Aktive ingredienser: Imatinib
Glivec 50 mg harde kapsler
Glivec pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Glivec 50 mg harde kapsler
- Glivec 100 mg harde kapsler
Indikasjoner Hvorfor brukes Glivec? Hva er den til?
Glivec er et legemiddel som inneholder et aktivt stoff som kalles imatinib. I sykdommene som er oppført nedenfor virker denne medisinen ved å hemme veksten av unormale celler. Disse inkluderer noen typer kreft.
Glivec er indisert hos voksne og barn for behandling av:
- Kronisk myeloid leukemi (CML). Leukemi er en kreft i de hvite blodlegemene. Hvite blodlegemer hjelper normalt kroppen med å bekjempe infeksjoner. Kronisk myeloid leukemi er en form for leukemi der visse unormale hvite blodlegemer (kalt myeloide celler) begynner å vokse ut av kontroll.
- Philadelphia kromosom positiv akutt lymfoblastisk leukemi (Ph + ALL). Leukemi er en kreft i de hvite blodlegemene. Hvite blodlegemer hjelper normalt kroppen med å bekjempe infeksjoner. Akutt lymfoblastisk leukemi er en form for leukemi der visse unormale hvite blodlegemer (kalt lymfoblaster) begynner å vokse ut av kontroll. Glivec hemmer veksten av disse cellene.
Glivec er også indisert hos voksne pasienter for behandling av:
- Myelodysplastiske / myeloproliferative sykdommer (MDS / MPD). Dette er en gruppe blodsykdommer der noen blodceller begynner å vokse ute av kontroll. Glivec hemmer veksten av disse cellene i visse undertyper av disse sykdommene.
- Hypereosinofilt syndrom (HES) og / eller kronisk eosinofil leukemi (CEL). De er blodsykdommer der blodceller (kalt eosinofiler) begynner å vokse ute av kontroll. Glivec hemmer veksten av disse cellene i en bestemt undertype av disse sykdommene.
- Maligne gastrointestinale stromale svulster (GIST). GIST er en neoplasma i mage og tarm, som stammer fra ukontrollert vekst av cellene som støtter vevet i disse organene.
- Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP). DFSP er en svulst i det subkutane vevet der noen celler begynner å vokse ute av kontroll. Glivec hemmer veksten av disse cellene.
Gjennom resten av dette pakningsvedlegget vil forkortelser bli brukt når vi diskuterer disse sykdommene.
Rådfør deg med lege hvis du har spørsmål om hvordan Glivec fungerer eller hvorfor du har blitt forskrevet Glivec.
Kontraindikasjoner Når Glivec ikke skal brukes
Glivec vil bare bli forskrevet til deg av leger med erfaring fra medisiner for behandling av blodkreft og solid kreft.
Følg alle legens instruksjoner nøye, selv om de avviker fra den generelle informasjonen i dette pakningsvedlegget.
Bruk ikke Glivec:
- dersom du er allergisk mot imatinib eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
Rådfør deg med lege uten å ta Glivec hvis dette gjelder deg.
Hvis du tror du er allergisk, men ikke er sikker, må du spørre legen din om råd
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Glivec
Snakk med legen din før du tar Glivec:
- hvis du har eller har hatt lever-, nyre- eller hjerteproblemer.
- hvis du tar levotyroksin fordi skjoldbruskkjertelen er fjernet.
Rådfør deg med lege før du tar Glivec hvis noe av dette gjelder deg.
Under behandling med Glivec, fortell legen din umiddelbart hvis du går opp i vekt veldig raskt. Glivec kan føre til at kroppen din beholder vann (alvorlig væskeretensjon).
Mens du tar Glivec, må legen din regelmessig sjekke om medisinen er effektiv. I tillegg vil du få tatt blodprøver og veies regelmessig.
Barn og ungdom
Glivec er også en behandling for barn med CML. Det er "ingen erfaring hos barn med CML under 2 år. Det er begrenset erfaring med barn med Ph + ALL og svært begrenset erfaring hos barn med MDS / MPD, DFSP, GIST og HES / CEL."
Noen barn og ungdom som tar Glivec kan ha tregere vekst enn normalt. Legen vil kontrollere veksten med jevne mellomrom.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Glivec
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler, inkludert reseptfrie legemidler (for eksempel paracetamol) og urtemedisiner (for eksempel johannesurt). Noen medisiner kan forstyrre effekten av Glivec når det tas sammen. De kan øke eller redusere effekten av Glivec som kan føre til flere bivirkninger eller gjøre Glivec mindre effektiv. Glivec kan gjøre det samme med andre medisiner.
Fortell legen din dersom du bruker medisiner som forhindrer blodpropp.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Svangerskap. amming og fruktbarhet
- Rådfør deg med lege før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
- Glivec anbefales ikke under graviditet med mindre det er strengt nødvendig, da det kan skade barnet. Legen din vil diskutere med deg mulige farer ved å ta Glivec under graviditet.
- Kvinner som kan bli gravide rådes til å bruke effektiv prevensjon under behandlingen.
- Ikke amme mens du blir behandlet med Glivec.
- Pasienter som er bekymret for fruktbarheten mens de behandles med Glivec, rådes til å konsultere legen sin.
Kjøring og bruk av maskiner
Du kan føle deg svimmel eller trøtt eller ha tåkesyn mens du tar denne medisinen. Hvis dette skjer, må du ikke kjøre bil eller bruke verktøy eller maskiner før du har det bra igjen.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan du bruker Glivec: Dosering
Legen din har foreskrevet Glivec for deg fordi du har en alvorlig tilstand. Glivec kan hjelpe deg med å bekjempe denne tilstanden.
Imidlertid, ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg.
Det er viktig at du gjør dette til legen din eller apoteket forteller deg det. Spør legen din eller apoteket hvis du er usikker. Ikke slutt å henge Glivec med mindre legen din sier det. Hvis du ikke klarer å ta medisinen som foreskrevet. oppsøk lege eller føler at du ikke lenger trenger det, kontakt legen din umiddelbart.
Hvor mye Glivec å ta
Bruk hos voksne
Legen din vil fortelle deg nøyaktig hvor mange Glivec kapsler du skal ta.
- Hvis du blir behandlet for CML:
Avhengig av tilstanden din, er den vanlige startdosen 400 mg eller 600 mg:
- 400 mg skal tas som 8 kapsler en gang daglig
- 600 mg skal tas som 12 kapsler en gang daglig.
- Hvis du blir behandlet for GIST:
Startdosen er 400 mg, som skal tas som 8 kapsler en gang om dagen.
For CML og GIST kan legen din foreskrive en høyere eller lavere dose avhengig av hvordan du reagerer på behandlingen. Hvis den daglige dosen er 800 mg (16 kapsler), må du ta 8 kapsler om morgenen og 8 kapsler om kvelden. - Hvis du blir behandlet for Ph + ALL: Startdosen er 600 mg som skal tas som 12 kapsler en gang daglig. - Hvis du blir behandlet for MSD / MPD: Startdosen er 400 mg, som skal tas som 8 kapsler en gang daglig. - Hvis du blir behandlet for HES / CLE: Startdosen er 100 mg, som skal tas som 2 kapsler en gang daglig. Legen din kan beslutte å øke dosen til 400 mg, som skal tas som 8 kapsler en gang daglig basert på din respons på behandlingen. - Hvis du blir behandlet for DFSP: Dosen er 800 mg per dag (16 kapsler), som skal tas som 8 kapsler om morgenen og 8 kapsler om kvelden. Bruk hos barn og ungdom Legen din vil fortelle deg hvor mange Glivec kapsler du skal gi til barnet ditt. Mengden administrert Glivec avhenger av barnets tilstand, vekt og høyde. Den totale daglige dosen bør ikke overstige 800 mg hos barn med CML og 600 mg hos barn med Ph + ALL. Behandlingen kan gis til barnet som en enkelt daglig dose, eller alternativt kan den daglige dosen deles inn i to administrasjoner (halv om morgenen og halv om kvelden). Når og hvordan du skal ta Glivec Hvor lang tid skal jeg ta Glivec Fortsett å ta Glivec hver dag så lenge legen din forteller deg. Dersom du tar for mye av Glivec Kontakt legen din umiddelbart hvis du har tatt for mange kapsler ved et uhell. Du kan trenge medisinsk hjelp. Ta med deg medisinboksen. Dersom du har glemt å ta Glivec Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet. Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Disse er generelt milde til moderate. Noen bivirkninger kan være alvorlige. Fortell legen din umiddelbart hvis du opplever noe av følgende: Svært vanlige (kan ramme flere enn 1 av 10 personer) eller vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer): Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) eller sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 personer): Ikke kjent (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data): Informer legen din umiddelbart hvis du opplever noen av effektene beskrevet ovenfor. Andre bivirkninger kan omfatte: Svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer): Fortell legen din dersom noen av disse påvirker deg alvorlig. Vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer): Fortell legen din dersom noen av disse påvirker deg alvorlig. Ikke kjent (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data): Rapportering av bivirkninger Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale meldingssystemet som er oppført i vedlegg V. Bivirkninger du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet. Hva Glivec inneholder Beskrivelse av utseendet til Glivec og innholdet i pakningen Glivec 50 mg kapsler er lysegule til gulorange i fargen og merket "NVR SH". De inneholder et hvitt til gult pulver. De leveres i pakninger med 30 kapsler. Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert. GLIVEC 50 MG HARDE KAPSULER Hver kapsel inneholder 50 mg imatinib (som mesylat). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1. Hard kapsel Hvitt til gult pulver i en lysegul til gulorange ugjennomsiktig kapsel, merket med "NVR SH". Glivec er indisert for behandling av • voksne og pediatriske pasienter med nydiagnostisert Philadelphia kromosom (bcr-abl) positiv (Ph +) kronisk myeloid leukemi (CML) for hvem benmargstransplantasjon ikke anses som en førstelinjebehandling. • voksne og pediatriske pasienter med Ph + CML i kronisk fase etter svikt i interferon-alfa-behandling, eller akselerert fase- eller eksplosjonskrise. • voksne og pediatriske pasienter med nydiagnostisert Philadelphia kromosom positiv akutt lymfoblastisk leukemi (Ph + ALL) supplert med cellegift. • voksne pasienter med tilbakefall eller ildfast Ph + ALL som monoterapi. • voksne pasienter med myelodysplastisk / myeloproliferativ sykdom (MDS / MPD) assosiert med omorganiseringer av blodplateavledet vekstfaktorreseptor (PDGFR) -gen. • voksne pasienter med avansert hypereosinofilt syndrom (HES) og / eller kronisk eosinofil leukemi (CEL) med FIP1L1-PDGFRa-omlegging. Effekten av Glivec på beinmargstransplantasjon er ikke bestemt. Glivec er indikert for • behandling av voksne pasienter med ikke -resekterbare og / eller metastatiske maligne gastrointestinale stromale svulster (GIST), Kit positive (CD 117). • den adjuvante behandlingen av voksne pasienter med en betydelig risiko for tilbakefall etter reseksjon av Kit positive GIST (CD 117). Pasienter med lav eller svært lav risiko for tilbakefall bør ikke få adjuvant behandling. • behandling av voksne pasienter med ikke -resekterbar dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) og voksne pasienter med tilbakefall og / eller metastatisk DFSP som ikke er kvalifisert for kirurgi. Hos voksne og barn er effekten av Glivec basert på generelle hematologiske og cytogenetiske respons- og progresjonsfrie overlevelsesverdier i CML, på hematologiske og cytogenetiske responsverdier i Ph + ALL, MDS / MPD, på hematologiske responsverdier i HES / CLE og på objektive responsverdier hos voksne pasienter med ikke-resekterbar og / eller metastatisk GIST og DFSP og tilbakefallsfri overlevelse i adjuvant behandling av GIST Erfaringen med Glivec hos pasienter med MDS / MPD assosiert med PDGFR-genet er svært begrenset (se pkt.5.1). Det er ingen kontrollerte kliniske studier som viser klinisk fordel eller økt overlevelse for disse tilstandene, bortsett fra de som ble utført i nydiagnostisert CML i kronisk fase. Terapi bør initieres av en lege med erfaring i behandling av pasienter med hematologiske svulster og ondartede sarkomer, etter behov. Den foreskrevne dosen bør administreres oralt, sammen med et måltid og med et stort glass vann for å redusere risikoen for gastrointestinal irritasjon. 