsmekanismen for apixaban. Endringene som observeres i disse koagulasjonstestene, ved de tiltenkte terapeutiske dosene, er minimale og utsatt for høy grad av variabilitet. (Se avsnitt 5.1).
Informasjon om hjelpestoffer
Eliquis inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta denne medisinen.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
CYP3A4- og P-gp-hemmere
Samtidig administrering av apixaban og ketokonazol (400 mg én gang daglig), en kraftig hemmer av både CYP3A4 og P-gp, resulterte i en 2 ganger økning i gjennomsnittlig apixaban AUC og en 1,6 ganger økning av gjennomsnittlig Cmax for apixaban.
Bruk av Eliquis anbefales ikke hos pasienter som får samtidig systemisk behandling med potente hemmere av både CYP3A4 og P-gp, for eksempel azol-antifungale midler (f.eks. Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol og posakonazol) og proteasehemmere. HIV (f.eks. Ritonavir) (se avsnitt 4.4).
Aktive stoffer som ikke regnes som sterke hemmere av CYP3A4 og P-gp (f.eks. Diltiazem, naproxen, amiodaron, verapamil, kinidin) forventes å øke apixabans plasmakonsentrasjon i mindre grad. For eksempel resulterte diltiazem (360 mg én gang daglig), betraktet som en moderat CYP3A4-hemmer og en svak P-gp-hemmer, i 1,4 ganger økning i gjennomsnittlig apixaban AUC og 1,3 ganger økning i Cmax. Naproxen (500 mg enkeltdose), en P-gp, men ikke CYP3A4-hemmer, induserte henholdsvis 1,5 og 1,6 ganger økning i gjennomsnittlig AUC og gjennomsnittlig Cmax for apixaban. Ingen dosejustering av apixaban er nødvendig ved samtidig behandling med mindre potente CYP3A4- og / eller P-gp-hemmere.
Indusere av CYP3A4 og P-gp
Samtidig administrering av apixaban og rifampicin, en kraftig induktor for både CYP3A4 og P-gp, resulterte i omtrent 54% og 42% reduksjon i henholdsvis gjennomsnittlig AUC og Cmax for apixaban. Samtidig bruk av apixaban og andre potente induktorer av CYP3A4 og P- gp (f.eks. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesurt) kan føre til reduserte plasmakonsentrasjoner av apixaban. Ingen dosejustering av apixaban er nødvendig under samtidig behandling med disse midlene, men hos pasienter som får samtidig systemisk behandling med kraftige induktorer av både CYP3A4 og P-gp, bør apixaban brukes med forsiktighet for forebygging av VTE. (pTEV), for forebygging av hjerneslag og systemisk emboli hos pasienter med NVAF og for å forhindre gjentakelse av DVT og PE. Apixaban anbefales ikke for behandling av DVT og PE hos pasienter som får samtidig systemisk behandling med potente induktorer av både CYP3A4 og P-gp, da effekten kan være svekket (se pkt. 4.4).
Antikoagulantia, blodplateaggregeringshemmere og NSAIDs
På grunn av den økte blødningsrisikoen, er samtidig behandling med andre antikoagulantia kontraindisert (se pkt. 4.3).
Etter administrering av enoksaparin (40 mg enkeltdose) i kombinasjon med apixaban (5 mg enkeltdose) ble det observert en additiv effekt på antifaktor Xa-aktivitet.
Ingen farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble observert når apixaban ble administrert samtidig med ASA i en dose på 325 mg en gang daglig. I kliniske fase I -studier viste apixaban administrert samtidig med klopidogrel (75 mg én gang daglig), eller kombinasjonen av klopidogrel 75 mg og ASA 162 mg én gang daglig, eller med prasugrel (60 mg etterfulgt av 10 mg én gang daglig) ikke noe relevant økning i blødningstid, eller "ytterligere inhibering av" blodplateaggregering, sammenlignet med administrering av blodplatehemmende midler uten apixaban Økning i koagulasjonstester (PT, INR og aPTT) var i samsvar med effekten av apixaban alene.
Naproxen (500 mg), en P-gp-hemmer, induserte henholdsvis 1,5 og 1,6 ganger økning i gjennomsnittlig AUC og Cmax for apixaban. En tilsvarende økning i koagulasjonstestresultater ble observert. Ingen endringer i effekten av naproxen på arakidonsyreindusert blodplateaggregering ble observert, og det ble ikke observert klinisk relevant forlengelse av blødningstiden etter samtidig administrering av apixaban og naproxen.
Til tross for disse funnene, kan det være individer med en mer uttalt farmakodynamisk respons når blodplatehemmende midler administreres samtidig med apixaban. Eliquis bør brukes med forsiktighet når det gis samtidig med NSAID (inkludert acetylsalisylsyre), fordi disse legemidlene vanligvis øker risikoen for blødning.I en klinisk studie, hos pasienter med akutt koronarsyndrom, med trippel kombinasjon av apixaban, ASA og klopidogrel, det er rapportert en signifikant økt risiko for blødning (se pkt. 4.4).