800 mg daglig bør gis som 400 mg to ganger daglig, morgen og kveld. For pasienter (barn) som ikke kan svelge kapslene, kan innholdet fortynnes i et glass stille vann eller eplejuice. Ettersom studier på dyr har vist tegn på reproduksjonstoksisitet og den potensielle risikoen for det menneskelige fosteret er ukjent, bør kvinner i fertil alder som åpner kapslene håndtere innholdet forsiktig og unngå kontakt med øyne eller innånding (se pkt. 4.6) Hender bør vasket umiddelbart etter håndtering av de åpne kapslene. Dosering for CML hos voksne pasienter For voksne pasienter med kronisk fase CML er anbefalt dose av Glivec 400 mg / dag. CML er definert som kronisk når alle følgende kriterier er oppfylt: blod- og benmargssprengninger perifere basofile blodplater> 100 x 109 / l. For voksne pasienter i akselerert fase er anbefalt dose av Glivec 600 mg / dag. Den akselererte fasen er definert av tilstedeværelsen av noe av følgende: eksplosjoner i blod eller benmarg ≥15%, men For voksne pasienter i eksplosjonskrise er anbefalt dose av Glivec 600 mg / dag. Blastkrisen er definert av tilstedeværelsen av blod- eller benmargsblåser ≥30% eller av ekstramedullær sykdom annet enn hepatosplenomegali. Behandlingens varighet: I kliniske studier fortsatte behandlingen med Glivec til sykdomsprogresjon. Effekten av å stoppe behandlingen etter å ha oppnådd en fullstendig cytogenetisk respons er ikke undersøkt. Doser kan økes fra 400 mg til 600 mg eller 800 mg hos pasienter med kronisk fasesykdom eller fra 600 mg til maksimalt 800 mg (gitt som 400 mg to ganger daglig) hos pasienter med kronisk fasesykdom. Akselerert eller eksplosjonskrise i fravær av alvorlige bivirkninger og alvorlig nøytropeni eller trombocytopeni som ikke er forbundet med leukemi under følgende forhold: sykdomsprogresjon (når som helst); unnlatelse av å oppnå tilfredsstillende hematologisk respons etter minst 3 måneders behandling; unnlatelse av å oppnå en cytogenetisk respons etter 12 måneders behandling; eller tap av en tidligere oppnådd hematologisk og / eller cytogenetisk respons. Pasienter bør overvåkes nøye for doseøkning, gitt potensialet for økt forekomst av bivirkninger ved høyere doser. Dosering for CML hos barn Dosering for barn bør beregnes på grunnlag av kroppsoverflaten (mg / m2). En daglig dose på 340 mg / m2 anbefales for barn med kronisk og avansert fase CML (ikke overskride den totale dosen på 800 mg). Den totale daglige dosen kan tas som en enkelt dose eller deles inn i to administrasjoner, en om morgenen og en om kvelden. Doseringsanbefalinger er for tiden basert på et begrenset antall pediatriske pasienter (se pkt. 5.1 og 5.2). Det er ingen data for behandling av barn under 2 år. Det er mulig å øke den daglige dosen fra 340 mg / m2 til 570 mg / m2 (for ikke å overskride den totale dosen på 800 mg) i den pediatriske populasjonen i fravær av alvorlige bivirkninger og alvorlig nøytropeni eller trombocytopeni som ikke er forbundet med leukemi i følgende omstendigheter: sykdomsprogresjon (når som helst), unnlatelse av å oppnå tilfredsstillende hematologisk respons etter minst 3 måneders behandling, unnlatelse av å oppnå en cytogenetisk respons etter 12 måneders behandling; eller tap av en tidligere oppnådd hematologisk og / eller cytogenetisk respons. Pasienter bør overvåkes nøye etter eskalering av dosen, gitt potensiell økt forekomst av bivirkninger ved høyere doser. Dosering for Ph + ALL hos voksne pasienter For voksne pasienter med Ph + ALL er anbefalt dose av Glivec 600 mg / dag. Hematologer Eksperter i behandling av denne sykdommen må overvåke behandlingen i alle behandlingsstadier. Behandlingsplan: Basert på eksisterende data har Glivec vist seg å være effektivt og trygt når det administreres med 600 mg / dag i kombinasjon med cellegift i induksjons-, konsoliderings- og vedlikeholdsfasene (se pkt.5.1) som brukes i behandling av voksne pasienter. nydiagnostisert Ph + ALL Varigheten av Glivec -behandlingen kan variere avhengig av valgt behandlingsopplegg, men generelt er det oppnådd bedre resultater med lengre eksponering for Glivec. For voksne pasienter med tilbakefall eller ildfast Ph + ALL er Glivec monoterapi på 600 mg / dag trygt, effektivt og kan administreres inntil sykdommen utvikler seg. Dosering for Ph + ALL hos barn Dosering for barn bør beregnes på grunnlag av kroppsoverflaten (mg / m2). For barn med Ph + ALL er anbefalt daglig dose 340 mg / m2 (ikke å overskride den totale dosen på 600 mg). Dosering for MDS / MPD For voksne pasienter med MDS / MPD er anbefalt dose av Glivec 400 mg / dag. Behandlingens varighet: I den eneste kliniske studien som er utført til nå, ble behandlingen med Glivec fortsatt til sykdomsutviklingen (se pkt. 5.1). På tidspunktet for analysen var median behandlingstid 47 måneder (24 dager - 60 måneder). Dosering for HES / CLE For voksne pasienter med HES / CEL er anbefalt dose av Glivec 100 mg / dag. En doseøkning fra 100 mg til 400 mg kan vurderes uten fravær av bivirkninger hvis evalueringer viser utilstrekkelig terapeutisk respons. Behandlingen bør fortsette så lenge pasienten fortsetter å dra nytte av den. Dosering for GIST For voksne pasienter med ikke -resekterbar og / eller metastatisk ondartet GIST er anbefalt dose av Glivec 400 mg / dag. Det er begrensede data om effekten av doseøkninger fra 400 mg til 600 mg eller 800 mg hos pasienter som går til lavere dose (se pkt.5.1). Behandlingens varighet: I kliniske studier med GIST -pasienter ble Glivec -behandlingen fortsatt til sykdomsutviklingen. På tidspunktet for analysen var gjennomsnittlig behandlingstid 7 måneder (7 dager til 13 måneder). Effekten av å stoppe behandlingen etter at responsen er oppnådd, er ikke undersøkt. For voksne pasienter med GIST, etter reseksjon, er anbefalt dose av Glivec for adjuvant behandling 400 mg / dag. Den optimale varigheten av adjuvant behandling er ennå ikke bestemt. Behandlingsvarigheten i den kliniske studien som støttet denne indikasjonen var 36 måneder (se pkt.5.1). Dosering for DFSP For voksne pasienter med DFSP er anbefalt dose av Glivec 800 mg / dag. Dosejustering ved bivirkninger Ikke-hematologiske bivirkninger Skulle det oppstå en ikke-hematologisk bivirkning ved bruk av Glivec, bør behandlingen avbrytes til hendelsen er løst. Deretter kan behandlingen gjenopptas etter behov, avhengig av hendelsens alvorlighetsgrad. Hvis forhøyelser av bilirubinnivåer større enn 3 ganger "Institusjonell øvre grense for normal" IULN eller levertransaminase -nivåer større enn 5 ganger IULN -grensen forekommer, bør Glivec suspenderes så lenge bilirubin har gått tilbake til verdier under 1,5 ganger IULN -grensen og transaminase -nivåer under 2,5 ganger IULN -grensen. Glivec -behandlingen kan fortsette med redusert daglig dose. Hos voksne bør dosen reduseres fra 400 til 300 mg eller fra 600 til 400 mg, eller fra 800 mg til 600 mg og hos barn fra 340 til 260 mg / m2 / dag. Hematologiske bivirkninger En dosereduksjon eller seponering av behandlingen anbefales for alvorlig nøytropeni og trombocytopeni som angitt i tabellen nedenfor. Dosejusteringer for nøytropeni og trombocytopeni: Spesielle pasientkategorier Pediatrisk bruk: det er ingen erfaring med barn med CML under 2 år og hos barn med Ph + ALL under 1 år (se pkt.5.1) Erfaring hos barn med MDS / MPD, DFSP, GIST og med HES / LEC er veldig begrenset. Sikkerhet og effekt av imatinib hos barn med MDS / MPD, DFSP, GIST og HES / CEL under 18 år har ikke blitt fastslått i kliniske studier.Tilgjengelige publiserte data er oppsummert i avsnitt 5.1, men kan ikke gis noen anbefalinger angående dosering . Leversvikt: imatinib metaboliseres hovedsakelig via leveren. Pasienter med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon bør gis minimum anbefalt dose på 400 mg per dag. Dosen kan reduseres hvis den ikke tolereres (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.2). Hepatisk dysfunksjonsklassifisering: ULN = øvre grense for normal for institusjonen AST = aspartataminotransferase Nyresvikt: Pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller dialyse bør gis minimum anbefalt dose på 400 mg daglig som startdose. Forsiktighet anbefales imidlertid hos disse pasientene. Dosen kan reduseres hvis den ikke tolereres. Hvis det tolereres, kan dosen økes på grunn av mangel på effekt (se pkt. 4.4 og 5.2). Eldre mennesker: farmakokinetikken til imatinib hos eldre mennesker er ikke spesifikt studert. Hos voksne pasienter ble det ikke observert noen signifikante aldersrelaterte farmakokinetiske forskjeller i kliniske studier med mer enn 20% av pasientene i alderen 65 år eller eldre. Ingen spesifikk doseanbefaling er nødvendig hos eldre mennesker. Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1. Når Glivec gis sammen med andre medisiner, er interaksjon mellom legemidler mulig. Forsiktighet bør utvises ved administrering av Glivec med proteasehemmere, azolantimykotika, noen makrolider (se pkt. 4.5), CYP3A4 -substrater med et smalt terapeutisk vindu (f.eks. Cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, , docetaxel, kinidin) eller warfarin og andre kumarinderivater (se pkt. 4.5). Samtidig bruk av imatinib og legemidler som induserer CYP3A4 (f.eks. Deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ellerHypericum perforatum, også kjent som johannesurt) kan redusere eksponeringen for Glivec betydelig, og potensielt øke risikoen for behandlingssvikt. Derfor bør samtidig bruk av sterke CYP3A4 -induktorer og imatinib unngås (se pkt. 4.5). Hypotyreose Det er rapportert kliniske tilfeller av hypotyreose hos pasienter som har skjoldbruskkjertel og som får levothyroksinerstatning under behandling med Glivec (se pkt. 4.5). Skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) nivåer bør overvåkes nøye hos slike pasienter. Hepatotoksisitet Metabolismen til Glivec er hovedsakelig hepatisk, og bare 13% av utskillelsen skjer via nyrene. Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (mild, moderat eller alvorlig) bør perifere blodprøver og leverenzymer overvåkes nøye (se pkt.4.2, 4.8 og 5.2 ). Det har blitt funnet at pasienter med GIST kan ha levermetastaser som kan forårsake nedsatt leverfunksjon. Tilfeller av leverskade, inkludert leversvikt og levernekrose, har blitt observert med imatinib. Når imatinib kombineres med høydose kjemoterapiregimer, er det rapportert om økning i alvorlige leverreaksjoner. Leverfunksjonen bør overvåkes nøye i situasjoner der imatinib kombineres med kjemoterapiregimer, også kjent for å være assosiert med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.5 og 4.8). Væskeretensjon Tilfeller av alvorlig væskeretensjon (pleural effusjon, ødem, lungeødem, ascites, overfladisk ødem) er rapportert hos omtrent 2,5% av nydiagnostiserte CML -pasienter behandlet med Glivec. Derfor er det sterkt anbefalt å veie pasienter regelmessig. Uventet rask vektøkning bør undersøkes nøye og passende støttebehandling og terapeutiske tiltak iverksettes om nødvendig. I kliniske studier er det en økt forekomst av disse hendelsene hos eldre mennesker og personer med tidligere hjertesykdom, derfor bør det utvises forsiktighet hos pasienter med hjertesvikt. Pasienter med hjertesykdom Pasienter med hjertesykdom, risikofaktorer for hjertesvikt eller en historie med nyresvikt bør overvåkes nøye, og alle pasienter med tegn eller symptomer knyttet til hjerte- eller nyresvikt bør evalueres og behandles. Hos pasienter med hypereosinofilt syndrom (HES) med okkult infiltrasjon av HES -celler i myokardiet, har isolerte tilfeller av kardiogent sjokk / dysfunksjon i venstre ventrikkel vært assosiert med HES -celledegranulering kort tid etter oppstart av behandling med imatinib. Tilstanden er rapportert som reversibel med systemisk steroidadministrasjon, hemodynamiske støttende tiltak og med midlertidig seponering av imatinib. Siden det er rapportert om uønskede hjertehendelser uvanlig med imatinib, bør nytte / risiko -balansen for imatinibbehandling i HES / CEL -pasientpopulasjonen vurderes nøye før behandling startes. Myelodysplastiske / myeloproliferative sykdommer med PDGFR -genarrangementer kan være assosiert med forhøyede eosinofile nivåer. Derfor, hos pasienter med HES / CEL og hos pasienter med MDS / MPD assosiert med forhøyede nivåer av eosinofiler, bør evaluering av en kardiolog, utførelse av et ekkokardiogram og bestemmelse av serum troponin vurderes før administrering av imatinib. En av de to er ute. av normen, i begynnelsen av behandlingen, bør periodisk kontroll av en kardiolog og profylaktisk bruk av systemiske steroider (1-2 mg / kg) vurderes i en til to uker samtidig med "behandlingsstart. Gastrointestinal blødning I studien på pasienter med ikke-resekterbar og / eller metastatisk GIST, ble både gastrointestinale og intra-tumorblødninger rapportert (se pkt. 4.8). Basert på tilgjengelige data er det ikke identifisert noen predisponerende faktorer (f.eks. Svulststørrelse, tumorplassering, koagulasjonsendringer) som plasserer pasienter med GIST en høyere risiko for begge typer blødninger. Fordi økt vaskularitet og tilbøyelighet til å blø er en del av GISTs art og kliniske forløp, bør vanlig medisinsk praksis og prosedyrer for overvåking og behandling av blødning vedtas for alle pasienter. Tumorlysesyndrom På grunn av mulig forekomst av tumorlysesyndrom (TLS), anbefales korrigering av klinisk signifikant dehydrering og behandling av høye urinsyrenivåer før Glivec startes (se pkt. 4.8). Laboratorieanalyse Under behandlingen med Glivec må du regelmessig gjennomføre et fullstendig blodtall. Behandling av KML -pasienter med Glivec har vært assosiert med nøytropeni eller trombocytopeni. Imidlertid er forekomsten av disse cytopenier sannsynligvis relatert til stadium av sykdommen som ble behandlet, og var hyppigere hos pasienter med akselerert fase CML eller blastkrise enn hos pasienter med CML i kronisk fase. Behandling med Glivec kan stoppes eller dosen reduseres som anbefalt i pkt.4.2. Leverfunksjon (transaminase, bilirubin, alkalisk fosfatase) bør overvåkes regelmessig hos pasienter behandlet med Glivec. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon ser det ut til at plasmaeksponeringen av imatinib er høyere enn den som er observert hos pasienter med normal nyrefunksjon, muligens på grunn av forhøyede plasmanivåer av alfasyre glykoprotein (AGP), et protein som imatinib binder seg til, hos disse pasientene Pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør gis den laveste startdosen Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon bør behandles med forsiktighet Dosen kan reduseres hvis den ikke tolereres (se pkt. 4.2 og 5.2). Pediatrisk populasjon Tilfeller av veksthemming har blitt rapportert hos barn og pre-ungdom behandlet med imatinib. Langtidseffektene av langvarig behandling med imatinib på vekst hos barn er ukjente. Derfor anbefales nøye overvåking av vekst hos barn som får imatinib (se pkt. 4.8). Aktive stoffer som kan øke imatinib plasmakonsentrasjoner: Stoffer som hemmer aktiviteten til cytokrom P450 -isoenzymet CYP3A4 (f.eks. Proteasehemmere som indinavir, lopinavir / ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolantifungale midler, inkludert ketokonazol, itolidrakonazol, noen som f.eks. klaritromycin og telitromycin) kan redusere metabolismen og øke imatinibkonsentrasjonen. Det var en signifikant økning i imatinib-eksponering (gjennomsnittlig Cmax- og AUC-verdi for imatinib økte med henholdsvis 26% og 40%) hos friske personer ved samtidig administrering med en enkelt dose ketokonazol (en CYP3A4-hemmer). Forsiktighet er nødvendig når Glivec administreres med CYP3A4 -hemmere. Aktive stoffer som kan redusere imatinib plasmakonsentrasjoner: Stoffer som stimulerer CYP3A4 -aktivitet (f.eks. Deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon ellerHypericum perforatum, også kjent som johannesurt) kan redusere eksponeringen for Glivec betydelig, og potensielt øke risikoen for behandlingssvikt Forbehandling med flere doser på 600 mg rifampicin etterfulgt av en enkelt 400 mg dose av Glivec resulterte i en reduksjon av Cmax og AUC (0-∞) på minst 54% og 74% i forhold til deres verdier uten behandling med rifampicin. Lignende resultater ble observert hos pasienter med ondartede gliomer behandlet med Glivec mens de tok enzyminduserende antiepileptika (EIAED) som karbamazepin, oxcarbazepine Imatinib plasma AUC ble redusert med 73% sammenlignet med pasienter som ikke ble behandlet med EIAED. Samtidig bruk av rifampicin eller sterke CYP3A4 -induktorer og imatinib bør unngås. Aktive stoffer hvis plasmakonsentrasjon kan endres av Glivec Imatinib øker gjennomsnittlig Cmax og AUC for simvastatin (CYP3A4-substrat) henholdsvis 2- og 3,5 ganger, noe som indikerer CYP3A4-inhibering av imatinib.Derfor anbefales forsiktighet ved administrering av Glivec med CYP3A4 -substrater med et smalt terapeutisk vindu (f.eks. Cyklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanyl, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel og kinidin). Glivec kan øke plasmakonsentrasjonen av andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4 (f.eks. Triazol-benzodiazepin, dihydropyridin, kalsiumkanalblokkere, noen hemmere av HMG-CoA-reduktase, f.eks. Statiner etc.). På grunn av den kjente økte risikoen for blødning i forbindelse med bruk av imatinib (f.eks. Blødning), bør pasienter som trenger antikoagulantia få standard eller lavmolekylær heparin, i stedet for kumarinderivater som warfarin. In vitro Glivec hemmer aktiviteten til cytokrom P450 isoenzym CYP2D6 ved konsentrasjoner som ligner dem som påvirker CYP3A4 -aktiviteten. Imatinib 400 mg to ganger daglig hadde en hemmende effekt på CYP2D6 -mediert metabolisme av metoprolol, med en økning i Cmaxe for AUC med omtrent 23% (90 % CI [1,16-1,30]). Dosejusteringer ser ikke ut til å være nødvendige når imatinib administreres samtidig med CYP2D6-substrater, men forsiktighet anbefales for CYP2D6-substrater med et smalt terapeutisk vindu, for eksempel metoprolol. Klinisk overvåking bør vurderes hos pasienter behandlet med metoprolol. In vitro, Glivec hemmer O-glukuronidering av paracetamol med en Ki-verdi på 58,5 mikromol / l. Denne inhiberingen ble ikke observert in vivo etter administrering av 400 mg Glivec og 1000 mg paracetamol. Høyere doser Glivec og paracetamol er ikke undersøkt. Derfor bør det utvises forsiktighet når høye doser Glivec og paracetamol brukes samtidig. Hos thyreoidektomiserte pasienter som får levothyroksin, kan plasmaeksponering for levothyroksin reduseres ved samtidig administrering med Glivec (se pkt. 4.4). Forsiktighet anbefales derfor. Mekanismen for interaksjon som observeres er imidlertid foreløpig ukjent. Det er klinisk erfaring med Glivec administrert samtidig med cellegift hos pasienter med Ph + ALL (se pkt.5.1), men legemiddelinteraksjonen mellom imatinib og cellegiftbehandlinger er ikke fullt ut karakterisert. Bivirkninger av imatinib, som hepatotoksisitet, myelosuppresjon eller andre, kan økes, og det er rapportert at samtidig bruk med L-asparaginase kan være forbundet med økt hepatotoksisitet (se pkt. 4.8). Derfor krever bruk av Glivec i kombinasjon spesielle forholdsregler. Kvinner i fertil alder Kvinner i fertil alder bør informeres om behovet for å bruke effektiv prevensjon under behandlingen. Svangerskap Det er begrensede data fra bruk av imatinib hos gravide, men dyreforsøk har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3) og den potensielle risikoen for fosteret er ukjent. Glivec skal ikke brukes under graviditet. Med mindre det er absolutt nødvendig Hvis det administreres under graviditet, informer pasienten om den potensielle risikoen for fosteret. Foringstid Det er begrenset informasjon om fordelingen av imatinib i morsmelk. Evalueringer hos to ammende kvinner viste at både imatinib og dets aktive metabolitt kan fordeles i morsmelk. Melke / plasmaforholdet, evaluert hos en enkelt pasient, ble bestemt til 0,5 for imatinib og 0,9 for metabolitten, noe som tyder på større fordeling av metabolitten i melk. Tatt i betraktning den kombinerte konsentrasjonen av imatinib og metabolitten og det maksimale daglige melkeinntaket til spedbarn, ser den totale eksponeringen ut til å være lav (omtrent 10% av en terapeutisk dose), men effekten av lave eksponeringsdoser hos spedbarn er ikke kjent, kvinner som tar imatinib skal ikke amme. Fruktbarhet I ikke-kliniske studier ble fruktbarheten til hann- og hunnrotter ikke påvirket (se pkt. 5.3). Det er ikke utført studier på pasienter behandlet med Glivec for å evaluere effekten på fruktbarhet og spermatogenese. Pasienter som er bekymret for fruktbarheten mens de behandles med Glivec, bør konsultere lege. Pasienter bør informeres om at bivirkninger som svimmelhet, tåkesyn eller søvnighet kan oppstå under behandling med imatinib. Derfor anbefales forsiktighet når du kjører kjøretøy og bruker maskiner. Pasienter med avansert kreft kan ha en rekke uklare kliniske tilstander som gjør det vanskelig å vurdere årsaken til bivirkninger gitt forskjellige symptomer knyttet til den underliggende sykdommen, dens progresjon og samtidig administrering av mange medisiner. I kliniske studier av CML ble det observert medisinuttak på grunn av legemiddelassosierte bivirkninger hos 2,4% av de nylig diagnostiserte pasientene, hos 4% av pasientene i avansert kronisk fase etter svikt i interferonbehandling, hos 4% av pasientene i avansert kronisk fase. fase pasienter etter svikt i interferonbehandling og hos 5% av pasientene med blastkrise etter svikt i interferonbehandling. I GIST-studiene ble medisinadministrasjon avbrutt hos 4% av pasientene på grunn av legemiddelrelaterte bivirkninger. Bivirkninger var like i alle indikasjoner, med to unntak. Det var mer myelosuppresjon observert hos KML -pasienter enn hos GIST -pasienter, noe som sannsynligvis skyldes den underliggende sykdommen. I studien på pasienter med ikke-resekterbar og / eller metastatisk GIST, opplevde 7 pasienter (5%) CTC grad 3/4 GI blødning (3 pasienter), intra-tumor blødning (3 pasienter) eller begge (1 pasient). Plassering av GI -svulster kan ha vært årsaken til gastrointestinal blødning (se pkt. 4.4). GI -blødning og svulstblødning kan være alvorlig og noen ganger dødelig. De vanligste (≥10%) legemiddelassosierte bivirkningene som ble rapportert ved begge lidelsene var mild kvalme, oppkast, diaré, magesmerter, tretthet, myalgi, muskelkramper og utslett. Overfladisk ødem, beskrevet hovedsakelig som periorbitalt eller nedre lemmer, ble ofte funnet i alle studier. Disse ødemene var imidlertid sjelden alvorlige og kan håndteres med vanndrivende midler, andre støttende tiltak eller ved å redusere dosen av Glivec. Når imatinib ble kombinert med høydose kjemoterapi hos pasienter med Ph + ALL, ble forbigående levertoksisitet når det gjelder forhøyede transaminaser og hyperbilirubinemi observert. Med tanke på den begrensede sikkerhetsinformasjonen, er bivirkninger rapportert så langt hos barn i samsvar med sikkerhetsprofilen som er etablert hos voksne Ph + ALL -pasienter. Sikkerhetsinformasjon for barn med Ph + ALL er svært begrenset, men ingen nye sikkerhetsproblemer er identifisert. Ulike bivirkninger som pleural effusjon, ascites, lungeødem og rask vektøkning med eller uten overfladisk ødem kan kollektivt beskrives som "væskeretensjon". Disse reaksjonene kan vanligvis håndteres ved midlertidig å holde Glivec og diuretika og andre passende terapeutiske tiltak tilbake. Noen av disse reaksjonene kan imidlertid være alvorlige eller livstruende, og flere pasienter med eksplosjonskrise har dødd med et komplekst klinisk bilde av pleural effusjon, kongestiv hjertesvikt og nyresvikt. Ingen spesielle sikkerhetsaspekter kom frem fra de kliniske studiene utført hos barn. Bivirkninger Bivirkninger rapportert som mer enn ett isolert tilfelle er oppført nedenfor etter systemorganklasse og frekvens. Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: veldig vanlig (≥1 / 10), vanlig (≥1 / 100, Innenfor hver frekvensklasse er bivirkninger oppført i frekvensrekkefølge, den hyppigste først. Bivirkningene og deres frekvenser rapportert i tabell 1 er basert på de viktigste sentrale studiene. Tabell 1 Bivirkninger i kliniske studier 1 Lungebetennelse ble oftest rapportert hos pasienter med avansert KML og hos pasienter med GIST. 2 Hodepine var mer vanlig hos GIST -pasienter. 3 På pasientår ble hjertehendelser inkludert kongestiv hjertesvikt oftere observert hos pasienter med avansert KML enn hos pasienter med kronisk KML. 4 Skylling var mer vanlig hos GIST-pasienter og blødning (hematom, blødning) var mer vanlig hos GIST og avanserte CML (AP-CML og CMLBC) pasienter. 5 Pleural effusjon ble rapportert oftere hos pasienter med GIST og hos pasienter med avansert CML (CML-AP og CML-BC) enn hos pasienter med kronisk CML. 6 + 7 Magesmerter og gastrointestinal blødning ble hyppigst observert hos pasienter med GIST. 8 Noen dødelige tilfeller av leversvikt og levernekrose er rapportert. 9 Muskuloskeletale smerter og relaterte hendelser ble observert oftere hos KML -pasienter enn hos GIST -pasienter. Følgende typer reaksjoner er hovedsakelig rapportert fra markedsføring med Glivec etter markedsføring. De inkluderer spontane rapporter og alvorlige bivirkninger rapportert i pågående studier, utvidede tilgangsprogrammer, kliniske farmakologiske studier og eksplorative studier med ikke-godkjente indikasjoner. Reaksjoner rapporteres i en populasjon av ukjent størrelse, er det ikke alltid mulig å estimere frekvensen pålitelig eller etablere et årsakssammenheng med imatinib -eksponering. Tabell 2 Bivirkninger fra rapporter etter markedsføring 1 Dødelige tilfeller er rapportert hos pasienter med avansert sykdom, alvorlige infeksjoner, alvorlig nøytropeni og andre alvorlige samtidige tilstander. Unormaliteter i laboratorieanalyser: Hematologi I CML var cytopenier, og spesielt nøytropeni og trombocytopeni, vanlige i alle studier, noe som indikerer en høyere frekvens ved høye doser ≥750 mg (fase I -studie), men forekomsten av cytopeni ble også klart avhengig av stadium av sykdommen, hyppigheten av nøytropeni (ANC Ved nydiagnostisert kronisk fase CML, nøytropeni (ANC Imidlertid kan de i sjeldne tilfeller føre til en permanent suspensjon av behandlingen. Hos barn med KML var de hyppigst observerte toksisitetene grad 3 eller 4 cytopenier inkludert nøytropeni, trombocytopeni og anemi. De oppsto vanligvis i løpet av de første månedene av behandlingen. I studien på pasienter med ikke-resekterbar og / eller metastatisk GIST ble det rapportert anemi grad 3 og 4 hos henholdsvis 5,4% og 0,7% av pasientene, noe som kan være relatert til gastrointestinal eller intra-tumorblødning i det minste hos noen av disse pasientene. Grad 3 og 4. nøytropeni ble observert hos henholdsvis 7,5% og 2,7% av pasientene og grad 3 trombocytopeni hos 0,7% av pasientene. Ingen pasient utviklet trombocytopeni av grad 4. leukocytter (WBC) og nøytrofiltall forekom hovedsakelig i løpet av de første seks ukene av terapi, med verdier som forblir relativt stabile deretter. Biokjemi Alvorlig økning av grad 3 eller 4 transaminaser (alaninaminotransferase) og 4,8% økning av grad 3 eller 4 aspartataminotransferase (ASAT) ble observert hos KML -pasienter. 3%. Det har vært tilfeller av cytolytisk og kolestatisk hepatitt og leversvikt; i noen av dem var utfallet dødelig, inkludert en pasient som ble behandlet med høye doser paracetamol. Rapportering av mistenkte bivirkninger Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. Erfaring med doser høyere enn anbefalt terapeutisk dose er begrenset. Isolerte tilfeller av overdose med Glivec har blitt rapportert spontant og i litteraturen. Ved overdosering bør pasienten observeres og gis passende symptomatisk behandling. Typisk rapporteres utfallet i disse saker har blitt "forbedret" eller "løst". Følgende hendelser er rapportert med forskjellige doseintervaller: Voksen befolkning 1200-1600 mg (behandlingstid fra 1 til 10 dager): Kvalme, oppkast, diaré, utslett, erytem, ødem, hevelse, tretthet, muskelspasmer, trombocytopeni, pancytopeni, magesmerter, hodepine, nedsatt appetitt. 1800-3200 mg (opptil 3200 mg per dag i 6 dager): Svakhet, myalgi, økt kreatinfosfokinase, økt bilirubin, gastrointestinale smerter. 6400 mg (enkeltdose): Et tilfelle ble rapportert i litteraturen om en pasient med kvalme, oppkast, magesmerter, feber, hevelse i ansiktet, redusert antall nøytrofile, økte transaminaser. 