Midler assosiert med alvorlig blødningsrisiko, for eksempel trombolytiske midler, GP IIb / IIIa -reseptorantagonister, tienopyridiner (f.eks. Klopidogrel), dipyridamol, dekstran og sulfinpyrazon anbefales ikke i samtidig behandling med Eliquis.
Andre samtidige behandlinger
Når apixaban ble administrert samtidig med atenolol eller famotidin, ble det ikke observert noen klinisk signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner. Samtidig administrering av apixaban 10 mg og atenolol 100 mg hadde ingen klinisk relevant effekt på apixabans farmakokinetikk.
Etter samtidig administrering av de to legemidlene var gjennomsnittlig AUC og Cmax for apixaban 15% og 18% lavere enn når de ble gitt alene. Administrering av apixaban 10 mg med famotidin 40 mg hadde ingen effekt på AUC. O Cmax for apixaban.
Virkning av apixaban på andre legemidler
Studier in vitro på apixaban viste ingen hemmende effekt på CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 eller CYP3A4 aktivitet (IC50> 45 μM) og viste en svak hemmende effekt på CYP2C19 aktivitet (IC50> 20 μM) ved maksimal konsentrasjon konsentrasjoner observert hos pasienter. Apixaban forårsaket ikke induksjon av CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 / 5 ved en konsentrasjon på opptil 20 mcM. Apixaban forventes derfor ikke å endre metabolsk clearance av samtidig administrerte legemidler som metaboliseres av disse enzymene. Apixaban er ikke en signifikant hemmer av P-gp.
I studier utført på friske personer, som beskrevet nedenfor, endret apixaban ikke signifikant farmakokinetikken til digoksin, naproxen eller atenolol.
Digoksin: Samtidig administrering av apixaban (20 mg én gang daglig) og digoksin (0,25 mg én gang daglig), et substrat for P-gp, hadde ingen effekt på digoksin AUC eller Cmax. Apixaban hemmer derfor ikke P-gp-mediert substrattransport .
Naproxen: Samtidig administrering av en enkelt dose apixaban (10 mg) og naproxen (500 mg), et vanlig brukt NSAID, hadde ingen effekt på AUC eller C for naproxen.
Atenolol: Samtidig administrering av en enkelt dose apixaban (10 mg) og atenolol (100 mg), en vanlig betablokker, endret ikke farmakokinetikken til atenolol.
Aktivert karbon
Administrering av aktivt kull reduserer eksponeringen av apixaban (se pkt. 4.9).
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Det er ingen data om bruk av apixaban hos gravide. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til reproduksjonstoksisitet. Apixaban anbefales ikke under graviditet.
Svangerskap
Det er ukjent om apixaban eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk. Data fra dyreforsøk viste utskillelse av apixaban i morsmelk. Et høyt forhold mellom melk og mors plasma (Cmax ca. 8, AUC ca. 30) ble funnet i rotte melk, muligens på grunn av aktiv transport til melk. En risiko for nyfødte og spedbarn kan ikke bli ekskludert.
Det må tas en beslutning om amming skal avbrytes eller apixaban skal avbrytes / avstå.
Fruktbarhet
Studier på dyr som får doser apixaban har ikke vist noen effekt på fruktbarheten (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Eliquis har ingen eller ubetydelig effekt på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Sikkerheten til apixaban ble evaluert i 7 kliniske fase III -studier som inkluderte mer enn 21 000 pasienter: mer enn 5000 pasienter i pTEV -studiene, mer enn 11 000 pasienter i NVAF -studiene og mer enn 4000 pasienter i VTE -behandlingsstudiene (tTEV) for en gjennomsnittlig total eksponering på henholdsvis 20 dager, 1,7 år og 221 dager (se pkt.5.1).
Vanlige bivirkninger var: blødninger, blødninger, epistaxis og hematom (se tabell 2 for bivirkningsprofil og frekvenser etter indikasjon).
I pTEV-studiene opplevde totalt 11% av pasientene som ble behandlet med apixaban 2,5 mg to ganger daglig bivirkninger.Den totale forekomsten av blødningsrelaterte bivirkninger med apixaban var 10% i apixaban-studiene vs enoxaparin.
I NVAF-studiene var den totale forekomsten av blødningsrelaterte bivirkninger med apixaban 24,3% i apixaban vs warfarin-studien og 9,6% i apixaban vs aspirin-studien. I apixaban vs warfarin-studien var forekomsten av ISTH større gastrointestinal blødning ( inkludert øvre gastrointestinal blødning, nedre gastrointestinal blødning og rektal blødning) med apixaban var 0,76% / år. Forekomsten av ISTH større intraokulær blødning med apixaban var 0,18% / år.