8-10 g (enkeltdose): Oppkast og mage-tarmsmerter er rapportert. Pediatrisk populasjon Ett 3 år gammelt barn som ble utsatt for en enkelt dose på 400 mg, hadde oppkast, diaré og anoreksi og et annet 3 år gammelt barn som ble utsatt for en enkelt dose på 980 mg, hadde redusert antall hvite blodlegemer og diaré. Ved overdosering bør pasienten observeres og gis passende støttende behandling. Farmakoterapeutisk gruppe: proteintyrosinkinasehemmer, ATC -kode: L01XE01 Virkningsmekanismen Imatinib er et lite proteintyrosinkinasehemmermolekyl som sterkt hemmer aktiviteten til Bcr-Abl tyrosinkinase, samt flere tyrosinkinasereseptorer: Kit, stamcellefaktor (SCF) -reseptoren som er kodet av protoonogenet c-Kit , discoidindomenereseptorene (DDR1 og DDR2), kolonistimulerende faktorreseptoren (CSF-1R) og alfa- og beta-reseptorene for blodplateavledet vekstfaktor (PDGFR-alfa og PDGFR-beta). Imatinib kan også hemme cellulære hendelser som medieres av aktiveringen av disse kinasereseptorene. Farmakodynamiske effekter Imatinib er en proteintyrosinkinasehemmer som potensielt hemmer Bcr-Abl tyrosinkinase på nivåer in vitro, på mobilnivå e in vivo. Forbindelsen hemmer selektivt proliferasjon og induserer apoptose hos Bcr-Abl positive cellelinjer og friske leukemiceller fra Philadelphia kromosompositive CML og akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) pasienter. In vivo forbindelsen utviser antitumoraktivitet som et enkelt middel i dyremodeller med Bcr-Abl positive tumorceller. Imatinib er også en tyrosinkinase-reseptorhemmer for blodplateavledet vekstfaktor (PDGF), PDGF-R og stamcellefaktor (SCF), c-Kit, og hemmer cellulære hendelser som er formidlet av PDGF og SCF. In vitro, imatinib hemmer spredning og induserer apoptose i gastrointestinale stromaltumorer (GIST), som uttrykker en aktiv mutasjon av sett. Konstitutiv aktivering av PDGF -reseptoren eller Abl -proteintyrosinkinase som en konsekvens av fusjon av forskjellige partnerproteiner eller konstitutiv produksjon av PDGF har vært involvert i patogenesen av MDS / MPD, HES / CLE og DFSP. Imatinib hemmer signalering. Og celleproliferasjon drevet ved PDGFR -deregulering og Abl -kinaseaktivitet. Kliniske studier av kronisk myeloid leukemi Effekten av Glivec er basert på de generelle verdiene av hematologisk og cytogenetisk respons og progresjonsfri overlevelse av sykdommen.Med unntak av nydiagnostisert CML i kronisk fase er det ingen kontrollerte kliniske studier som viser en klinisk fordel, ment som forbedring av de sykdomsrelaterte symptomene eller økt overlevelse.Tre store, åpne, ukontrollerte fase II internasjonale studier har blitt utført på Philadelphia kromosompositive (Ph +) CML -pasienter med avansert, akselerert eller blastkrisesykdom, andre Ph + leukemier eller kronisk fase CML, men som ikke har hatt fordel av tidligere interferon -alfa (IFN) terapi. En stor, randomisert, åpen fase III internasjonal studie ble utført på pasienter med nydiagnostisert Ph + CML.I tillegg ble pediatriske pasienter behandlet i to fase I og en fase II studier. I alle kliniske studier var 38-40% av pasientene ≥60 år og 10-12% av pasientene ≥70 år. Kronisk fase, ny diagnose: Denne fase III-studien hos voksne pasienter sammenlignet behandling med Glivec alene og kombinasjonen av interferon-alfa (IFN) og cytarabin (Ara-C). Pasienter som ikke reagerte (ingen fullstendig hematologisk respons (REC) etter 6 måneder, økning i antall hvite blodlegemer (WBC), ingen større cytogenetisk respons (MCR) etter 24 måneder), som opplevde tap av respons (tap av REC og MCR) eller alvorlig intoleranse mot behandling, fikk bytte til alternativ behandling. I Glivec -armen ble pasientene behandlet med 400 mg daglige doser. I IFN-armen ble pasientene administrert subkutant med IFN-doser på 5 MIU / m2 / dag i kombinasjon med Ara-C i en dose på 20 mg / m2 / dag i 10 dager per måned. Totalt 1 106 pasienter ble randomisert, 553 for hver arm. Grunnleggende egenskaper for de to gruppene var like. Median alder var 51 år (intervall 18-70 år), med 21,9% av pasientene i alderen ≥60 år. 59% var menn og 41% kvinner; 89,9% var kaukasiske og 4,7% svarte. Syv år etter at den siste pasienten ble registrert, var medianvarigheten av første-linjebehandling henholdsvis 82 og 8 måneder i Glivec-armen og IFN-armen. Median varighet av annenlinjebehandling med Glivec var 64 måneder. Totalt sett var gjennomsnittlig daglig dose som ble administrert 406 ± 76 mg hos pasienter på førstelinjebehandling med Glivec. Studiens viktigste effektpunkt er progresjonsfri overlevelse Progress ble definert som ett av følgende: progresjon til en akselerert fase eller eksplosjonskrise, død, tap av fullstendig hematologisk respons (REC) eller større cytogenetisk respons (MCR) eller, hos pasienter som ikke oppnår REC, en økning i antall hvite blodlegemer til tross for hensiktsmessig terapeutisk behandling. De viktigste sekundære endepunktene er stor cytogenetisk respons, hematologisk respons, molekylær respons (restmengde for sykdomsvurdering), tid til akselerert fase og eksplosjonskrise og overlevelse Resultatene er vist i tabell 3. Tabell 3 Respons i nydiagnostisert CML-studie (84 måneders data) * s ** Molekylær responsrate er basert på tilgjengelige prøver Hematologiske svarskriterier (alle svar må bekreftes etter minst 4 uker): WBC Cytogenetiske responskriterier: komplett (0%Ph + metafaser), delvis (1-35%), mindre (36-65%) eller minimal (66-95%). Hovedresponsen (0-35%) kombinerer både komplette og delvise svar. Viktige molekylære responskriterier: i perifert blod ≥ 3 logreduksjon i Bcr-Abl-transkripsjon (målt ved kvantitativ revers transkriptase RT-PCR) fra standardisert baseline. Frekvensene for fullstendig hematologisk respons, større cytogenetisk respons og fullstendig cytogenetisk respons ved førstelinjebehandling ble beregnet i henhold til Kaplan-Meier-metoden, hvorved ikke-responser ble avkortet på datoen for den siste evalueringen. Med denne metoden ble kumulativ respons frekvenser, estimert for førstelinjebehandling med Glivec, var bedre fra 12 måneder til 84 måneders behandling som følger: CHR fra henholdsvis 96,4% til 98,4% og CCyR fra henholdsvis 69, 5% til 87,2%. Etter 7 års oppfølging var det 93 (16,8%) progresjonshendelser i Glivec-armen: 37 (6,7%) akselerert faseprogresjon / eksplosjonskrise, 31 (5,6%) tap av MCyR, 15 (2,7%) tap av CHR eller økning i hvite blodlegemer, og 10 tilfeller (1,8%) av ikke-CML-relatert død. Det var 165 hendelser (29,8%) i IFN + Ara-C-behandlingen, hvorav 130 skjedde under førstelinjebehandling med IFN + Ara-C. Den estimerte frekvensen av progresjonsfrie pasienter til akselerert fase- eller eksplosjonskrise etter 84 måneder var signifikant høyere i Glivec-armen enn i IFN-armen (92,5% mot 85,1%, p Det var 71 (12,8%) og 85 (15,4%) dødsfall i henholdsvis Glivec- og IFN + Ara-C-armene. Den estimerte totale overlevelsen etter 84 måneder er henholdsvis 86,4% i Glivec-randomiseringsarmen og 83,3% i IFN + Ara-C-armen (log-rank test p = 0,073). "Time to event" -punktet er sterkt påvirket av den "høye prosentandelen av cross-over fra IFN + Ara-C-armen til Glivec-armen. Effekten av Glivec-behandling på overlevelse i nydiagnostisert CML i kronisk fase ble videre vurdert av en "retrospektiv analyse av Glivec-dataene rapportert ovenfor og de primære dataene fra en annen fase III-studie ved bruk av IFN + Ara-C (n = 325) med et identisk doseringsregime. Overlegenhet ble demonstrert i denne retrospektive analysen. av Glivec mot IFN + Ara -C når det gjelder total overlevelse (s Graden av cytogenetisk og molekylær respons hadde en tydelig effekt på langsiktige utfall hos pasienter som fikk Glivec. Mens anslagsvis 96% (93%) av pasientene med CCyR (PCyR) ved 12 måneder var progresjonsfri til akselerert fase / blast-krise etter 84 måneder, var bare 81% av pasientene uten MCyR etter 12 måneder progresjonsfrie til CML i avansert stadium på 84 måneder (globalt s I denne studien var den autoriserte doseøkningen fra 400 mg per dag til 600 mg per dag, deretter fra 600 mg per dag til 800 mg per dag. Etter 42 måneders oppfølging opplevde 11 pasienter et bekreftet tap (over 4 uker) av deres cytogenetiske respons. Av disse 11 pasientene hadde 4 pasienter en doseøkning på opptil 800 mg per dag, 2 av disse med gjenoppretting av den cytogenetiske responsen (1 delvis og 1 komplett, sistnevnte nådde også molekylær respons), mens av de 7 pasientene som de ikke hadde hatt doseøkning, bare en hadde gjenopprettet den fullstendige cytogenetiske responsen. Frekvensen av noen bivirkninger var høyere hos de 40 pasientene der den daglige dosen ble økt til 800 mg sammenlignet med pasientpopulasjonen før doseøkning (n = 551). De hyppigste bivirkningene inkluderte gastrointestinal blødning, konjunktivitt og forhøyede transaminaser eller bilirubin Andre bivirkninger er rapportert med like eller mindre frekvens. Kronisk fase, svikt i interferonbehandling: 532 voksne pasienter ble behandlet med en startdose på 400 mg. Pasientene ble delt inn i tre hovedkategorier: hematologisk insuffisiens (29%), cytogenetisk insuffisiens (35%) eller interferonintoleranse (36%) .Pasienter hadde tidligere fått en median på 14 måneders IFN -behandling ved doser ≥ 25 x 106 IE / uke. og var alle i den kroniske avanserte fasen, med en gjennomsnittlig tid fra diagnosen 32 måneder.Den primære effektvariabelen i studien var frekvensen av større cytogenetisk respons (komplett pluss delvis respons, Ph + metafaser fra 0 til 35% i beinet marg). I denne studien oppnådde 65% av pasientene en stor cytogenetisk respons som var fullstendig hos 53% av pasientene (bekreftet for 43%) (tabell 4). En fullstendig hematologisk respons ble oppnådd hos 95% av pasientene. Akselerert fase: 235 voksne pasienter med sykdom i akselerert fase ble registrert i studien. De første 77 pasientene startet behandlingen med 400 mg, senere ble protokollen justert for å tillate høyere doser, og de resterende 158 pasientene startet behandlingen med 600 mg. Den primære effektvariabelen var hematologisk responsrate, rapportert som fullstendig hematologisk respons, ingen tegn på leukemi (dvs. clearance av blaster fra marg og blod, men uten full perifer blodgjenoppretting som tilfellet er for fullstendig respons)., Eller tilbake til kronisk fase CML . En bekreftet hematologisk respons ble oppnådd hos 71,5% av pasientene (tabell 4). Det er viktig at en relevant cytogenetisk respons også ble oppnådd hos 27,7% av pasientene, som var fullstendig hos 20,4% av pasientene (bekreftet for 16%). For pasienter som ble behandlet med 600 mg, var nåværende mediane progresjonsfri overlevelse og generelle overlevelsesestimater henholdsvis 22,9 og 42,5 måneder. Myeloid eksplosjonskrise: 260 pasienter med myeloid blast -krise ble registrert. 95 (37%) hadde tidligere gjennomgått cellegiftbehandling for behandling av sykdom i akselerert fase eller eksplosjonskrise ("forbehandlede pasienter"), mens 165 (63%) ikke hadde blitt behandlet ("ubehandlede pasienter"). De første 37 pasientene startet behandling med 400 mg, senere ble protokollen justert for å tillate høyere doser og de resterende 223 pasientene startet behandling med 600 mg. Den primære effektvariabelen var hematologisk responsrate, rapportert som fullstendig hematologisk respons, ingen tegn på leukemi, eller tilbakevending til CML i kronisk fase, ved bruk av de samme kriteriene som i studien i akselerert fase. I denne studien oppnådde 31% av pasientene hematologisk respons (36% hos tidligere ubehandlede pasienter og 22% hos tidligere behandlede pasienter). Svarprosenten var derfor høyere hos pasienter behandlet med 600 mg (33%) enn hos pasienter behandlet med 400 mg (16%, p = 0,0220). Gjennomsnittlig overlevelsesestimat for tidligere ubehandlede og behandlede pasienter var henholdsvis 7,7 og 4,7 måneder. Lymfekreft: et begrenset antall pasienter ble registrert i fase I -studiene (n = 10). Verdien av den hematologiske responsen var 70%, med en varighet på 2-3 måneder. Tabell 4 Respons i voksne CML -studier Pediatriske pasienter: Totalt 26 eldre barn Pasientene ble behandlet med Glivec -doser på 260 mg / m2 / dag (n = 5), 340 mg / m2 / dag (n = 9), 440 mg / m2 / dag (n = 7) og 570 mg / m2 / dag. dø (n = 5). Blant de 9 pasientene med CML i kronisk fase som cytogenetiske data var tilgjengelige for, oppnådde 4 (44%) og 3 (33%) henholdsvis fullstendig og delvis cytogenetisk respons for en høyere frekvens av cytogenetisk respons (MCR) enn 77%. Totalt 51 pediatriske pasienter med nydiagnostisert, ubehandlet kronisk fase CML ble registrert i en åpen, enkeltarmet, multisenter, fase II-studie. Pasientene ble behandlet med Glivec 340 mg / m2 / dag, uten avbrudd i fravær av dosebegrensende toksisitet. Hos pediatriske pasienter med nydiagnostisert CML induserte behandling med Glivec en rask respons med fullstendig hematologisk respons (REC) på 78% etter 8 ukers behandling. Den høye REC -frekvensen var assosiert med utviklingen av en fullstendig cytogenetisk respons (CCyR) på 65%, sammenlignbar med resultatene observert hos voksne. I tillegg ble en delvis cytogenetisk respons (PCyR) observert i 16% av tilfellene for et svar . større (MCyR) enn 81%. Hos de fleste pasienter som oppnådde en fullstendig cytogenetisk respons (CCyR), forekom CCyR mellom 3. og 10. måned med en median tid til respons, basert på Kaplan-Meier-estimatet, på 5,6 måneder. Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Glivec i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen i Philadelphia kromosompositiv kronisk myeloid leukemi (bcr-abl-translokasjon) (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk). Kliniske studier i Ph + ALL Nydiagnostisert Ph + ALL: I en kontrollert studie (ADE10) av imatinib kontra induksjonskjemoterapi hos 55 nydiagnostiserte pasienter 55 år og eldre, induserte imatinib brukt som enkeltmiddel en signifikant høyere frekvens av komplette hematologiske responser enn cellegift (96,3% mot 50%; p = 0,0001) Da redningsterapi med imatinib ble gitt til pasienter som ikke reagerte eller var utilstrekkelig responsive på cellegift, ble det observert 9 pasienter (81,8%) av 11 som hadde oppnådd fullstendig hematologisk respons. Denne kliniske effekten var forbundet med en større reduksjon i bcr- abl-transkripsjon hos pasienter behandlet med imatinib enn hos pasienter behandlet med kjemoterapi etter 2 ukers behandling (p = 0,02) Alle pasientene hadde fått imatinib og konsolideringskemoterapi (se tabell 5) etter induksjonsfasen og bcr-abl-transkriptnivået i uken 8 var identiske i begge armene. Som forutsagt av studiens design, ble det ikke observert noen forskjell i varigheten av remisjon, sykdomsfri overlevelse eller total overlevelse, selv om pasienter med fullstendig molekylær respons og gjenværende med minimal residual sykdom hadde et bedre resultat når det gjelder både varighet. Remisjon ( p = 0,01) og sykdomsfri overlevelse (p = 0,02). Resultatene observert i en populasjon på 211 nydiagnostiserte Ph + ALL -pasienter i fire ukontrollerte kliniske studier (AAU02, ADE04, AJP01 og AUS01) er i samsvar med resultatene beskrevet ovenfor. Imatinib i kombinasjon med induksjonskjemoterapi (se tabell 5) oppnådde en fullstendig hematologisk responsrate på 93% (147 av 158 evaluerbare pasienter) og en cytogenetisk responsrate større enn 90% (19 av 21 evaluerbare pasienter). Molekylær fullstendig responsrate var 48% (49 av 102 evaluerbare pasienter) .I de to studiene (AJP01 og AUS01) oversteg varigheten av sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) konsekvent 1 år og var overlegen historisk kontroll (p DFS Tabell 5 Kjemoterapiregimer som brukes i kombinasjon med Glivec Pediatriske pasienter: Totalt 93 pediatriske, unge og unge voksne pasienter med Ph + ALL (1 til 22 år) ble registrert i fase III I2301, multisenter, åpen, ikke-randomisert, sekvensiell kohortstudie og ble behandlet med Glivec ( 340 mg / m2 / dag) i kombinasjon med intensiv cellegift etter induksjonsterapi. Glivec ble gitt intermitterende i kohorter 1-5, med økende varighet og tidligere debut av Glivec fra kohort til kohort; kohort 1 fikk den laveste doseintensiteten av Glivec og kohort 5 fikk den høyeste doseintensiteten (den lengste varigheten i dager med behandling med Glivec administrert kontinuerlig daglig i løpet av de første kursene i cellegiftbehandling). Hos pasienter i kohort 5 (n = 50) forbedret kontinuerlig daglig eksponering av Glivec ved behandlingsstart i kombinasjon med cellegift 4 års hendelsesfri overlevelse (EFS). Sammenlignet med historiske kontroller (n = 120), som hadde fått standard cellegift uten Glivec (henholdsvis 69,6% mot 31,6%). Det estimerte 4-årige operativsystemet i kohort 5 var 83,6% mot 44,8% i historiske kontroller. 20 av de 50 pasientene (40%) i kohort 5 fikk hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Tabell 6 Kjemoterapiregimer som brukes i kombinasjon med Glivec i studie I2301 G-CSF = granulocytt vekstfaktor, VP-16 = etoposid, MTX = metotreksat, IV = intravenøs, SC = subkutan, IT = intratekal, PO = oral, IM = intramuskulær, ARA-C = cytarabin, CPM = cyklofosfamid, VCR = vincristine, DEX = dexamethason, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = pegylated asparaginase, MESNA = sodium-2-mercaptoethane sulfonate, iii = or up when nivået på MTX er Studie AIT07 var en fase II / III, multisenter, åpen, randomisert studie med 128 pasienter (1 til Ph + tilbakefall / ildfast ALLE: Når imatinib ble brukt som enkeltmiddel hos pasienter med tilbakefall / ildfast Ph + ALL, var det 30% (9% fullstendig) hematologisk responsrate og 23% høyere cytogenetisk responsrate hos 53 pasienter, av 411 som var evaluerbare for svaret. (Mer presist, av 411 pasienter ble 353 behandlet i "konteksten av et utvidet tilgangsprogram som ikke ga innsamling av data om primærrespons.) I hele befolkningen på 411 pasienter med tilbakefall / ildfast Ph + ALL, ble median tid til progresjon varierte fra 2,6 til 3,1 måneder, og hos de 401 evaluerbare pasientene varierte median total overlevelse fra 4,9 til 9. måneder. Data var like når de ble testet på nytt for å bare omfatte pasienter 55 år og eldre. Kliniske studier i MDS / MPD Erfaring med Glivec i denne indikasjonen er svært begrenset og er basert på hematologiske og cytogenetiske responsrater. Det er ingen kontrollerte kliniske studier som viser klinisk fordel eller økt overlevelse. En åpen, multisenter fase II klinisk studie (studie B2225) ble utført for å evaluere Glivec i forskjellige pasientpopulasjoner med risikosykdommer assosiert med Abl, Kit eller PDGFR proteintyrosinkinaser. 7 pasienter ble inkludert i denne studien. Med MDS / MPD som hadde blitt behandlet med Glivec 400 mg daglig. Tre pasienter hadde fullstendig hematologisk respons (CHR) og en pasient hadde hatt hematologisk delvis respons (PHR). På tidspunktet for den opprinnelige analysen hadde tre av de fire pasientene med deteksjon av PDGFR -genarrangementet hadde de utviklet en hematologisk respons (2 CHR og 1 PHR). Alderen til disse pasientene varierte fra 20 til 72 år. I tillegg ble ytterligere 24 pasienter med MDS / MPD rapportert i 13 publikasjoner. 21 pasienter ble behandlet med Glivec 400 mg daglig, mens de andre 3 pasientene fikk lavere doser. elleve pasienter PDGFR -genarrangement ble funnet, 9 av disse hadde oppnådd CHR og 1 PHR. Alderen på disse pasientene varierte fra 2 til 79 år. I en fersk publikasjon avslørte oppdatert informasjon om 6 av disse 11 pasientene at alle pasientene forble i cytogenetisk remisjon (område 32-38 måneder). Den samme publikasjonen rapporterte langsiktige oppfølgingsdata fra 12 pasienter (inkludert 5 pasienter fra studie B2225) med MDS / MPD med PDGFR-genarrangementer. Disse pasientene hadde mottatt Glivec i en median på 47 måneder (mellom 24 dager - 60 måneder). Hos 6 av disse pasientene overstiger oppfølgingen nå 4 år. Elleve pasienter oppnådde raskt CHR, ti hadde fullstendig oppløsning av cytogenetiske abnormiteter og redusert eller forsvinning av fusjonstranskripsjoner målt ved RT-PCR. Hematologiske og cytogenetiske responser ble opprettholdt i en median på henholdsvis 49 måneder (område 19-60) og 47 måneder (område 16-59). Samlet overlevelse er 65 måneder fra diagnosen (område 25-234). Administrering av Glivec til pasienter uten genetisk translokasjon fører vanligvis ikke til forbedring. Det er ingen kontrollerte studier hos pediatriske pasienter med MDS / MPD. Fem pasienter med MDS / MPD assosiert med PDGFR -genarrangering har blitt rapportert i 4 publikasjoner. Alderen til disse pasientene varierte fra 3 måneder til 4 år, og imatinib ble administrert i en dose på 50 mg daglig eller i doser fra 92,5 til 340 mg / m2 daglig. Alle pasientene hadde oppnådd en fullstendig hematologisk respons, en cytogenetisk respons og / eller en klinisk respons. Kliniske studier i HES / CLE En åpen, multisenter fase II klinisk studie (studie B2225) ble utført for å evaluere Glivec i forskjellige pasientpopulasjoner med alvorlig sykdom assosiert med Abl, Kit eller PDGFR proteintyrosinkinaser. I denne studien ble 14 pasienter med HES / CEL behandlet med daglige doser av Glivec fra 100 mg til 1000 mg. Ytterligere 162 pasienter med HES / CEL, rapportert i 35 case -rapporter og publiserte case -serier, fikk Glivec i daglige doser fra 75 mg til 800 mg. De var cytogenetiske abnormiteter ble evaluert hos 117 pasienter av den totale befolkningen på 176 pasienter. I 61 av disse 117 pasientene ble fusjonskinase FIP1L1 -PDGFRα identifisert. I ytterligere 3 publiserte artikler ble ytterligere fire pasienter med HES testet positivt for FIP1L1 fusjonskinase -PDGFRα. Alle 65 pasientene, positive for FIP1L1-PDGFRα fusjonskinase, hadde oppnådd en CHR opprettholdt i flere måneder (område 1+ til 44+ måneder avkortet ved rapporteringstidspunktet). og rapportert i en fersk publikasjon, hadde 21 av disse 65 pasientene også oppnådd fullstendig molekylær remisjon med en median oppfølging på 28 måneder (intervall 13-67 måneder). Alderen til disse pasientene varierte fra 25 til 72 år. I tillegg ble kliniske tilfeller av symptomforbedring og andre funksjonsorganiske abnormiteter rapportert av etterforskere. Det er rapportert forbedringer i hjerte, nervesystem, hud / subkutant vev, luftveier / thorax / mediastinum, muskuloskeletale / binde- / vaskulære og mage -tarmkanalen. Det er ingen kontrollerte studier hos pediatriske pasienter med HES / CEL. Tre pasienter med HES og CLE assosiert med PDGFR -genarrangement ble rapportert i 3 publikasjoner. Alderen til disse pasientene varierte fra 2 til 16 år, og imatinib ble administrert i en dose på 300 mg / m2 per dag eller i doser på 200 til 400 mg daglig. Alle pasientene hadde oppnådd hematologisk respons, fullstendig cytogenetisk respons og / eller en fullstendig molekylær respons. Kliniske studier av inoperabel og / eller metastatisk GIST En internasjonal, randomisert, ukontrollert, fase II, åpen studie ble utført på pasienter med ikke-resekterbare eller metastaserende ondartede gastrointestinale stromaltumorer (GIST) .I denne studien ble 147 pasienter registrert og randomisert. Fikk oralt 400 mg eller 600 mg en gang daglig i opptil 36 måneder. Disse pasientene var i alderen 18 til 83 år og hadde en patologisk diagnose av ikke -resekterbare og / eller metastaserende ondartede GISTs positive for sett. Immunhistokjemiske tester ble periodisk utført med Kit-antistoff (A-4502, polyklonert kaninantiserum, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) i samsvar med analysen med avidin-biotin-peroksidasekompleksmetoden etter utvinning av antigenet. Primær bevis på effekt var basert på objektive responsverdier. Svulster måtte være målbare minst ett punkt i sykdommen, og responskarakterisering var basert på Southwestern Oncology Group (SWOG) kriterier. Resultatene er rapportert i tabell 7. Tabell 7 Beste tumorrespons i studie STIB2222 (GIST) Det var ingen forskjeller i responsraten mellom de to behandlingsgruppene. Et betydelig antall pasienter som hadde sykdomsstabilisering på tidspunktet for interimanalysen oppnådde delvis respons med lengre behandling (median oppfølging av 31 måneder). Median tid til respons var 13 uker (95% KI 12-23). Medianen tid til behandlingssvikt hos responderende pasienter var 122 uker (95% KI 106-147), mens i den totale studiepopulasjonen var det 84 uker (95% KI 71-109) Median total overlevelse ble ikke nådd Kaplan-Meir-estimatet for overlevelse etter 36 måneders oppfølging er 68%. I de to kliniske studiene (studie B2222 og intergruppestudie S0033) ble daglig dose av Glivec økt til 800 mg hos pasienter som gikk ned til lavere daglige doser på 400 mg eller 600 mg. Den daglige dosen ble økt til 800 mg hos totalt 103 pasienter; 6 pasienter oppnådde delvis respons og 21 sykdomsstabilisering etter eskalering av dosen for en samlet klinisk fordel på 26%. Fra tilgjengelige sikkerhetsdata ser det ikke ut til at sikkerhetsprofilen til Glivec påvirkes av den daglige doseøkningen. Til 800 mg hos pasienter går ned til lavere daglige doser på 400 mg eller 600 mg. Kliniske studier for adjuvant behandling av GIST Adjuvant behandling med Glivec ble evaluert i en multisenter, dobbeltblind, langsiktig, placebokontrollert fase III-studie (Z9001) som involverte 773 pasienter. Alderen til disse pasientene varierte fra 18 til 91 år. Pasientene som ble inkludert i studien hadde en histologisk diagnose, ved immunhistokjemi, av primær GIST med uttrykk for Kit -proteinet og en tumordiameter større enn 3 cm, med fullstendig reseksjon av det primære GIST. Innen 14-70 dager før påmelding. Etter reseksjon av den primære GIST ble pasientene randomisert til en av to behandlingsgrupper: Glivec 400 mg / dag eller placebo i ett år. Det primære effektpunktet for studien var tilbakefallfri overlevelse (RFS), definert som tiden fra datoen for randomisering til datoen for tilbakefall eller død av en hvilken som helst årsak. Glivec forlenget signifikant RFS, med 75% av pasientene tilbakefallfrie etter 38 måneder i Glivec -gruppen mot 20 måneder i placebogruppen (henholdsvis 95% KI [30 - ikke estimert]; [14 - ikke estimerbar]]); (fareforhold = 0,398 [0,259-0,610], s Risikoen for tilbakefall hos pasienter etter reseksjon av den primære GIST ble retrospektivt vurdert på grunnlag av følgende prognostiske faktorer: svulststørrelse, mitotisk indeks, tumorplassering. Mitotiske indeksdata var tilgjengelige for 556 av 713 pasienter [intention-to-treat (ITT) populasjon]. Resultater av undergruppeanalyser, i henhold til amerikanske National Institutes of Health (NIH) risikoklassifiseringer og Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) , er vist i tabell 8. Ingen fordel ble observert i lav- og svært lav risikogruppe Ingen generell overlevelsesfordel ble observert. Tabell 8 Sammendrag av Z9001 -studien RFS -analyser i henhold til NIH- og AFIP -risikoklassifiseringer * full oppfølgingsperiode; NS - Ikke estimert En annen fase III, åpen, multisenterstudie (SSG XVIII / AIO) sammenlignet 12 måneders behandling med Glivec 400 mg / dag mot 36 måneders behandling hos pasienter etter kirurgisk reseksjon av GIST og med en av følgende faktorer: tumor > 5 cm og mitotisk telling> 5/50 høyeffektfelt (HPF); o svulstdiameter> 10 cm og et mitotisk tall eller en tumor av hvilken som helst størrelse med mitotisk telling> 10/50 HPF eller svulstbrudd i bukhulen. Totalt var 397 pasienter enige og randomiserte i studien (199 pasienter i 12-måneders-armen og 198 pasienter i 36-måneders-armen), medianalderen var 61 år (intervall 22-84 år). Median tid å følge -opp var 54 måneder (fra datoen for randomisering til datoen for skjæringsdato), med totalt 83 måneder mellom den første randomiserte pasienten og skjæringsdatoen. Studiens primære endepunkt var residivfri overlevelse (RFS), definert som tiden fra datoen for randomisering til datoen for tilbakefall eller død av en hvilken som helst årsak. Behandling med Glivec i trettiseks måneder forlenget signifikant RFS sammenlignet med behandling med Glivec i 12 måneder (med samlet Hazard Ratio (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], s I tillegg forlenget behandling med Glivec i trettiseks måneder signifikant total overlevelse (OS) sammenlignet med behandling med Glivec i 12 måneder (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (tabell 9). En lengre behandlingstid (> 36 måneder) kan forsinke starten på ytterligere tilbakefall; Imidlertid er virkningen av disse bevisene på total overlevelse fortsatt ukjent. Det totale antallet dødsfall var 25 i 12-måneders behandlingsarm og 12 i 36-måneders behandlingsarm. I ITT -analysen, dvs. inkludert hele studiepopulasjonen, var behandling med imatinib i 36 måneder bedre enn behandling i 12 måneder.I en planlagt undergruppeanalyse etter mutasjonstype, hos pasienter med ekson 11 -relatert mutasjon, HR for RFS i 36 måneders behandling var 0,35 [95% KI: 0,22; 0,56]. Ingen konklusjoner kan trekkes for andre mindre vanlige undergrupper av mutasjoner på grunn av det lave antallet observerte hendelser. Tabell 9 Behandling med Glivec i 12 måneder og 36 måneder (studie SSGXVIII / AIO) Det er ingen kontrollerte studier på pediatriske pasienter med c-Kit positive GIST. Sytten pasienter med GIST (med eller uten Kit- og PDGFR -mutasjoner) er rapportert i 7 publikasjoner. Alderen til disse pasientene varierte fra 8 til 18 år, og imatinib hadde blitt administrert i både adjuvant og metastatisk form ved daglige doser fra 300 til 800 mg. Flertallet av pediatriske pasienter behandlet for GIST manglet bekreftende data for c-kit- eller PDGFR-mutasjoner som kan ha ført til motstridende kliniske resultater. Kliniske studier i DFSP En åpen, multisenter fase II klinisk studie (studie B2225) ble utført som inkluderte 12 pasienter med DFSP behandlet med Glivec 800 mg daglig.Alderen til pasienter med DFSP varierte fra 23 til 75 år; DFSP var metastatisk, med lokal tilbakefall etter første kirurgisk reseksjon og ble ikke ansett som videre resekterbar ved studiestart Primære bevis på effekt var basert på objektive responsrater. Av 12 registrerte pasienter hadde 9 et svar, hvorav den ene var fullstendig og 8 var delvis. Tre av pasientene med delvis respons ble senere gjort sykdomsfrie ved kirurgi. Median behandlingstid i studie B2225 var 6,2 måneder, med en maksimal varighet på 24,3 måneder. Ytterligere 6 pasienter med DFSP behandlet med Glivec ble rapportert i 5 publiserte kliniske tilfeller, deres alder varierte fra 18 måneder til 49 år. Voksne pasienter beskrevet i den publiserte litteraturen ble behandlet med Glivec 400 mg (4 tilfeller) eller 800 mg per dag (1 tilfelle). Fem pasienter hadde et svar, hvorav 3 var fullstendige og 2 var delvis. Median behandlingstid i den publiserte litteraturen varierte fra 4 uker til mer enn 20 måneder. Translokasjon t (17:22) [(q22: q13)] eller dets genprodukt var til stede hos nesten alle pasientene som reagerte på Glivec -behandling. Det er ingen kontrollerte studier hos barn med DFSP. Fem pasienter med DFSP- og PDGFR -genarrangement ble rapportert i 3 publikasjoner. Alderen til disse pasientene varierte fra nyfødte til 14 år og imatinib ble administrert i en dose på 50 mg daglig eller i doser fra 400 til 520 mg / m2 daglig. Alle pasientene oppnådde delvis og / eller fullstendig respons. Glivec farmakokinetikk Farmakokinetikken til Glivec ble evaluert over et doseområde på 25 til 1000 mg. Plasmafarmakokinetiske profiler ble analysert på dag 1 og dag 7 eller dag 28, da hadde plasmakonsentrasjonene nådd steady state. Absorpsjon Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet for kapselformuleringen er 98%. Det er stor variasjon mellom pasientene i imatinib plasma AUC-nivåer etter en oral dose. Når det ble gitt med et fettrikt måltid, ble absorpsjonen av imatinib minimalt redusert (11% reduksjon i Cmax og forlengelse av Tmax med 1,5 time), med en liten nedgang i AUC (7,4%) i forhold til faste forhold Effekten av tidligere operasjon på legemiddelabsorpsjon er ikke undersøkt. Fordeling Ved klinisk relevante konsentrasjoner av imatinib, plasmaproteinbinding, basert på eksperimenter in vitro, var omtrent 95%, hovedsakelig til albumin og alfa-syre glykoproteiner, med minimal binding til lipoproteiner. Biotransformasjon Den viktigste metabolitten i sirkulasjon hos mennesker er det N-demetylerte derivatet av piperazin som utviser in vitro-aktivitet som ligner på molekylet det stammer fra. Plasma-AUC for denne metabolitten ble funnet å være bare 16% av AUC for imatinib.Plasmaproteinbindingen av N-desmetylmetabolitten er lik den for hovedforbindelsen. Imatinib og N-desmetylmetabolitten sto sammen for omtrent 65% av sirkulerende radioaktivitet (AUC (0-48h)). Resten av sirkulerende radioaktivitet skyldtes en rekke mindre metabolitter. Resultatene in vitro viste at CYP3A4 var det viktigste humane P450 -enzymet som katalyserer biotransformasjonen av imatinib. Av en hel gruppe potensielle komedier (paracetamol, aciclovir, allopurinol, amfotericin, cytarabin, erytromycin, flukonazol, hydroksyurea, norfloxacin, penicillin V), bare erytromycin (IC50 50 mcM) og flukonazol (IC50 118 mcM hemning) kan være klinisk relevant. Imatinib in vitro vist seg å være en konkurransedyktig hemmer av substrater merket for CYP2C9, CYP2D6 og CYP3A4 / 5. Ki -verdier i humane levermikrosomer var henholdsvis 27, 7,5 og 7,9 μmol / L. Maksimal plasmakonsentrasjon av imatinib hos pasienter er 2-4 μmol / l, og derfor er CYP2D6 og / eller CYP3A4 / 5-mediert metabolsk inhibering av de samtidige legemidlene mulig. Imatinib forstyrret ikke biotransformasjonen av 5-fluorouracil, men det hemmet. metabolismen av paklitaksel, som en konsekvens av konkurransehemmingen av CYP2C8 (Ki = 34,7 mcM). Denne Ki-verdien er mye høyere enn plasmanivåene av imatinib forventet hos pasienter, og det forventes derfor ingen interaksjon med samtidig administrering av 5-fluorouracil eller paklitaxel og imatinib. Eliminering Basert på utvinning av forbindelse (er) etter en oral dose med 14C-merket imatinib, ble omtrent 81% av dosen gjenopprettet innen 7 dager i avføring (68% av dosen) og urin (13% av dosen). 25% av dosen dosen besto av uendret imatinib (5% urin, 20% avføring), resten er metabolitter. Plasmafarmakokinetikk Etter oral administrering hos friske frivillige var t½ omtrent 18 timer, noe som tyder på at dosering en gang daglig er passende. Gjennomsnittlig AUC-økning etter doseøkning var lineær og dose proporsjonal over området 25-1 000 mg imatinib etter oral administrering. Akkumulering var 1,5-2,5 ganger den som oppstod ved steady-state etter dosering én gang daglig. Farmakokinetikk hos pasienter med GIST Hos GIST-pasienter var steady-state-eksponeringen 1,5 ganger høyere enn den som ble observert for CML-pasienter med samme dose (400 mg per dag). Basert på foreløpige farmakokinetiske populasjonsanalyser hos GIST-pasienter, var det tre variabler (albumin, WBC og bilirubin) som ble vist å ha en statistisk signifikant korrelasjon med imatinib farmakokinetikk. En nedgang i albuminverdier forårsaket en reduksjon i clearance (CL / f); og høyere WBC -nivåer. har ført til en reduksjon i CL / f. Imidlertid har disse korrelasjonene er ikke tilstrekkelig merket til å garantere en dosejustering.I denne pasientpopulasjonen kan tilstedeværelse av levermetastaser potensielt føre til leversvikt og nedsatt metabolisme. Befolkningens farmakokinetikk Befolkningsfarmakokinetisk analyse hos KML -pasienter avslørte en begrenset effekt av alder på distribusjonsvolumet (12% økning hos pasienter> 65 år). Denne variasjonen anses ikke å være klinisk signifikant. Effekten av kroppsvekt på imatinib -clearance er slik at for en pasient på 50 kg er den forventede gjennomsnittlige klaring 8,5 l / t, mens for en pasient på 100 kg vil klaring øke til 11,8 l / t. Disse variasjonene anses ikke tilstrekkelige til å tillate dosejustering basert på kilo kroppsvekt. Kjønn har ingen effekt på imatinib kinetikk. Farmakokinetikk hos barn Som hos voksne pasienter ble imatinib raskt absorbert hos pediatriske pasienter etter oral administrering i både fase I og fase II studier. Ved å gi barn doser på 260 og 340 mg / m2 / dag til barn, ble eksponeringen lik den som ble oppnådd hos voksne behandlet med doser på henholdsvis 400 mg og 600 mg. Sammenligning av AUC (0-24) til dag 8 og dag 1 nivåer ved en dose på 340 mg / m2 / dag viste legemiddelakkumulering 1,7 ganger det som oppstod etter gjentatt enkeltdose administrering daglig. Basert på en kombinert populasjonsfarmakokinetisk analyse hos barn med hematologiske lidelser (CML, Ph + ALL eller andre hematologiske lidelser behandlet med imatinib), øker clearance av imatinib med økende kroppsoverflate (BSA).) Etter korreksjon for effekten av BSA viste andre demografiske faktorer som alder, kroppsvekt og kroppsmasseindeks ikke klinisk signifikante effekter på eksponering av imatinib. Analysen bekreftet at eksponering av imatinib hos pediatriske pasienter som fikk 260 mg / m2 én gang daglig (ikke over 400 mg én gang daglig) eller 340 mg / m2 én gang daglig (ikke over 600 mg én gang daglig) var lik den hos voksne pasienter som fikk imatinib 400 mg eller 600 mg en gang daglig. Nedsatt organfunksjon Imatinib og dets metabolitter skilles ikke signifikant ut via nyrene. Pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon ser ut til å ha høyere plasmaeksponering enn observert hos pasienter med normal nyrefunksjon. Økningen er omtrent 1,5 til 2 ganger, tilsvarende en 1,5 ganger økning i plasma AGP, som imatinib binder seg sterkt til. Klaringen av imatinib som et gratis legemiddel er sannsynligvis lik blant pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Og normal som renal utskillelse representerer bare en liten eliminasjonsvei for imatinib (se pkt. 4.2 og 4.4). Selv om resultatene av de farmakokinetiske analysene viste at det er betydelig variasjon mellom fag, økte gjennomsnittlig eksponering for imatinib ikke hos pasienter med varierende grad av nedsatt leverfunksjon sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8). Den prekliniske sikkerhetsprofilen til imatinib ble evaluert hos mus, hunder, aper og kaniner. Toksisitetsstudier ved flere doser avdekket milde til moderate hematologiske endringer hos mus, hunder og aper, ledsaget av endringer i benmarg hos mus og hunder. Leveren var et målorgan hos mus og hunder. Mild til moderat økning i transaminase -nivåer og svake reduksjoner i kolesterol, triglyserid, totalt protein- og albuminnivå ble observert hos begge artene. Ingen hepatisk histopatologiske endringer ble observert hos mus. En histopatologisk leverendring ble observert hos mus. Alvorlig nivå av levertoksisitet hos mus hunder behandlet i 2 uker, med forhøyede leverenzymverdier, hepatocellulær nekrose, nekrose og hyperplasi av gallegangene. Nyretoksisitetsfenomener ble funnet hos aper under behandling i 2 uker, med fokal mineralisering og utvidelse av nyretubuli og tubulær nefropati. Økt nivå av blodurea-nitrogen (BUN) og kreatinin ble observert hos flere av disse dyrene. Overgangsepitelial hyperplasi i nyrepapillen og urinblæren ble funnet hos mus ved doser ≥6 mg. / Kg i en 13-ukers studie, uten rapportering eventuelle endringer i serum- og urinparametere. Ved kronisk behandling av imatinib observeres en økning i frekvensen av opportunistiske infeksjoner. I en 39-ukers apestudie ble det ikke etablert NOAEL (ingen observert bivirkning) ved den laveste dosen på 15 mg / kg, noe som tilsvarer omtrent en tredjedel av den maksimale humane dosen på 800 mg. beregnet ut fra kroppsoverflaten. Terapi utført på disse dyrene resulterte i en forverring av normalt undertrykte malariainfeksjoner. Imatinib ble ikke ansett som genotoksisk når det ble testet i en bakteriecelle -analyse jeg inviterer (Ames -test), med en "pattedyrcelleanalyse in vitro (muslymfom) og med en mikronukleustest av mus in vivo. Positive genotoksiske effekter ble oppnådd for imatinib i en pattedyrscelleanalyse in vitro (Kinesisk hamster eggstokk) på grunn av klastogenisitet (kromosomavvik) i nærvær av metabolsk aktivering. To mellomprodukter i prepareringsprosessen, som også er tilstede i sluttproduktet, viste seg å være positive for mutagenese i Ames -testen, og en av disse var også positiv i analysen av muselymfom. I en fertilitetsstudie utført på hannmus, med doser som tilsvarer omtrent den maksimale daglige kliniske dosen på 800 mg, bestemt på grunnlag av kroppsoverflate, administrert i 70 dager før parring, vekten av testiklene, epididymis og andelen bevegelige sædceller falt til 60 mg / kg. Dette fenomenet ble ikke påvist ved doser ≤20 mg / kg. En mild til moderat reduksjon i spermatogenese ble også observert hos hunden ved orale doser ≥30 mg / kg. Når hunnmus ble dosert i 14 dager, før parring og fram til den sjette svangerskapsdagen, var det ingen effekt på parring eller antall drektigheter. Ved doser på 60 mg / kg oppviste hunnmus betydelige fostertap etter implantasjon og færre levende fostre. Dette ble ikke sett ved doser ≤20 mg / kg. I en pre- og postnatal utviklingsinterferensstudie utført på rotter, med oral administrering, ble rød vaginal utslipp observert i gruppen på 45 mg / kg / dag på dag 14 eller dag 15 i svangerskapet. Ved samme dose økte antallet dødfødte og personer som døde mellom dag 0 og 4 etter fødselen. Ved samme dosenivå, redusert gjennomsnittlig kroppsvekt fra fødsel til terminal offer hos F1 -avkom, og antall personer som oppfyller kriterier for forhudsseparasjon ble litt redusert. Fertiliteten til F1 -generasjonen ble ikke påvirket, mens en økning i antall resorpsjoner og en reduksjon i antall levedyktige fostre ble observert ved en dose på 45 mg / kg / dag. For både mødre og F1 -generasjonen var det ingen observerte effektnivået (NOEL) 15 mg / kg / dag (en fjerdedel av den maksimale humane dosen på 800 mg). Imatinib var teratogent hos mus ved administrering under organogenese i doser ≥100 mg / kg, som er omtrent ekvivalent med den maksimale kliniske dosen på 800 mg / dag, bestemt av kroppsoverflate. Teratogene effekter inkluderte exencephaly eller encefalocele, fravær / reduksjon av frontalben og fravær av parietalben Disse effektene ble ikke observert ved doser ≤30 mg / kg. I en utviklingstoksikologisk studie hos unge rotter (dag 10 til dag 70 etter fødselen) ble det ikke identifisert nye målorganer sammenlignet med kjente målorganer hos voksne rotter. I ungdomsdyrets toksikologiske studie ble effekter på vekst, forsinket vaginal åpning og separasjon av forhuden observert omtrent 0,3-2 ganger den gjennomsnittlige pediatriske eksponeringen ved maksimal anbefalt dose på 340 mg / m2. I tillegg ble det observert dødelighet hos unge dyr (rundt avvenning) ved omtrent 2 ganger gjennomsnittlig pediatrisk eksponering ved maksimal anbefalt dose på 340 mg / m2. En toårig karsinogenitetsstudie hos rotter behandlet med doser på 15, 30 og 60 mg / kg / dag imatinib viste en statistisk signifikant reduksjon i levetiden til hanner som ble behandlet med 60 mg / kg / dag og hunner. Behandlet med doser ≥30 mg / kg / dag. Histopatologisk undersøkelse av kadavere avslørte kardiomyopati (begge kjønn), kronisk progressiv nefropati (hunner) og papillom i preputial kjertel som hovedårsaker til død eller offer. Målorganene for neoplastiske endringer var nyrene., Urinblæren, urinrøret, preputial- og klitoralkjertlene, tynntarmen, biskjoldbruskkjertlene, binyrene og den ikke-glandulære delen av magen. Papillomer / karsinomer i preputial- og klitoralkjertlene er observert ved doser fra 30 mg / kg / dag og utover som representerer omtrent 0,5 eller 0,3 ganger daglig eksponering for mennesker ved henholdsvis 400 mg / dag eller 800 mg / dag (basert på AUC), og 0,4 ganger daglig eksponering hos barn ved 340 mg / m2 / dag (basert på AUC). Det ikke observerte effektnivået (NOEL) var 15 mg / kg / dag. Renal adenom / karsinom, papillom i urinblæren og urinrøret, adenokarsinomer i tynntarmen, adenomer i parotidkjertlene, godartede og ondartede svulster i den medullære delen av binyrene og papillomer / karsinomer i den ikke-glandulære delen av magen ble observert ved 60 mg / kg / dag som representerer omtrent 1,7 eller 1 ganger daglig menneskelig eksponering ved henholdsvis 400 mg / dag eller 800 mg / dag (basert på AUC)., og 1,2 ganger daglig eksponering hos barn på 340 mg / m2 / dag (basert på AUC). ingen observert effekt (NOEL) var 30 mg / kg / dag. For mennesker er ikke mekanismen og relevansen av disse funnene i karcinogenesestudien hos rotter ennå belyst. Ikke-neoplastiske lesjoner som ikke er identifisert i tidligere prekliniske studier, involverte det kardiovaskulære systemet, bukspyttkjertelen, endokrine organer og tenner. De mest bemerkelsesverdige endringene inkluderte hjertehypertrofi og utvidelse som førte til tegn på hjertesvikt hos noen dyr. Virkestoffet imatinib viser en miljørisiko for sedimentorganismer. Kapselinnhold: Mikrokrystallinsk cellulose Crospovidon Magnesiumstearat Kolloidal silika, vannfri Kapselskall: Gelatin Gult jernoksid (E172) Titandioksid (E171) Trykkfarge: Rødt jernoksid (E172) Shellac Soyalecitin Ikke relevant. 2 år Må ikke oppbevares over 30 ° C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte medisinen mot fuktighet. Blister av PVC / aluminium Pakninger med 30 kapsler. Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter. Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Storbritannia EU/1/01/198/001 035372010 Dato for første godkjenning: 7. november 2001 Dato for siste fornyelse: 7. november 2006 Juli 2014
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Glivec
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Glivec
Utløp og oppbevaring
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon. 01.0 LEGEMIDLETS NAVN
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
03.0 LEGEMIDDELFORM
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
HES / CEL (startdose på 100 mg) ANC 1. Hold Glivec tilbake til ANC ≥ 1,5 x 109 / L og blodplater ≥ 75 x 109 / L. 2. Fortsett behandlingen med Glivec ved forrige dose (f.eks. Før alvorlig bivirkning). Kronisk fase CML, MDS / MPD og GIST (startdose 400 mg) HES / CEL (dose 400 mg) ANC 1. Hold Glivec tilbake til ANC ≥1,5 x 109 / L og blodplater ≥75 x 109 / L. 2. Fortsett behandlingen med Glivec ved forrige dose (f.eks. Før alvorlig bivirkning). 3. Ved gjentakelse av ANC Pediatrisk kronisk fase CML (dose 340 mg / m2) ANC 1. Hold Glivec tilbake til ANC ≥1,5 x 109 / L og blodplater ≥75 x 109 / L. 2. Fortsett behandlingen med Glivec ved forrige dose (f.eks. Før alvorlig bivirkning). 3. Ved gjentakelse NCA 2. Akselerert fase CML og blastkrise og Ph + ALL (startdose 600 mg) aANC 1. Sjekk om cytopeni er relatert til leukemi (marg aspirasjon eller biopsi). 2. Hvis cytopeni ikke er relatert til leukemi, reduser dosen av Glivec til 400 mg. 3. Hvis cytopeni vedvarer i 2 uker, reduseres ytterligere til 300 mg. 4. Hvis cytopeni vedvarer i 4 uker og fremdeles ikke er relatert til leukemi, avslutt behandlingen med Glivec til ANC ≥1 x 109 / L og blodplater ≥20 x 109 / L, og fortsett deretter behandlingen med 300 mg. Pediatrisk akselerert fase CML og blastkrise (startdose 340 mg / m2) aANC 1. Sjekk om cytopeni er relatert til leukemi (beinmargsaspirasjon eller biopsi). 2. Hvis cytopeni ikke er relatert til leukemi, reduser Glivec -dosen til 260 mg / m2. 3. Hvis cytopeni vedvarer i 2 uker, reduseres ytterligere til 200 mg / m2. 4. Hvis cytopeni vedvarer i 4 uker og fremdeles ikke er relatert til leukemi, avslutt Glivec til ANC ≥1 x 109 / L og blodplater ≥20 x 109 / L, og fortsett deretter behandlingen med 200 mg / m2. DFSP (dose 800 mg) ANC 1. Hold Glivec tilbake til ANC ≥1,5 x 109 / L og blodplater ≥75 x 109 / L. 2. Fortsett behandlingen med Glivec med 600 mg. 3. Ved gjentakelse av ANC ANC = absolutt nøytrofiltall
smerter oppstår etter minst 1 måneds behandling Leverdysfunksjon Leverfunksjonsanalyse Mild Totalt bilirubin: = 1,5 ULN AST:> ULN (kan være normal eller ULN) Moderat Totalt bilirubin:> 1,5-3,0 ULN AST: noen Seriøs Totalt bilirubin:> 3-10 ULN
AST: noen
04.3 Kontraindikasjoner
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
04.6 Graviditet og amming
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
04.8 Bivirkninger
Infeksjoner og angrep Uvanlig: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitt, lungebetennelse1, bihulebetennelse, cellulitt, infeksjon i øvre luftveier, influensa, urinveisinfeksjon, gastroenteritt, sepsis Sjelden: Soppinfeksjon Godartede, ondartede og uspesifiserte neoplasmer (inkludert cyster og polypper) Sjelden: Tumorlysesyndrom Forstyrrelser i blod og lymfesystem Veldig vanlig: Nøytropeni, trombocytopeni, anemi Felles: Pancytopeni, febril nøytropeni Uvanlig: Trombocytemi, lymfopeni, benmargsdepresjon, eosinofili, lymfadenopati Sjelden: Hemolytisk anemi Metabolisme og ernæringsforstyrrelser Felles: Anoreksi Uvanlig: Hypokalemi, økt appetitt, hypofosfatemi, nedsatt appetitt, dehydrering, gikt, hyperurikemi, hyperkalsemi, hyperglykemi, hyponatremi Sjelden: Hyperkalemi, hypomagnesemi Psykiatriske lidelser Felles: Søvnløshet Uvanlig: Depresjon, nedsatt libido, angst Sjelden: Forvirrende tilstand Nervesystemet lidelser Veldig vanlig: Hodepine 2 Felles: Svimmelhet, parestesi, smakforstyrrelser, hypoestesi Uvanlig: Migrene, søvnighet, synkope, perifer nevropati, nedsatt hukommelse, isjias, rastløse bensyndrom, skjelving, hjerneblødning Sjelden: Økt intrakranielt trykk, kramper, optisk nevritt Øyesykdommer Felles: Øyelokkødem, økt lakrimasjon, konjunktival blødning, konjunktivitt, tørt øye, tåkesyn Uvanlig: Øyeirritasjon, øyesmerter, orbitalødem, sclera blødning, netthinneblødning, blefaritt, makulaødem Sjelden: Grå stær, glaukom, papillem Øre- og labyrintforstyrrelser Uvanlig: Vertigo, tinnitus, hørselstap Hjertepatologier Uvanlig: Hjertebank, takykardi, kongestiv hjertesvikt3, lungeødem Sjelden: Arytmi, atrieflimmer, hjertestans, hjerteinfarkt, angina pectoris, perikardial effusjon Karsykdommer 4 Felles: Skylling, blødning Uvanlig: Hypertensjon, hematom, subduralt hematom, nedkjøling av ekstremiteter, hypotensjon, Raynauds fenomen Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum Felles: Dyspné, epistaxis, hoste Uvanlig: Pleural effusjon5, faryngolaryngeal smerte, faryngitt Sjelden: Pleurittisk smerte, lungefibrose, pulmonal hypertensjon, lungeblødning Gastrointestinale lidelser Veldig vanlig: Kvalme, diaré, oppkast, dyspepsi, magesmerter 6 Felles: Flatulens, abdominal distensjon, gastroøsofageal refluks, forstoppelse, munntørrhet, gastritt Uvanlig: Stomatitt, magesår, gastrointestinal blødning7, raping, melaena, øsofagitt, ascites, magesår, hematemese, cheilitis, dysfagi, pankreatitt Sjelden: Kolitt, ileus, inflammatorisk tarmsykdom Hepatobiliære lidelser Felles: Økte leverenzymer Uvanlig: Hyperbilirubinemi, hepatitt, gulsott Sjelden: Leversvikt8, levernekrose Hud- og subkutant vevssykdom Veldig vanlig: Periorbitalt ødem, dermatitt / eksem / utslett Felles: Kløe, ansiktsødem, tørr hud, erytem, alopecia, nattesvette, lysfølsomhetsreaksjoner Uvanlig: Pustulært utslett, blåmerker, økt svette, elveblest, ekkymose, økt tendens til blåmerker, hypotrichose, hypopigmentering av huden, eksfoliativ dermatitt, onykoklasis, follikulitt, petechiae, psoriasis, purpura, hudhyperpigmentering, bululøse utbrudd Sjelden: Akutt febril nøytrofil dermatose (Sweet's syndrom), misfarging av negler, angioneurotisk ødem, vesikulært utslett, erythema multiforme, leukocytoklastisk vaskulitt, Stevens-Johnsons syndrom, akutt generalisert eksanthematøs pustulose (AGEP) Muskel -skjelett- og bindevevssykdommer Veldig vanlig: Muskelspasmer og kramper, muskuloskeletale smerter inkludert myalgi, artralgi, bein smerte9 Felles: Felles hevelse Uvanlig: Stivhet i ledd og muskler Sjelden: Muskelsvakhet, leddgikt, rabdomyolyse / myopati Nyrer og urinveier Uvanlig: Nyresmerter, hematuri, akutt nyresvikt, pollakiuri Sykdommer i reproduktive system og bryst Uvanlig: Gynekomasti, erektil dysfunksjon, menoragi, uregelmessig menstruasjon, seksuell dysfunksjon, smerter i brystvorten, brystforstørrelse, skrotødem Sjelden: Hemoragisk corpus luteum / hemoragisk ovariecyste Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet Veldig vanlig: Vannretensjon og ødem, tretthet Felles: Svakhet, feber, anasarca, frysninger, tremor Uvanlig: Brystsmerter, ubehag Diagnostiske tester Veldig vanlig: Vektøkning Felles: Vekttap Uvanlig: Blodkreatinin i blodet, blodkreatinfosfokinase i blodet, blodlaktatdehydrogenase i blodet økt, alkalisk fosfatase i blodet økt
Sjelden: Økt blodamylase Godartede, ondartede og uspesifiserte neoplasmer (inkludert cyster og polypper) Ikke kjent: Tumorblødning / tumornekrose Forstyrrelser i immunsystemet Ikke kjent: Anafylaktisk sjokk Nervesystemet lidelser Ikke kjent: Hjerneødem Øyesykdommer Ikke kjent: Glassblødning Hjertepatologier Ikke kjent: Perikarditt, hjerte tamponade Vaskulære patologier Ikke kjent: Trombose / emboli Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum Ikke kjent: Akutt respirasjonssvikt1, interstitiell lungesykdom Gastrointestinale lidelser Ikke kjent: Ileus / tarmobstruksjon, gastrointestinal perforering, divertikulitt Hud- og subkutant vevssykdom Ikke kjent: Palmar-plantar erytrodysestesi syndrom Ikke kjent: Lichenoid keratose, lichen planus Ikke kjent: Giftig epidermal nekrolyse Ikke kjent: Hudmedisinsk reaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (KJOLE) Muskel -skjelett- og bindevevssykdommer Ikke kjent: Avaskulær nekrose / hofte -nekrose
Ikke kjent: Veksthemming hos barn
04.9 Overdosering
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
(Beste svarprosent) Glivec n = 553 IFN + Ara-C n = 553 Hematologisk respons REC n (%) 534(96,6%)* 313 (56,6%)* [95% KI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%] Cytogenetisk respons Stort svar n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% KI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Fullfør CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Delvis CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%) Molekylær respons ** Stor respons etter 12 måneder (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Stor respons etter 24 måneder (%) 73/104=70,2% 3/12=25%
Stor respons etter 84 måneder (%) 102/116=87,9% 3/4=75% Studie 0110 37-måneders data Kronisk fase, IFN-svikt (n = 532) Undersøk 0109 data ved 40,5 måneder Akselerert fase (n = 235) Studie 0102 38-måneders data Myeloid blast crisis (n = 260) % av pasientene (95% KI) Hematologisk respons 1 95% (92,3-96,3) 71% (65,3-77,2) 31% (25,2-36,8) Fullstendig hematologisk respons (REC) 95% 42% 8% Ingen tegn på leukemi (NEL) Ikke relevant 12% 5% Gå tilbake til den kroniske fasen (RFC) Ikke relevant 17% 18% Stor cytogenetisk respons 2 65% (61,2-69,5) 28% (22,0-33,9) 15% (11,2-20,4) Fullstendig 53% 20% 7% (Bekreftet3) [95% KI] (43%) [38,6-47,2] (16%) [11,3-21,01] (2%) [0,6-4,4] Delvis 12% 7% 8% 1 Kriterier for hematologisk respons (alle svar må bekreftes etter ≥4 uker): REC Studio 0110 [WBC NEL Samme kriterier som REC, men ANC ≥1 x 109 / L og blodplater ≥20 x 109 / L (bare 0102 og 0109) RFC for milt og lever (bare for 0102 og 0109). MO = benmarg, SP = perifert blod 2 Cytogenetiske responskriterier: Et relevant svar kombinerer både komplette og delvise responser: fullstendige (0% P Ph + metafaser), delvis (1-35%).