I tTEV-studiene var den totale forekomsten av blødningsrelaterte bivirkninger med apixaban 15,6% i apixaban vs enoxaparin / warfarin-studien og 13,3% i apixaban vs placebo-studien (se pkt.5.1).
Tabell over bivirkninger
Tabell 2 viser bivirkninger klassifisert etter systemorganklasse og etter frekvens ved bruk av følgende konvensjoner: svært vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100,
Tabell 2
Bruk av Eliquis kan være forbundet med en økt risiko for åpen eller okkult blødning i vev eller organer, noe som kan føre til posthemoragisk anemi. Tegn, symptomer og alvorlighetsgrad vil variere etter sted og grad eller alt. "Blødningsomfang (se pkt. 4.4 og avsnitt 5.1).
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering
Det er ingen motgift mot Eliquis. En overdose av apixaban kan føre til økt risiko for blødning. Ved blødningskomplikasjoner bør behandlingen avbrytes og blødningens opprinnelse oppsøkes. Institusjon for passende behandling bør vurderes. kirurgisk hemostase eller transfusjon av fersk frosset plasma.
I kontrollerte kliniske studier, oral administrering av apixaban til friske personer i doser på opptil 50 mg per dag i en periode på 3 til 7 dager (25 mg to ganger daglig (to ganger daglig) i 7 dager, eller 50 mg en gang per dag (OD) for 3 dager) hadde ingen klinisk relevante bivirkninger.
Hos friske personer reduserte administrering av aktivt kull 2 og 6 timer etter inntak av en 20 mg dose av apixaban gjennomsnittlig AUC med henholdsvis 50% og 27%, og hadde ingen innvirkning på Cmax. Den gjennomsnittlige halveringstiden for apixaban gikk ned fra 13,4 timer (når den gis alene) til 5,3 timer og 4,9 timer når aktivt kull ble gitt henholdsvis 2 og 6 timer etter apixaban. Derfor kan administrering av aktivt kull være nyttig for behandling av overdose eller utilsiktet inntak av apixaban.
Hvis livstruende blødning ikke kan kontrolleres av de beskrevne tiltakene, kan administrering av rekombinant faktor VIIa vurderes.
Imidlertid er det foreløpig ingen erfaring med bruk av rekombinant faktor VIIa hos personer behandlet med apixaban. En ny dosering av rekombinant faktor VIIa kan vurderes og titreres, basert på forbedring i blødning.
Basert på lokal tilgjengelighet, bør konsultasjon med en koagulasjonsekspert vurderes ved større blødninger.
Når en enkelt dose på 5 mg apixaban ble administrert oralt til personer med nyresykdom i sluttstadiet (ESRD), reduserte hemodialyse apixaban AUC med 14%.
Derfor er det lite sannsynlig at hemodialyse vil være en effektiv metode for å håndtere overdose av apixaban.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: direkte faktor Xa -hemmere, ATC -kode: B01AF02
Virkningsmekanismen
Apixaban er en kraftig oral, reversibel, direkte og sterkt selektiv inhibitor av aktivt sted for faktor Xa. Det trenger ikke antitrombin III for å utøve antitrombotisk aktivitet. Apixaban hemmer fri og koagelbundet faktor Xa, og protrombinaseaktivitet Apixaban har ingen direkte effekt på trombocyttaggregasjon, men indirekte hemmer trombinindusert blodplateaggregering Ved å hemme faktor Xa forhindrer apixaban generasjon av trombin og trombusutvikling. Prekliniske studier av apixaban i dyremodeller har vist antitrombotisk effekt i forebygging av arteriell og venøs trombose ved doser som bevarer hemostase.
Farmakodynamiske effekter
De farmakodynamiske effektene av apixaban gjenspeiler virkningsmekanismen (inhibering av FXa). Som en konsekvens av hemming av FXa forlenger apixaban koagulasjonstester som protrombintid (PT), INR og aktivert delvis tromboplastintid. (APTT) Endringene observert i disse koagulasjonstestene ved de tiltenkte terapeutiske dosene er små og utsatt for stor grad av variabilitet Disse testene anbefales ikke for å evaluere de farmakodynamiske effektene av apixaban.
Apixaban demonstrerer også anti-FXa-aktivitet som det fremgår av reduksjon av faktor Xa-enzymaktivitet i flere kommersielle anti-FXa-sett, men resultatene mellom settene er forskjellige. Bare data for Rotachrom Heparin kromogen metode er tilgjengelig fra kliniske studier. L "anti- FXa -aktivitet viser et nært, lineært forhold til apixaban -plasmakonsentrasjon og når toppverdier på tidspunktet for apixabans maksimale plasmakonsentrasjoner. Forholdet mellom apixaban plasmakonsentrasjon og anti-FXa aktivitet er tilnærmet lineær over et bredt spekter av apixabandoser.
Tabell 3 nedenfor viser forventet steady state-eksponering og anti-Xa-faktoraktivitet for hver indikasjon. Hos pasienter som tar apixaban for å forebygge VTE etter hofte- eller kneutskiftning, viser resultatene mindre enn 1,6 ganger svingninger i topp- og bunnnivåer. , viser resultatene mindre enn 1,7 ganger svingninger i topp- og lavnivåer. Hos pasienter som tar apixaban for behandling av DVT og PE eller for å forhindre tilbakevendende DVT og PE, viser resultatene mindre enn 2,2 ganger svingninger i topp- og bunnnivåer .
Tabell 3: Apixaban-eksponering forventet ved steady state og anti-Xa-aktivitet
* Dose justert etter populasjon i henhold til 2 av 3 dosereduksjonskriterier i ARISTOTLE -studien
Selv om apixaban-behandling ikke krever rutinemessig eksponeringsovervåking, kan en kalibrert kvantitativ anti-FXa-dosering være nyttig i unntakstilfeller der kjennskap til eksponeringen for apixaban kan hjelpe til med å støtte kliniske beslutninger, for eksempel overdose og akuttkirurgi.
Klinisk effekt og sikkerhet
VTE -forebygging (pTEV): valgfri hofte- eller kneutskiftningskirurgi
Det kliniske programmet apixaban ble designet for å demonstrere effekten og sikkerheten til apixaban i forebygging av venøse tromboemboliske hendelser hos et bredt spekter av voksne pasienter som gjennomgår elektive hofte- eller kneutskiftninger. Totalt 8.464 pasienter ble randomisert i to dobbeltblindede, multinasjonale piloter studier som sammenligner apixaban 2,5 mg administrert oralt to ganger daglig (4 236 pasienter) og enoksaparin 40 mg en gang daglig (4 228 pasienter).
Inkludert i denne totale c "var 1.262 pasienter (618 i apixabangruppen) i alderen 75 år eller eldre, 1.004 pasienter (499 i apixabangruppen) med lav kroppsvekt (≤ 60 kg), 1.495 pasienter (743 i apixabangruppen) med BMI ≥ 33 kg / m2, og 415 pasienter (203 i apixabangruppen) med moderat nedsatt nyrefunksjon.
ADVANCE-3-studien inkluderte 5.407 pasienter som gjennomgikk valgfri hofteutskiftning, og ADVANCE-2-studien inkluderte 3.057 pasienter som gjennomgikk elektiv kneutskiftning. Fagene fikk enten apixaban 2,5 mg administrert oralt to ganger daglig. (Per os bud) eller enoxaparin 40 mg administrert subkutant en gang daglig (sc od) .Den første dosen apixaban ble administrert 12 til 24 timer etter operasjonen, mens enoxaparin ble startet fra 9 til 15 timer før intervensjonen. Både apixaban og enoxaparin ble administrert i 32-38 dager i ADVANCE-3-studien og i 10-14 dager i ADVANCE-2-studien.
Basert på den kliniske historien til pasienter i studiepopulasjonen ADVANCE-3 og ADVANCE-2 (8 464 pasienter), hadde 46% hypertensjon, 10% hadde hyperlipidemi, 9% hadde diabetes og 8% hadde koronarsykdom.
Ved valgfri erstatningskirurgi for både hofte og kne viste apixaban en statistisk signifikant reduksjon sammenlignet med enoksaparin for det primære endepunktet, bestående av kombinasjonen av VTE -hendelser / dødsfall av enhver årsak, og for det store VTE -endepunktet. Bestående av ensemblet av proksimale DVT, ikke-dødelig lungeemboli (PE) og VTE-relatert død (se tabell 4).
Tabell 4 effektresultater fra fase III pilotstudier
Sikkerhetsendpunktene for større blødninger, kombinasjonen av større og klinisk relevante ikke-større blødninger (CRNM) og alle blødninger viste lignende frekvenser for pasienter behandlet med apixaban 2,5 mg sammenlignet med enoxaparin 40 mg (se tabell 5.) Alle blødningsparametere inkluderte kirurgisk blødning på stedet.
Tabell 5: Blødningsresultater fra de sentrale fase III -studiene *
* Alle blødningsparametere inkluderte blødninger på kirurgisk sted
1 Inkluderer hendelser som skjedde etter den første dosen enoksaparin (før operasjon)
2 Inkluderer hendelser som skjedde etter den første dosen apixaban (etter operasjonen)
I fase II og fase III kliniske studier med valgfri hofte- og kneutskiftningskirurgi var den totale forekomsten av bivirkninger av blødning, anemi og transaminaseendringer (f.eks. Alaninaminotransferase -nivåer) numerisk lavere hos pasienter behandlet med apixaban versus enoxaparin.
I den kliniske utprøvningen av kneutskifting ble det diagnostisert 4 tilfeller av PE i apixaban -armen i den tiltenkte behandlingsperioden, sammenlignet med ingen i enoxaparin -armen. Det kan ikke gis noen forklaring på dette økte antallet PE -saker.
Forebygging av slag og systemisk emboli hos pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer (NVAF)
Totalt 23.799 pasienter ble randomisert til det kliniske programmet (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) som inkluderte 11.927 randomisert til apixaban.
Programmet ble designet for å demonstrere effekten og sikkerheten til apixaban i forebygging av slag og systemisk emboli hos pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer (NVAF) og en eller flere ekstra risikofaktorer som:
• tidligere slag eller forbigående iskemisk angrep (TIA)
• alder ≥ 75 år
• hypertensjon
• sukkersyke
• symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse ≥ II)
STUDIO ARISTOTLE
I ARISTOTLE-studien ble totalt 18.201 pasienter randomisert til dobbeltblind behandling med apixaban 5 mg to ganger daglig (eller 2,5 mg to ganger daglig hos utvalgte pasienter [4,7%], se pkt. 4.2) o warfarin (INR-målområde 2,0-3,0) ; pasienter ble utsatt for studiemedisin i gjennomsnitt på 20 måneder.
Gjennomsnittsalderen var 69,1 år, gjennomsnittlig CHADS2 -poengsum var 2,1, og 18,9% av pasientene hadde tidligere et slag eller TIA.
I studien oppnådde apixaban statistisk signifikant overlegenhet i det primære målet om forebygging av hjerneslag (hemoragisk eller iskemisk) og systemisk emboli i forhold til warfarin (se tabell 6).
Tabell 6: Effektresultater hos pasienter med atrieflimmer i ARISTOTLE -studien
For pasienter som ble randomisert til warfarin, var medianprosenten av tid i terapeutisk intervall (TTR) (INR 2-3) 66%.
Apixaban viste en reduksjon i hjerneslag og systemisk emboli sammenlignet med warfarin på tvers av forskjellige nivåer av TTR per senter; innenfor toppkvartilen til senterrelatert TTR var fareforholdet for apixaban vs warfarin 0,73 (95% KI, 0,38, 1,40).
Det sekundære endepunktet for større blødninger og dødelighet av alle årsaker ble testet i en forhåndsspesifisert hierarkisk strategi for å kontrollere den totale type 1-feilen i studien. Statistisk signifikant overlegenhet ble også oppnådd i de viktigste sekundære endepunktene for både blødning. Større og alle- forårsake dødelighet (se tabell 7). Med forbedret overvåking av INR reduseres den observerte fordelen med apixaban i forhold til warfarin ved dødelighet av alle årsaker.
Tabell 7: Sekundære mål hos pasienter med atrieflimmer i ARISTOTLE -studien
* Store blødninger definert i henhold til kriteriene til International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH).
I ARISTOTLE -studien var den totale seponeringshastigheten på grunn av bivirkninger 1,8% for apixaban og 2,6% for warfarin.
Effektresultater for forhåndsspesifiserte undergrupper, inkludert CHADS2-score, alder, kroppsvekt, kjønn, nyrefunksjonsstatus, tidligere slag eller TIA og diabetes var i samsvar med de primære effektresultatene for den totale studiepopulasjonen.
Forekomsten av ISTH større gastrointestinal blødning (inkludert øvre, nedre og rektal gastrointestinal blødning) var 0,76% / år med apixaban og 0,86% / år med warfarin.
Store blødningsresultater for forhåndsspesifiserte undergrupper, inkludert CHADS2-score, alder, kroppsvekt, kjønn, nyrefunksjonstatus, tidligere slag eller TIA og diabetes var i samsvar med de primære effektresultatene for den totale studiepopulasjonen.
STUDIO AVERROES
I AVERROES -studien ble totalt 5.598 pasienter som av forskere anses å være ikke kvalifisert for VKA, randomisert til behandling med apixaban 5 mg to ganger daglig (eller 2,5 mg to ganger daglig hos utvalgte pasienter [6,4%], se pkt. 4.2) eller ASA. ASA ble administrert i en enkelt daglig dose på 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) eller 324 mg (6,6%) etter undersøkers skjønn. Pasienter ble utsatt for studiemedisin i gjennomsnitt på 14 måneder. Gjennomsnittsalderen var 69,9 år, gjennomsnittlig CHADS2 -poengsum var 2,0, og 13,6% av pasientene hadde hatt et tidligere slag eller TIA.
I AVERROES -studien inkluderte vanlige årsaker til ikke -kvalifisering for AVK -behandling manglende evne / usannsynlig oppnåelse av INR med nødvendige intervaller (42,6%), pasientavslag for AVK -behandling (37,4%), CHADS2 -score = 1, AVK ikke anbefalt av lege (21,3%), pasientens upålitelighet ved å følge instruksjonene om å ta AVK (15,0%), og forventede vanskeligheter / vanskeligheter med å kontakte pasienten ved en hastende endring av dosen (11,7%).
AVERROES ble avbrutt tidlig basert på en anbefaling fra den uavhengige dataovervåkingskomiteen på grunn av klare bevis på redusert hjerneslag og systemisk emboli med en akseptabel sikkerhetsprofil.
I AVERROES -studien var den totale seponeringshastigheten på grunn av bivirkninger 1,5% for apixaban og 1,3% for ASA.
I studien oppnådde apixaban statistisk signifikant overlegenhet i forhold til ASA i det primære målet om forebygging av hjerneslag (hemoragisk, iskemisk eller uspesifisert) eller systemisk emboli (se tabell 8).
Tabell 8: Hovedeffektresultater hos pasienter med atrieflimmer i AVERROES -studien
* Evaluert ved hjelp av en sekvensiell analysestrategi designet for å kontrollere den generelle type I -feilen i studien
† Sekundært mål.
Det var ingen statistisk signifikante forskjeller i forekomsten av større blødninger mellom apixaban og ASA (se tabell 9).
Tabell 9: Blødningshendelser hos pasienter med atrieflimmer i AVERROES -studien
* Store blødninger definert i henhold til kriteriene til International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH).
Behandling av DVT, behandling av PE og forebygging av gjentakelse av DVT og PE (tTEV)
Det kliniske programmet (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin / warfarin, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) ble designet for å demonstrere effekten og sikkerheten til apixaban ved behandling av DVT og / eller PE (AMPLIFY), og forlengelse av behandling for forebygging av tilbakefall av DVT og PE etter 6-12 måneders antikoagulant behandling for DVT og / eller PE (AMPLIFY-EXT).
Begge studiene var multinasjonale, randomiserte, parallelle grupper, dobbeltblindede, hos pasienter med symptomatisk proksimal DVT eller symptomatisk PE. Alle viktige effekt- og sikkerhetsendpunkter ble blindet som sådan av en uavhengig komité.
FORSTÆRK STUDIO
I AMPLIFY -studien ble totalt 5.395 pasienter randomisert til behandling med apixaban 10 mg to ganger daglig oralt i 7 dager etterfulgt av apixaban 5 mg to ganger daglig oralt i 6 måneder, eller enoksaparin 1 mg / kg to ganger daglig subkutant i minst 5 dager (opptil INR ≥ 2) og warfarin (mål-INR i området 2,0-3,0) oralt i 6 måneder.
Gjennomsnittsalderen var 56,9 år og 89,8% av randomiserte pasienter hadde opplevd uprovoserte VTE -hendelser.
For pasienter randomisert til warfarin var gjennomsnittlig prosentandel av tid i det terapeutiske området (INR 2,0-3,0). Apixaban viste en reduksjon i tilbakefall av symptomatisk VTE eller VTE-relatert død mellom de forskjellige nivåene etter sentrum av TTR; innenfor toppen kvartil av senterrelatert TTR, var den relative risikoen for apixaban vs enoksaparin / warfarin 0,79 (95% KI; 0,39; 1,61).
I studien ble det vist at apixaban var ikke-dårligere enn enoksaparin / warfarin på det kombinerte primære endepunktet for symptomatisk tilbakevendende VTE (ikke-dødelig DVT eller ikke-fatal PE) eller dømt VTE-relatert død (se tabell 10).
Tabell 10: Effektresultater i AMPLIFY -studien
* Ikke dårligere enn enoksaparin / warfarin (p-verdi
Effekten av apixaban ved den første behandlingen av VTE var konsistent blant pasienter behandlet for PE [relativ risiko 0,9; 95% KI (0,5, 1,6)] eller DVT [relativ risiko 0,8; 95% CI (0,5, 1,3)].
Effekt på tvers av undergrupper, inkludert alder, kjønn, kroppsmasseindeks (BMI), nyrefunksjon, forlengelse av PE -indeks, DVT -trombussted og tidligere bruk av injeksjon av heparin, var generelt konsistent.
Det primære sikkerhetsendpunktet var stor blødning.I studien var apixaban signifikant overlegen enn enoxaparin / warfarin i det primære sikkerhetsendpunktet [Relativ risiko 0.31; 95% konfidensintervall (0,17; 0,55), p-verdi
Tabell 11: Blødningsresultater i AMPLIFY -studien
Store blødninger og CRNM -blødninger på et hvilket som helst dømt anatomisk sted var generelt lavere i apixabangruppen enn i enoksaparin / warfaringruppen.
ISTH større gastrointestinal blødning forekom hos 6 pasienter (0,2%) behandlet med apixaban og hos 17 (0,6%) pasienter behandlet med enoksaparin / warfarin.
STUDIO AMPLIFY-EXT
I AMPLIFY-EXT-studien ble totalt 2482 pasienter randomisert til behandling med apixaban 2,5 mg to ganger daglig, oralt, apixaban 5 mg to ganger daglig oralt eller placebo i 12 måneder etter å ha fullført 6 til 12 måneders første antikoagulant behandling. Av disse 836 pasientene (33,7%) deltok i påmelding til AMPLIFY-studien før påmelding til AMPLIFY-EXT-studien.
Gjennomsnittsalderen var 56,7 år, og 91,7% av randomiserte pasienter hadde opplevd uprovoserte VTE -hendelser.
I studien var begge apixabandosene statistisk bedre enn placebo i det primære endepunktet for tilbakevendende symptomatisk VTE (ikke-dødelig DVT eller ikke-dødelig PE) eller død av alle årsaker (se tabell 12).
Tabell 12: Effektresultater i AMPLIFY-EXT-studien
¥ p-verdi
* For pasienter med mer enn én medvirkende hendelse til det sammensatte endepunktet ble bare den første hendelsen rapportert (for eksempel hvis et individ rapporterte DVT og deretter også PE, ble det kun rapportert DVT)
† Enkeltpersoner kan rapportere mer enn én hendelse og være representert i begge klassifiseringene
Effekten av apixaban for å forhindre VTE -tilbakefall ble opprettholdt på tvers av undergrupper, inkludert alder, kjønn, BMI og nyrefunksjon.
Det primære endepunktet for sikkerhet var store blødninger i løpet av behandlingsperioden.
I studien var forekomsten av større blødninger for begge dosene apixaban ikke statistisk forskjellig fra placebo. Det var ingen statistisk signifikant forskjell i forekomsten av større blødninger + CRNM, mindre og alle blødninger mellom apixaban 2,5 mg to ganger daglig og placebo behandlingsgrupper (se tabell 13).
Tabell 13: Blødningsresultater i AMPLIFY-EXT-studien
ISTH tildelt større gastrointestinal blødning forekom hos 1 pasient (0,1%) behandlet med apixaban 5 mg to ganger daglig, hos ingen pasienter behandlet med apixaban 2,5 mg to ganger daglig og hos 1 (0,1%) pasient behandlet med placebo.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Eliquis i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen for venøs og arteriell emboli og trombose (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Biotilgjengeligheten til apixaban er omtrent 50% for doser på opptil 10 mg. Apixaban absorberes raskt med toppkonsentrasjoner (Cmax) som oppstår 3 til 4 timer etter tablettinntak. Inntak med mat påvirker ikke apixaban AUC eller Cmax i en dose på 10 mg.
Apixaban kan tas uavhengig av mat.
Apixaban viser lineær farmakokinetikk med dose proporsjonale økninger i eksponering for orale doser opptil 10 mg. Ved doser ≥ 25 mg viser apixaban begrenset absorpsjon fra oppløsning, med redusert biotilgjengelighet Apixaban eksponeringsparametere viser variasjon fra lav til moderat, noe som gjenspeiles i en variasjon på omtrent 20% CV og omtrent 30% CV, i henholdsvis samme emne og mellom forskjellige fag.
Fordeling
Menneskelig plasmaproteinbinding er omtrent 87%. Distribusjonsvolumet (Vss) er omtrent 21 liter.
Biotransformasjon og eliminering
Apixaban har flere eliminasjonsveier. Av den administrerte dosen av apixaban hos mennesker ble omtrent 25% påvist som metabolitter, hvorav størstedelen forekommer i feces. Renal utskillelse av apixaban utgjør omtrent 27% av total clearance. Ytterligere bidrag observert i kliniske og ikke-kliniske studier var henholdsvis biliær og direkte tarmutskillelse.
Apixaban har en total clearance på omtrent 3,3 l / t og en halveringstid på omtrent 12 timer.
O-demetylering og 3-oksopiperidinylhydroksylering er hovedstedene for biotransformasjon.
Apixaban metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4 / 5 med mindre bidrag fra CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 og 2J2. Uendret apixaban er den viktigste legemiddelrelaterte komponenten i humant plasma, uten aktive metabolitter i sirkulasjon. Apixaban er et substrat for P-gp transportproteiner og brystkreftresistent protein (BCRP).
Nedsatt nyrefunksjon
Det var ingen effekt av nedsatt nyrefunksjon på apixaban -plasmatoppen. C "var en økning i apixaban -eksponering korrelert med en reduksjon i nyrefunksjonen, målt ved måling av kreatininclearance. Hos personer med mild (kreatininclearance 51 - 80 ml / min), moderat (kreatininclearance 30-50 ml / min) og alvorlig (kreatininclearance 15 - 29 ml / min) nedsatt nyrefunksjon, økte plasmakonsentrasjonen av apixaban (AUC) med 16, 29 og 44%, henholdsvis, sammenlignet med personer med normal kreatininclearance. Nedsatt nyrefunksjon hadde ingen åpenbar effekt på forholdet mellom plasmakonsentrasjoner av apixaban og anti-FXa-aktivitet.
Hos personer med nyresykdom i sluttfasen (ESRD), da en enkelt 5 mg dose av apixaban ble administrert umiddelbart etter hemodialyse, økte AUC for apixaban med 36%, sammenlignet med den som ble sett hos personer med nyrefunksjon. Normal. Hemodialyse startet to timer etter administrering av en enkelt 5 mg apixabandose, reduserte apixaban AUC med 14% hos personer med ESRD, noe som tilsvarer apixabandialyse -clearance på 18 ml / min. Derfor er det lite sannsynlig at hemodialyse vil være en effektiv metode for å håndtere overdose av apixaban.
Nedsatt leverfunksjon
I en studie som sammenlignet 8 pasienter med lett nedsatt leverfunksjon, Child-Pugh A score 5 (n = 6) og 6 (n = 2), og 8 pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon, score 7 (n = 6) og Child-Pugh B -score 8 (n = 2) sammenlignet med 16 friske kontrollpersoner, farmakokinetikken og farmakodynamikken til apixabans enkeltdose på 5 mg ble ikke endret hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Endringene i anti-faktor Xa-aktivitet og INR var sammenlignbare mellom personer med mild til moderat nedsatt leverfunksjon og friske personer.
Pensjonister
Eldre pasienter (over 65 år) hadde høyere plasmakonsentrasjoner enn yngre pasienter, med gjennomsnittlige AUC -verdier omtrent 32% høyere og ingen forskjell i Cmax.
Kjønn
Eksponering for apixaban var omtrent 18% høyere hos kvinner enn hos menn.
Etnisk opprinnelse og rase
Resultatene fra alle fase I -studiene viste ingen forskjeller i apixabans farmakokinetikk mellom hvite / kaukasiske, asiatiske og svart / afroamerikanske personer. Resultatene av en farmakokinetisk analyse hos pasienter som fikk apixaban var generelt i samsvar med fase I -resultatene.
Kroppsvekt
Sammenlignet med "apixaban -eksponering hos personer som veide 65 til 85 kg, var kroppsvekt> 120 kg assosiert med" omtrent 30% lavere eksponering og kroppsvekt
Farmakokinetisk / farmakodynamisk sammenheng
Det farmakokinetiske / farmakodynamiske (PK / PD) forholdet mellom plasmakonsentrasjoner av apixaban og forskjellige PD -endepunkter (anti -FXa -aktivitet, INR, PT, aPTT) ble evaluert etter administrering av et bredt spekter av doser (0,5 - 50 mg). Forholdet mellom apixaban plasmakonsentrasjoner og anti-faktor Xa aktivitet ble best illustrert ved en lineær modell.PK / PD-forholdet observert hos pasienter var i samsvar med det som ble etablert hos friske individer.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Ikke-kliniske data viser ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, kreftfremkallende potensial, fruktbarhet, embryoføtal utvikling og ungdomstoksisitet.
I toksisitetsstudier med gjentatte doser var de største observerte effektene knyttet til apixabans farmakodynamiske virkning på blodkoaguleringsparametere.I toksisitetsstudier ble det observert en tendens til liten eller ingen økning i blødning. Siden dette kan skyldes en lavere følsomhet for de ikke-kliniske artene sammenlignet med mennesker, må dette resultatet tolkes med forsiktighet når det ekstrapoleres til mennesker.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Nettbrettkjerne:
Vannfri laktose
Mikrokrystallinsk cellulose (E460)
Kroskarmellosenatrium
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat (E470b)
Belegg:
Laktosemonohydrat
Hypromellose (E464)
Titandioksid (E171)
Triacetin (E1518)
Gult jernoksid (E172)
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Aluminium-PVC / PVdC blisterpakninger. Kartonger med 10, 20, 60, 168 og 200 filmdrasjerte tabletter.
Aluminium-PVC / PVdC enkeltdose blisterpakning med 60 x 1 og 100 x 1 filmdrasjerte tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner.
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Bristol-Myers Squibb / Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,
Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex
UB8 1DH
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/11/691/001
041225018
EU/1/11/691/002
041225020
EU/1/11/691/003
041225032
EU/1/11/691/004
041225044
EU/1/11/691/005
041225057
EU/1/11/691/013
041225133
EU/1/11/691/015
041225158
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 18. mai 2011
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
Februar 2015