3 Komplett cytogenetisk respons bekreftet av en ny benmargscytogenetisk undersøkelse utført minst månedlig etter den første benmargsundersøkelsen. Studer ADE10 Forbehandling DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., dag 3, 4, 5; MTX 12 mg intratekal, dag 1 Induksjon DEX 10 mg / m2 oralt, dagene 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., dag 7, 14; IDA 8 mg / m2 i.v. (0,5 t), dag 7, 8, 14, 15; CP 500 mg / m2 i.v. (1 time) dag 1; Ara-C 60 mg / m2 i.v., dagene 22-25, 29-32 Konsolidering I, III, V MTX 500 mg / m2 i.v. (24 timer), dag 1, 15; 6-MP 25 mg / m2 oralt, dag 1-20 Konsolidering II, IV Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 t), dag 1-5; VM & SUP2; 6 60 mg / m2 i.v. (1 t), dagene 1-5 Studer AAU02 Induksjon (de novo Ph + ALL) Daunorubicin 30 mg / m2 i.v., dag 1-3, 15-16; VCR total dose 2 mg i.v., dag 1, 8, 15, 22; CP 750 mg / m2 i.v., dag 1, 8; Prednison 60 mg / m2 oralt, dagene 1-7, 15-21; IDA 9 mg / m2 oralt, dagene 1-28; MTX 15 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22; Ara-C 40 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22; Metylprednisolon 40 mg intratekalt, dag 1, 8, 15, 22 Konsolidering (de novo Ph + ALL) Ara-C 1000 mg / m2 / 12 timer i.v. (3 timer), dag 1-4; Mitoksantron 10 mg / m2 i.v. 3-5 dager; MTX 15 mg intratekalt, dag 1; Metylprednisolon 40 mg intratekalt, dag 1 Studer ADE04 Forbehandling DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; CP 200 mg / m2 i.v., dag 3-5; MTX 15 mg intratekal, dag 1 Induksjon I DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; VCR 2 mg i.v., dag 6, 13, 20; Daunorubicin 45 mg / m2 i.v., dag 6-7, 13-14 Induksjon II CP 1 g / m2 i.v. (1 t), dag 26, 46; Ara-C 75 mg / m2 i.v. (1 t), dagene 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg / m2 oralt, dagene 26-46 Konsolidering DEX 10 mg / m2 oralt, dag 1-5; Vindesine 3 mg / m2 i.v., dag 1; MTX 1,5 g / m2 i.v. (24 timer), dag 1; Etoposide 250 mg / m2 i.v. (1 t) dag 4-5; Ara-C 2x 2 g / m2 i.v. (3 t, q 12 t), dag 5 Studer AJP01 Induksjon CP 1,2 g / m2 i.v. (3 timer), dag 1; Daunorubicin 60 mg / m2 i.v. (1 t), dag 1-3; Vincristine 1,3 mg / m2 i.v., dag 1, 8, 15, 21; Prednisolon 60 mg / m2 / dag oralt Konsolidering Alternativ cellegiftkurs: høydose MTX kjemoterapi 1 g / m2 i.v. (24 timer), dag 1, og Ara-C 2 g / m2 i.v. (q 12 t), dag 2-3, i 4 sykluser Vedlikehold VCR 1,3 g / m2 i.v., dag 1; Prednisolon 60 mg / m2 oralt, dag 1-5 Studer AUS01 Induksjonskonsolidering Hyper-CVAD doseringsplan: CP 300 mg / m2 i.v. (3 t, q 12 t), dag 1-3; Vincristine 2 mg i.v., dag 4, 11; Doxorubicin 50 mg / m2 i.v. (24 timer), dag 4; DEX 40 mg / dag på dagene 1-4 og 11-14, vekslende med MTX 1 g / m2 i.v. (24 timer), dag 1, Ara-C 1 g / m2 i.v. (2 t, q 12 t), dag 2-3 (i totalt 8 sykluser) Vedlikehold VCR 2 mg i.v. en gang i måneden i 13 måneder; Prednisolon 200 mg oralt, 5 dager i måneden i 13 måneder Alle behandlingsregimer inkluderer administrering av steroider for forebygging av CNS.
Ara-C: cytarabin; CP: cyklofosfamid; DEX: deksametason; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM & SUP2; 6: teniposide; VCR: vincristina; IDA: idarubicin; i.v.: intravenøs Konsolideringsblokk 1 (3 uker) VP-16 (100 mg / m2 / dag, IV): dag 1-5 Ifosfamid (1,8 g / m2 / dag, IV): dag 1-5 MESNA (360 mg / m2 / dose q3h, x 8 doser / dag, IV): dag 1-5 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dager 6-15 eller til ANC> 1500 etter nadir Methotrexate IT (justert for alder): ON dag 1 Trippel IT -terapi (aldersjustert): dag 8, 15 Konsolideringsblokk 2 (3 uker) Metotreksat (5 g / m2 i 24 timer, IV): dag 1 Leucovorin (75 mg / m2 ved 36 timer, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2 og 3 Trippel IT -terapi (aldersjustert): dag 1 ARA-C (3 g / m2 / dose q 12 t x 4, IV): dag 2 og 3 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dager 4-13 eller til ANC> 1500 etter nadir Blokk 1 for reinduksjon (3 uker) VCR (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 8 og 15 DAUN (45 mg / m2 / dag bolus, IV): dag 1 og 2 CPM (250 mg / m2 / dose q12h x 4 doser, IV): dag 3 og 4 PEG-ASP (2500 IUnits / m2, IM): dag 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dager 5-14 eller til ANC> 1500 etter nadir Trippel IT -terapi (aldersjustert): dag 1 og 15 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dagene 1-7 og 15-21 Blokk 1 for intensivering (9 uker) Metotreksat (5 g / m2 i 24 timer, IV): dag 1 og 15 Leucovorin (75 mg / m2 ved 36 timer, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2, 3, 16 og 17 Trippel IT -terapi (aldersjustert): dag 1 og 22 VP-16 (100 mg / m2 / dag, IV): dagene 22-26 CPM (300 mg / m2 / dag, IV): dagene 22-26 MESNA (150 mg / m2 / dag, IV): dagene 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dager 27-36 eller opp til ANC> 1500 etter nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dag 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): dag 44 Blokk 2 for reinduksjon (3 uker) VCR (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 8 og 15 DAUN (45 mg / m2 / dag bolus, IV): dag 1 og 2 CPM (250 mg / m2 / dose q12h x 4 doser, iv): dag 3 og 4 PEG-ASP (2500 IUnits / m2, IM): dag 4 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dager 5-14 eller til ANC> 1500 etter nadir Trippel IT -terapi (aldersjustert): dag 1 og 15 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dagene 1-7 og 15-21 Blokk 2 av intensivering (9 uker) Metotreksat (5 g / m2 i 24 timer, IV): dag 1 og 15 Leucovorin (75 mg / m2 ved 36 timer, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2, 3, 16 og 17 Trippel IT -terapi (aldersjustert): dag 1 og 22 VP-16 (100 mg / m2 / dag, IV): dagene 22-26 CPM (300 mg / m2 / dag, IV): dagene 22-26 MESNA (150 mg / m2 / dag, IV): dagene 22-26 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dager 27-36 eller opp til ANC> 1500 etter nadir ARA-C (3 g / m2, q12h, IV): dag 43, 44 L-ASP (6000 IUnits / m2, IM): dag 44 Vedlikehold (8 ukers sykluser) Syklus 1-4 MTX (5 g / m2 i 24 timer, IV): dag 1 Leucovorin (75 mg / m2 ved 36 timer, IV; 15 mg / m2 IV eller PO q6h x 6 doser) iii: dag 2 og 3 Trippel IT -terapi (aldersjustert): dag 1, 29 VCR (1,5 mg / m2, IV): dag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / dag PO): dag 1-5; 29-33 6 MP (75 mg / m2 / dag, PO): dager 8-28 Metotreksat (20 mg / m2 / uke, PO): dag 8, 15, 22 VP-16 (100 mg / m2, IV): dag 29-33 CPM (300 mg / m2, IV): dag 29-33 MÅNED IV dager 29-33 G-CSF (5 mcg / kg, SC): dager 34-43 Vedlikehold (8 ukers sykluser) Syklus 5 Kranbestråling (bare blokk 5) 12 Gy i 8 fraksjoner for alle pasienter som er CNS1 og CNS2 ved diagnose 18 Gy i 10 fraksjoner for alle pasienter som er CNS3 ved diagnosen VCR (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dag 1-5; 29-33 6-MP (75 mg / m2 / dag, PO): dager 11-56 (Hold tilbake 6-MP i løpet av dager 6-10 med kranial bestråling startet på dag 1 i syklus 5. Begynn 6-MP på den første dagen etter fullføring av kranial bestråling.) Metotreksat (20 mg / m2 / uke, PO): dag 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Vedlikehold (8 ukers sykluser) Syklus 6-12 VCR (1,5 mg / m2 / dag, IV): dag 1, 29 DEX (6 mg / m2 / dag, PO): dag 1-5; 29-33 6 MP (75 mg / m2 / dag, PO): dag 1-56
Metotreksat (20 mg / m2 / uke, PO): dag 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50 Beste respons Alle doser (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) n (%) Fullstendig svar 1 Delvis respons 98 Stabil sykdom 23 Sykdomsprogresjon 18 Ikke evaluerbar 5
Ukjent 2 Risikokriterier Risikoklasse % av pasientene Antall hendelser / Nei av pasientene Samlet fareforhold (95% KI) * RFS -verdier (%) 12 måneder 24 måneder Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo Glivec vs. placebo NIH Bass 29,5 0/86 vs. 2/90 N.S. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Middels 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Høy 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46.6 AFIP Veldig lav 20,7 0/52 vs. 2/63 N.S. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 Bass 25,0 2/70 vs. 0/69 N.S. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Moderat 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73.3
Høy 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56.1 79,9 vs. 41.5 RFS 12-måneders behandlingsarm% (KI) 36-måneders behandlingsarm% (KI) 12 måneder 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) 24 måneder 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) 36 måneder 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 måneder 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) 60 måneder 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) Overlevelse 36 måneder 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) 48 måneder 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 måneder 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
06.2 Uforlikelighet
06.3 Gyldighetsperiode
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
06.6 Bruksanvisning og håndtering
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
11.0 FOR RADIOMEDLEM, FULLSTILLTE DATA OM DEN INTERNE RADIASJONSDOSIMETRI
12.0 FOR RADIOMEDLEM, YTTERLIGERE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM EKSPORARISK FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROLL