Aktive ingredienser: Emtricitabin, Rilpivirine, Tenofovir disoproxil
Eviplera 200 mg / 25 mg / 245 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Eviplera? Hva er den til?
Eviplera inneholder tre virkestoffer som brukes til å behandle infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV):
- emtricitabin, en nukleosid revers transkriptasehemmer (NRTI).
- rilpivirin, en ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI).
- tenofovirdisoproksil, en nukleotid revers transkriptasehemmer (NtRTI).
Hver av disse virkestoffene, også kjent som antiretrovirale medisiner, virker ved å forstyrre et enzym (et protein som kalles 'revers transkriptase') som er avgjørende for at viruset skal reprodusere.
Eviplera reduserer mengden HIV i kroppen. På denne måten forbedrer det immunsystemet og reduserer risikoen for å utvikle HIV-relaterte sykdommer.
Eviplera er en behandling for infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) hos voksne i alderen 18 år og eldre.
Kontraindikasjoner Når Eviplera ikke skal brukes
Ikke ta Eviplera
- Hvis du er allergisk mot emtricitabin, rilpivirin, tenofovirdisoproksil eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
Fortell legen din umiddelbart hvis dette gjelder deg.
- Hvis du bruker noen av disse legemidlene:
- karbamazepin, oksekarbazepin, fenobarbital og fenytoin (medisiner som brukes til å behandle epilepsi og forhindre anfall)
- rifampin og rifapentin (brukes til å behandle noen bakterielle infeksjoner som tuberkulose)
- omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol og esomeprazol (protonpumpehemmere som brukes til å forebygge og behandle magesår, halsbrann og sur refluks)
- deksametason (et kortikosteroid som brukes til å behandle betennelse og undertrykke immunsystemet) tatt gjennom munnen eller injisert (unntatt behandling med enkeltdose)
- produkter som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) (et urtemedisin som brukes mot depresjon og angst)
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Eviplera
Du må fortsette å bli fulgt opp av legen din mens du tar Eviplera.
- Du kan fortsatt gi HIV mens du tar dette legemidlet, selv om risikoen reduseres av effekten av antiretroviral behandling. Diskuter med legen din de nødvendige forholdsreglene for å unngå å overføre infeksjonen til andre mennesker.Dette legemidlet er ikke en kur mot HIV -infeksjon. Du kan fortsatt utvikle infeksjoner eller andre sykdommer forbundet med HIV -infeksjon mens du tar Eviplera.
- Fortell legen din dersom du har hatt nyresykdom, eller hvis tester har vist nyreproblemer. Eviplera kan påvirke nyrene. Før du starter behandlingen og under behandlingen, kan legen din bestille blodprøver for å måle nyrefunksjonen din. Eviplera anbefales ikke hvis du har moderat til alvorlig nyresykdom.
Eviplera bør ikke tas med andre legemidler som kan skade nyrene (se Andre legemidler og Eviplera). Hvis dette er uunngåelig, vil legen overvåke nyrefunksjonen en gang i uken.
- Fortell legen din dersom du tidligere har leversykdom, inkludert hepatitt. HIV-infiserte pasienter med leversykdom (inkludert kronisk hepatitt B eller C) som behandles med antiretrovirale midler, har en høyere risiko for alvorlige komplikasjoner og potensielt dødelige for leveren. Hvis du har hepatitt B, vil legen din nøye vurdere hvilket behandlingsopplegg som er best for deg. To av virkestoffene i Eviplera (tenofovirdisoproksil og emtricitabin) viser en viss aktivitet mot hepatitt B. virus, lever eller kronisk hepatitt B -infeksjon, din legen kan bestille blodprøver for å overvåke leverfunksjonen.
Hvis du har hepatitt B, kan leverproblemene dine bli verre etter at du slutter å ta Eviplera. Det er viktig å ikke slutte å ta Eviplera uten å snakke med legen din: se avsnitt 3, Ikke slutt å ta Eviplera.
- Fortell legen din umiddelbart og slutte å ta Eviplera hvis du får utslett med følgende symptomer: feber, blemmer, røde øyne og hevelse i ansikt, munn eller kropp. Denne reaksjonen kan bli alvorlig eller potensielt livstruende. Fortell legen din dersom du er over 65 år. Eviplera har ikke blitt undersøkt hos nok pasienter over 65 år. Hvis du er over 65 år og har blitt foreskrevet Eviplera, vil legen din følge deg nøye.
Mens du tar Eviplera
Når du begynner å ta Eviplera, vær forsiktig med:
- noen tegn på betennelse eller infeksjon
- beinproblemer
Informer legen din umiddelbart hvis du merker noen av disse symptomene.
Barn og ungdom
Ikke gi denne medisinen til barn og ungdom under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Eviplera
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler, inkludert reseptbelagte legemidler og urtemedisiner.
Fortell legen din dersom du bruker noen av følgende medisiner:
- Andre legemidler som inneholder:
- emtricitabin
- rilpivirin
- tenofovirdisoproksil
- tenofoviralafenamid
- andre antivirale legemidler som inneholder lamivudin eller adefovirdipivoksil
Eviplera kan samhandle med andre medisiner. Følgelig kan mengden Eviplera eller de andre legemidlene i blodet endres. Dette kan forhindre at medisiner fungerer som de skal eller kan forverre bivirkningene. I noen tilfeller kan det hende at legen din må justere dosen eller kontrollere blodnivået.
- Medisiner som kan skade nyrene, for eksempel:
- aminoglykosider (som streptomycin, neomycin og gentamicin), vankomycin (mot bakterielle infeksjoner)
- foscarnet, ganciclovir, cidofovir (mot virusinfeksjoner)
- amfotericin B, pentamidin (mot soppinfeksjoner)
- interleukin-2, også kalt aldesleukin (for å behandle kreft)
- ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs, brukes til å lindre bein- eller muskelsmerter)
- Legemidler som inneholder didanosin (for HIV -infeksjon): Hvis du tar Eviplera sammen med andre antivirale legemidler som inneholder didanosin, kan det øke nivået av didanosin i blodet og redusere CD4 -celletall Når medisiner som inneholder tenofovirdisoproksilfumarat og didanosin er tatt sammen, har det vært sjeldne rapporter om betennelse i bukspyttkjertelen og melkesyreacidose (overflødig melkesyre i blodet), som noen ganger resulterte i dødsfall. Legen din må vurdere med ekstrem forsiktighet om du skal behandle deg med andre medisiner som brukes til å behandle infeksjonen HIV (se Andre medisiner som brukes mot HIV -infeksjon).
- Andre legemidler som brukes for HIV-infeksjon: ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NNRTI) Eviplera inneholder et NNRTI (rilpivirin) og bør derfor ikke kombineres med andre medisiner av denne typen. Legen din vil vurdere bruken av et annet legemiddel., Hvis nødvendig.
- Rifabutin, et legemiddel som brukes til å behandle noen bakterielle infeksjoner. Denne medisinen kan redusere mengden rilpivirin (en komponent i Eviplera) i blodet. Legen din må kanskje gi deg en ekstra dose rilpivirin for å behandle HIV -infeksjon (se avsnitt 3 Hvordan du bruker Eviplera)
- Antibiotika som brukes til å behandle bakterielle infeksjoner, inkludert tuberkulose, som inneholder:
- klaritromycin
- erytromycin Disse medisinene kan øke mengden rilpivirin (en komponent i Eviplera) i blodet. Legen din må kanskje endre antibiotikadosen eller gi deg et annet antibiotika.
- Legemidler mot magesår, halsbrann eller sur refluks, for eksempel:
- antacida (aluminium / magnesiumhydroksid eller kalsiumkarbonat)
- H2 -antagonister (famotidin, cimetidin, nizatidin eller ranitidin) Disse medisinene kan redusere mengden rilpivirin (en komponent i Eviplera) i blodet. Hvis du bruker noen av disse legemidlene, vil legen din gi deg et annet legemiddel mot magesår, halsbrann eller sur refluks, eller gi deg råd om hvordan og når du skal ta den medisinen.
- Hvis du tar et antacida (for eksempel medisiner som inneholder magnesium eller kalium), ta det minst 2 timer før eller minst 4 timer etter Eviplera (se avsnitt 3 Hvordan du bruker Eviplera).
- Hvis du tar en H2 -antagonist (brukes også til å behandle magesyre eller acid reflux sykdom), ta den minst 12 timer før eller minst 4 timer etter Eviplera. H2 -antagonister kan bare tas en gang daglig. Sammen med Eviplera H2 -antagonister bør ikke tas to ganger daglig Snakk med legen din for et alternativt doseringsprogram (se avsnitt 3 Hvordan du bruker Eviplera).
- Metadon, et legemiddel som brukes til å behandle opiatavhengighet, ettersom legen din kan trenge å endre metadondosen.
- Dabigatran etexilate, et legemiddel som brukes til å behandle hjerteproblemer, ettersom legen din kan trenge å overvåke nivået av dette legemidlet i blodet ditt.
Fortell legen din dersom du bruker noen av disse legemidlene. Ikke avslutt behandlingen uten å kontakte legen din.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
- Kvinner må ikke være gravide mens de tar Eviplera.
- Bruk effektiv prevensjon mens du tar Eviplera.
- Fortell legen din umiddelbart hvis du er gravid. Gravide kvinner bør ikke ta Eviplera, med mindre legen bestemmer med dem at det er absolutt nødvendig. Legen din vil diskutere med deg potensielle fordeler og risiko for deg og barnet ditt ved å ta Eviplera.
- Hvis du allerede har tatt Eviplera under graviditeten, kan legen din regelmessig be om blodprøver og andre diagnostiske tester for å overvåke babyens utvikling. Hos barn hvis mødre tok NRTI under graviditeten, oppveide fordelen med HIV -beskyttelse risikoen for bivirkninger.
Ikke amm mens du tar Eviplera:
- Årsaken er at den aktive ingrediensen i dette legemidlet utskilles i morsmelk.
- Hvis du er en HIV-smittet kvinne, anbefales det at du ikke ammer, for å unngå å overføre HIV-viruset til babyen gjennom melk.
Kjøring og bruk av maskiner
Ikke kjør eller bruk maskiner hvis du føler deg trøtt, trøtt eller svimmel etter å ha tatt medisinen. Eviplera inneholder laktose og gul-oransje aluminiumssjø (E110)
- Fortell legen din dersom du har "laktose- eller andre sukkerintoleranse. Eviplera inneholder laktosemonohydrat. Hvis du er laktoseintolerant eller har blitt fortalt av legen din at du ikke tåler andre sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar denne medisinen.
- Fortell legen din dersom du er "allergisk mot gulorange aluminiumssjøer (E110). Eviplera inneholder gulorange aluminiumssjøer, også kalt" E110 ", som kan forårsake allergiske reaksjoner.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Eviplera: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Den vanlige dosen er en tablett daglig, tatt gjennom munnen. Tabletten skal tas med mat. Dette er viktig for å oppnå riktige nivåer av den aktive ingrediensen i kroppen.
En ernæringsdrikk alene erstatter ikke mat.
Svelg tabletten hel med litt vann.
Ikke tygge, knuse eller ødelegge tabletten, ellers påvirkes måten medisinen slippes ut i kroppen din på.
Hvis legen din bestemmer seg for å stoppe en av komponentene i Eviplera eller endre dosen av Eviplera, kan du bli gitt emtricitabin, rilpivirin og / eller tenofovirdisoproksil separat eller sammen med andre legemidler for å behandle HIV -infeksjon.
Hvis du tar en antacida, for eksempel medisiner som inneholder magnesium eller kalium. Ta det minst 2 timer før eller minst 4 timer etter Eviplera.
Hvis du tar en H2 -antagonist som famotidin, cimetidin, nizatidin eller ranitidin. Ta det minst 12 timer før eller minst 4 timer etter Eviplera. H2 -antagonister kan bare tas én gang daglig sammen med Eviplera. H2 -antagonister bør ikke tas to ganger daglig. Snakk med legen din om et alternativt doseringsregime.
Hvis du bruker rifabutin. Legen din må kanskje gi deg en ekstra dose rilpivirin. Ta rilpivirintabletten samtidig som du tar Eviplera. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Dersom du har glemt å ta Eviplera
Det er viktig at du ikke går glipp av en dose Eviplera.
Hvis du savner en dose:
- Hvis du merker det innen 12 timer etter at du vanligvis tar Eviplera, må du ta tabletten så snart som mulig. Ta alltid tabletten med mat. Ta deretter den neste dosen som vanlig.
- Hvis du merker det etter 12 timer eller mer fra du vanligvis tar Eviplera, må du ikke ta den glemte dosen. Vent og ta din neste dose med mat til vanlig tid.
Hvis det oppstår oppkast innen 4 timer etter at du har tatt Eviplera, ta en ny tablett sammen med mat. Hvis du kaster opp mer enn 4 timer etter at du har tatt Eviplera, bør du ikke ta en ny tablett før din neste, regelmessige tablett. Ikke slutte å ta Eviplera.
Ikke slutt å ta Eviplera uten å snakke med legen din.
Hvis du avslutter behandlingen med Eviplera, kan det påvirke reaksjonen din på etterfølgende behandling alvorlig. Hvis Eviplera -behandlingen av en eller annen grunn stoppes, snakk med legen din før du begynner å ta Eviplera -tabletter igjen. Legen din kan gi deg komponentene i Eviplera. Eviplera separat, hvis du har problemer, eller for å justere dosen.
Når lageret av Eviplera begynner å bli lavt, få mer fra legen din eller apoteket. Dette er veldig viktig fordi mengden av viruset kan begynne å øke hvis medisinen stoppes selv for en kort stund. Viruset kan bli vanskeligere å behandle.
Hvis du har både HIV- og hepatitt B -infeksjoner, er det spesielt viktig å ikke stoppe behandlingen med Eviplera uten først å kontakte legen din. Noen pasienter har opplevd forverring av hepatitt, som indikert av symptomer eller blodprøver etter å ha stoppet emtricitabin eller tenofovirdisoproksilfumarat (to av de tre virkestoffene i Eviplera). Hvis Eviplera stoppes, kan legen din råde deg til å fortsette behandlingen med hepatitt B. Blodprøver må kanskje utføres i 4 måneder etter avsluttet behandling for å kontrollere leverfunksjonen. Hos noen pasienter med avansert leversykdom eller skrumplever, anbefales det ikke å avbryte behandlingen, da det kan føre til forverring av hepatitt, noe som kan være livstruende.
Rapporter umiddelbart til legen din eventuelle nye eller uvanlige symptomer som er observert etter avsluttet behandling, spesielt symptomer som normalt er forbundet med hepatitt B -infeksjon.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Eviplera
Hvis du ved et uhell tar mer enn den anbefalte dosen Eviplera, kan du ha økt risiko for å oppleve mulige bivirkninger av dette legemidlet (se avsnitt 4, Mulige bivirkninger).
Kontakt legen din eller nærmeste legevakt umiddelbart. Ta med deg flasken med tabletter slik at du enkelt kan beskrive hva du har tatt.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Eviplera
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Mulige bivirkninger: Fortell legen din umiddelbart
- Melkesyreacidose (overflødig melkesyre i blodet) er en sjelden, men potensielt livstruende bivirkning av noen HIV-medisiner. Melkesyreacidose forekommer oftere hos kvinner, spesielt hvis de er overvektige, og hos personer med leversykdom. Følgende kan være tegn på melkesyreacidose:
- dyp, rask pust
- tretthet eller søvnighet
- kvalme oppkast
- magesmerter
Fortell legen din umiddelbart hvis du tror du kan ha melkesyreacidose.
Tegn på betennelse eller infeksjon. Hos noen pasienter med avansert HIV-infeksjon (AIDS) og en historie med opportunistiske infeksjoner (infeksjoner som oppstår hos mennesker med et svakt immunsystem), kan tegn og symptomer på betennelse fra infeksjoner oppstå kort tid etter at anti-HIV-behandling er startet. Disse symptomene er antas å skyldes en forbedring i kroppens immunrespons, som gjør at den kan bekjempe infeksjoner som kan være tilstede uten åpenbare symptomer.
I tillegg til opportunistiske infeksjoner, kan autoimmune lidelser (en tilstand som oppstår når immunsystemet angriper sunt kroppsvev) også oppstå etter at du begynner å ta medisiner for å behandle HIV -infeksjon. Autoimmune lidelser kan også forekomme. Oppstå mange måneder etter at behandlingen er startet. Hvis du merker symptomer på infeksjon eller andre symptomer som muskelsvakhet, første svakhet i hender og føtter som beveger seg opp til bagasjerommet, hjertebank, skjelving eller hyperaktivitet, må du umiddelbart kontakte legen din for å søke nødvendig behandling.
Informer legen din umiddelbart hvis du merker symptomer på betennelse eller infeksjon.
Svært vanlige bivirkninger (Effekter som forekommer hos mer enn 1 av 10 pasienter)
- diaré, oppkast, kvalme
- søvnvansker (søvnløshet)
- svimmelhet, hodepine
- utslett
- følelse av svakhet
Analyser kan også vise:
- reduksjon i blodfosfatnivået
- økte nivåer av kreatinkinase i blodet, noe som kan føre til muskelsmerter og svakhet
- økte nivåer av kolesterol og / eller bukspyttkjertelamylase i blodet
- økte nivåer av leverenzymer i blodet
- Fortell legen din dersom noen av disse bivirkningene blir alvorlige.
Vanlige bivirkninger (Effekter som forekommer hos færre enn 1 av 10 pasienter)
- redusert matlyst
- depresjon og deprimert humør
- tretthet, søvnighet
- døsighet
- magesmerter, smerter eller ubehag, oppblåsthet, munntørrhet
- unormale drømmer, søvnforstyrrelser
- fordøyelsesproblemer som følge av uvelhet etter måltider, gass (flatulens)
- hudutslett (inkludert røde flekker eller pustler noen ganger med blemmer og hevelse i huden), som kan være allergiske reaksjoner, kløe, endring i hudfarge med begynnelsen av mørke flekker
- andre allergiske reaksjoner, som piping, oppblåsthet eller ørhet
Analyser kan også vise:
- redusert antall hvite blodlegemer (dette kan gjøre deg mer utsatt for infeksjon)
- redusert antall blodplater (en type blodceller som er involvert i blodpropp)
- reduksjon i hemoglobin i blodet (lavt antall røde blodlegemer)
- økte fettsyrer (triglyserider), bilirubin eller blodsukker
- problemer med bukspyttkjertelen
Fortell legen din dersom noen av disse bivirkningene blir alvorlige.
Mindre vanlige bivirkninger (Effekter som forekommer hos færre enn 1 av 100 pasienter)
- anemi (lavt antall røde blodlegemer)
- magesmerter forårsaket av betennelse i bukspyttkjertelen
- muskelnedbrytning, muskelsmerter eller muskelsvakhet
- hevelse i ansikt, lepper, tunge eller svelg
- tegn eller symptomer på betennelse eller infeksjon
- alvorlige hudreaksjoner inkludert utslett ledsaget av feber, hevelse og leverproblemer
- skade på nyrerørformede celler
Analyser kan også vise:
- reduksjon av kalium i blodet
- økning i blodkreatinin
- endringer i urinen
- Fortell legen din dersom noen av disse bivirkningene blir alvorlige.
Sjeldne bivirkninger (Disse effektene forekommer hos færre enn 1 av 1000 pasienter)
- melkesyreose (se Mulige bivirkninger; fortell lege umiddelbart)
- ryggsmerter forårsaket av nyreproblemer, inkludert nyresvikt. Legen din kan bestille blodprøver for å se om nyrene dine fungerer som de skal
- fettlever
- gul hud og øyne, kløe eller magesmerter forårsaket av betennelse i leveren
- nyrebetennelse, tung urin og tørst
- mykning av beinene (med bein smerter og noen ganger brudd)
- Muskelbrudd, mykning av beinene (med bein smerter og noen ganger brudd), muskelsmerter, muskelsvakhet og redusert kalium eller fosfat i blodet kan oppstå på grunn av skade på nyrens rørformede celler.
Fortell legen din dersom noen av disse bivirkningene blir alvorlige.
Andre effekter som kan oppstå under HIV -behandling
Hyppigheten av følgende bivirkninger er ikke kjent (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data).
- Beinproblemer. Noen pasienter som tar antiretrovirale kombinasjonsmedisiner som Eviplera, kan utvikle en bensykdom som kalles osteonekrose (død av beinvev forårsaket av redusert blodtilførsel til beinet). Å ta denne typen medisiner i lang tid, ta kortikosteroider, drikke alkohol, ha et svakt immunsystem og være overvektig kan være noen av de mange risikofaktorene for å utvikle denne sykdommen. Tegn på osteonekrose er:
- leddstivhet
- ledsmerter (spesielt i hofter, knær og skuldre)
- vanskeligheter med å bevege seg
Fortell legen din hvis du merker noen av disse symptomene.
Under HIV -behandling kan det være en økning i vekt og i lipid- og glukosenivået i blodet. Dette er delvis knyttet til utvinning av helse og livsstil og for blodlipider, noen ganger de samme medisinene som er angitt for HIV. Legen din vil se etter disse endringene.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på flasken og esken etter {EXP}. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Hold flasken tett lukket.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Deadline "> Annen informasjon
Hva Eviplera inneholder
- Virkestoffene er emtricitabin, rilpivirin og tenofovirdisoproksil. Hver Eviplera filmdrasjerte tablett inneholder 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydroklorid) og 245 mg tenofovirdisoproksil (som fumarat).
- Andre innholdsstoffer er:
- Tablettkjerne: mikrokrystallinsk cellulose, laktosemonohydrat, povidonforgelatinisert maisstivelse, polysorbat 20, kroskarmellosenatrium og magnesiumstearat.
- Filmbelegg: hypromellose, indigo karmin aluminium innsjø, laktosemonohydrat, polyetylenglykol, rødt jernoksid, gul oransje aluminium innsjø (E110), titandioksid og triacetin.
Hvordan Eviplera ser ut og innholdet i pakningen
Eviplera filmdrasjerte tabletter er lilla-rosa, kapselformet, merket med "GSI" på den ene siden og slett på den andre siden.
Eviplera leveres i flasker med 30 tabletter og i pakninger bestående av 3 flasker som hver inneholder 30 tabletter.
Hver flaske inneholder silikagel som tørkemiddel, som må oppbevares i flasken for å beskytte tablettene.
Silikagelen finnes i en separat pose eller krukke og bør ikke svelges.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN -
EVIPLERA 200 mg / 25 mg / 245 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING -
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 200 mg emtricitabin, 25 mg rilpivirin (som hydroklorid) og 245 mg tenofovirdisoproksil (som fumarat).
Hjelpestoffer med kjente effekter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 277 mg laktosemonohydrat og 4 mcg gul-oransje aluminiumssjø (E110).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM -
Filmdrasjert tablett.
Lilla-rosa, kapselformet, filmdrasjert tablett, 19 mm x 8,5 mm i størrelse, preget med "GSI" på den ene siden og slett på den andre siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON -
04.1 Terapeutiske indikasjoner -
Eviplera er indisert for behandling av humane immunsviktvirus type 1 (HIV-1) infiserte voksne uten kjente resistensmutasjoner assosiert med ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitor (NNRTI) klasse, tenofovir eller emtricitrabine og med viral belastning ≤ 100.000 HIV-1 RNA kopier / ml (se avsnitt 4.2, 4.4 og 5.1).
Bruk av Eviplera bør styres av genotypisk analyse av resistens og / eller resistenshistorie (se pkt. 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte -
Behandlingen bør startes av en lege med erfaring innen HIV -infeksjon.
Dosering
Voksne
Den anbefalte dosen Eviplera er en tablett, tatt oralt, en gang daglig. Eviplera må tas med mat (se pkt. 5.2).
Hvis det er angitt seponering av behandlingen med en av komponentene i Eviplera, eller dosen må justeres, er separate formuleringer av emtricitabin, rilpivirinhydroklorid og tenofovirdisoproksilfumarat tilgjengelig. Se produktresuméet for disse legemidlene.
Hvis en pasient savner en dose Eviplera innen 12 timer etter vanlig inntakstid, bør de ta Eviplera så snart som mulig, med mat, og fortsette med den vanlige doseringsplanen. Hvis en pasient går glipp av en dose Eviplera i mer enn 12 timer, bør du ikke ta den glemte dosen og bare fortsette med din vanlige doseringsplan.
Hvis en pasient kaster opp innen 4 timer etter at hun har tatt Eviplera, bør de ta en annen Eviplera -tablett sammen med mat. Hvis en pasient kaster opp mer enn 4 timer etter å ha tatt Eviplera, trenger de ikke å ta en ny dose Eviplera før neste normalt planlagte dose.
Dosejustering
Hvis Eviplera administreres samtidig med rifabutin, anbefales det å ta ytterligere 25 mg tablett rilpivirin daglig samtidig med Eviplera, så lenge rifabutin administreres samtidig (se pkt. 4.5).
Spesielle populasjoner
Pensjonister
Eviplera har ikke blitt studert hos pasienter over 65 år. Eviplera bør administreres med forsiktighet til eldre pasienter (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsatt nyrefunksjon
Behandling med Eviplera induserte en tidlig liten økning i gjennomsnittlige serumkreatininnivåer, som forble stabilt over tid og ble ansett som klinisk irrelevant (se pkt. 4.8).
Begrensede data fra kliniske studier støtter dosering av Eviplera én gang daglig hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50-80 ml / min). Langsiktige sikkerhetsdata for emtricitabin- og tenofovirdisoproksilfumaratkomponentene i Eviplera hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon er imidlertid ikke evaluert. Derfor bør Eviplera bare brukes hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon hvis de potensielle fordelene ved behandling oppveier den potensielle risikoen (se pkt. 4.4 og 5.2).
Eviplera anbefales ikke for pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Nedsatt leverfunksjon
Det er begrenset informasjon om bruk av Eviplera hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-Turcotte (CPT) grad A eller B). Ingen dosejustering av Eviplera er nødvendig hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon. Eviplera bør brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon Eviplera er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT grad C). Eviplera anbefales derfor ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).
Hvis behandlingen med Eviplera avbrytes hos pasienter som samtidig er infisert med HIV og hepatitt B-virus (HBV), bør disse pasientene overvåkes nøye for hepatittforverring (se pkt. 4.4).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Eviplera hos barn under 18 år er ikke fastslått.Tilgjengelige data er beskrevet i avsnitt 5.2, men ingen anbefalinger om dosering kan gis.
Administrasjonsmåte
Eviplera bør tas oralt en gang daglig med mat (se pkt. 5.2). Det anbefales at Eviplera svelges hel med litt vann. Den filmdrasjerte tabletten skal ikke tygges, knuses eller deles, da dette kan påvirke absorpsjonen av Eviplera.
04.3 Kontraindikasjoner -
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Eviplera må ikke administreres sammen med følgende legemidler, da det kan oppstå signifikante reduksjoner i plasmakonsentrasjoner av rilpivirin (på grunn av induksjon av CYP3A -enzymer eller økt mage -pH), noe som kan føre til tap av den terapeutiske effekten av Eviplera:
• antikonvulsiva karbamazepin, oksekarbazepin, fenobarbital, fenytoin;
• antimikobakteriene rifampicin, rifapentin;
• protonpumpehemmere, slik som omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol;
• den systemiske glukokortikoiddeksametason, unntatt som en enkeltdose behandling;
• Johannesurt / hypericum (Hypericum perforatum).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk -
Selv om effektiv virussuppresjon med antiretroviral terapi har vist seg å redusere risikoen for seksuell overføring betydelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler bør tas for å forhindre overføring i samsvar med nasjonale retningslinjer.
Virologisk svikt og utvikling av resistens
Eviplera har ikke blitt studert hos pasienter med tidligere virologisk svikt til annen antiretroviral behandling. Det er utilstrekkelige data for å rettferdiggjøre bruken av det hos pasienter som har mislyktes i tidligere NNRTI -behandling.Bruk av Eviplera bør styres av resistensanalyse og / eller resistenshistorie (se pkt.5.1).
I en samlet effektanalyse av de to fase III-kliniske studiene (C209 [ECHO] og C215 [THRIVE]) på 96 uker, behandlet pasienter med emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat + rilpivirin med en grunnlinjeviral belastning> 100.000 kopier HIV-1 RNA / ml hadde større risiko for virologisk svikt (17,6% med rilpivirin mot 7,6% med efavirenz) enn pasienter med en viral belastning ≤ 100 000 HIV-1 RNA-kopier / ml (5,9% med rilpivirin mot 2,4% med efavirenz). Den virologiske sviktfrekvensen hos emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat + rilpivirinbehandlede pasienter i uke 48 og uke 96 var henholdsvis 9,5% og 11,5%, mens den i emtricitabin / tenofovir -armen. Disoproksilfumarat + efavirenz var henholdsvis 4,2% og 5,1%. Forskjellen mellom rilpivirin og efavirenz i forekomsten av nye virologiske svikt sett i analysene i uke 48 til uke 96 var ikke statistisk signifikant. Pasienter med en grunnlinjeviral belastning> 100.000 HIV-1 RNA-kopier / ml som opplevde virologisk svikt, hadde en høyere behandlingshastighet som oppstod mot NNRTI-klassen. Flere pasienter som opplevde virologisk svikt med rilpivirin utviklet resistens assosiert med lamivudin / emtricitabin enn de som opplevde det med efavirenz (se pkt. 5.1).
Kardiovaskulære effekter
Ved supraterapeutiske doser (75 mg og 300 mg én gang daglig) har rilpivirin blitt assosiert med en forlengelse av elektrokardiogrammet (EKG) QTc -intervall (se pkt. 4.5, 4.8 og 5.2). Rilpivirin ved anbefalt dose på 25 mg én gang daglig er ikke forbundet med en klinisk relevant effekt på QTc. Eviplera bør brukes med forsiktighet når det administreres med legemidler med en kjent risiko for Torsade de Pointes.
Samtidig administrering med andre legemidler
Eviplera må ikke gis samtidig med andre legemidler som inneholder emtricitabin, tenofovirdisoproksilfumarat, tenofoviralafenamid eller andre cytidinanaloger, for eksempel lamivudin (se pkt. 4.5). Eviplera bør ikke gis samtidig med rilpivirinhydroklorid med mindre det er nødvendig for dosejustering ved dosering med rifabutin (se pkt. 4.2 og 4.5) Eviplera bør ikke administreres samtidig med adefovirdipivoksil (se pkt. 4.5).
Samtidig administrering av Eviplera og didanosin anbefales ikke, da eksponering for didanosin øker betydelig etter samtidig administrering med tenofovirdisoproksilfumarat, noe som øker risikoen for didanosinrelaterte bivirkninger (se pkt. 4.5). blitt rapportert.
Nedsatt nyrefunksjon
Eviplera anbefales ikke hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Etter oppstart av flere eller høydose ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) har det blitt rapportert tilfeller av akutt nyresvikt hos pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat som hadde risikofaktorer for nedsatt nyrefunksjon. Hvis Eviplera administreres samtidig med en NSAIDs, nyrefunksjonen bør overvåkes tilstrekkelig.
Tilfeller av nyresvikt, nedsatt nyrefunksjon, forhøyet kreatinin, hypofosfatemi og proksimal tubulopati (inkludert Fanconis syndrom) er rapportert ved bruk av tenofovirdisoproksilfumarat i klinisk praksis (se pkt. 4.8).
Måling av kreatininclearance anbefales hos alle pasienter før behandling med Eviplera startes, og nyrefunksjonen (kreatininclearance og serumfosfat) bør overvåkes etter to til fire ukers behandling, etter tre måneders behandling og deretter hver tredje til seks måneder i pasienter uten nyre risikofaktorer. Hyppigere overvåking av nyrefunksjonen er nødvendig hos pasienter med risiko for nedsatt nyrefunksjon.
Hvis serumfosfat er blodsukker og kalium og glukose i urinen (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Siden Eviplera er et kombinasjonsmedisin og doseintervallet for de enkelte komponentene ikke kan endres, bør behandling med Eviplera avbrytes hos pasienter med bekreftet kreatininclearance under 50 ml / min eller med reduksjon i serumfosfat til
Virkninger på beinet
En delstudie utført av dobbelt-energi røntgenabsorptiometri (dobbelt energi røntgenabsorptiometri, DEXA) for begge fase III -studiene (C209 og C215) evaluerte effekten av rilpivirin sammenlignet med kontrollen, totalt sett og i henhold til baseline -regimet, på endringer i tetthet
beinmineral (beinmineraltetthet, BMD) og beinmineralinnhold (beinmineralinnhold, BMC) for hele organismen i uke 48 og uke 96. DEXA -delstudiene viste at de små, men statistisk signifikante reduksjonene i hele organismen BMD og BMC fra baseline var like for rilpivirin og kontroll i uke 48 og uke 96. Det var ingen forskjeller i endring fra baseline i hele kroppen BMD og BMC for rilpivirin sammenlignet med kontroll i den totale befolkningen og hos pasienter behandlet med et bakgrunnsregime inkludert tenofovirdisoproksilfumarat.
I en kontrollert studie på 144 uker der tenofovirdisoproksilfumarat ble sammenlignet med stavudin i kombinasjon med lamivudin og efavirenz hos antiretroviral-naive pasienter, ble det observert en liten nedgang i BMD i hofte og ryggrad i begge gruppene. Nedgang i BMD i ryggraden og endringer fra baseline i ben-biomarkører var signifikant større i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen i uke 144. Nedgang i hofte-BMD var signifikant høyere i denne gruppen fram til 96. uke. Imidlertid var det ingen økt risiko for brudd eller tegn på relevante beinavvik etter 144 ukers behandling.
I andre studier (prospektive og tverrsnitt) ble de mest markerte reduksjonene i BMD observert hos pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat som en del av et regime som inneholder en boostet proteasehemmer. Alternative behandlingsregimer bør vurderes for pasienter med osteoporose som har høy risiko for brudd.
Beinabnormaliteter (som sjelden fører til brudd) kan være assosiert med proksimal nyretubulopati (se pkt. 4.8). Hvis det er mistanke om unormale bein, bør passende konsultasjon søkes.
HIV-pasienter som samtidig smittes med hepatitt B- eller C-virus
Pasienter med kronisk hepatitt B eller C som behandles med antiretroviral terapi har økt risiko for alvorlige og livstruende leverbivirkninger.
Leger bør henvise til gjeldende terapeutiske retningslinjer for optimal behandling av HIV-infeksjon hos pasienter som er samtidig smittet med HBV.
Ved samtidig antiviral behandling for hepatitt B eller C, vennligst se den relevante oppsummeringen av produktkarakteristika for disse legemidlene.
Sikkerhet og effekt av Eviplera er ikke fastslått for behandling av kronisk HBV -infeksjon. Emtricitabin og tenofovir, individuelt og i kombinasjon, ble funnet å være aktive mot HBV i farmakodynamiske studier (se pkt.5.1).
Hos pasienter som samtidig er smittet med HIV og HBV, kan seponering av Eviplera-behandling være forbundet med alvorlige akutte forverringer av hepatitt. Pasienter som samtidig er infisert med HIV og HBV og som har avbrutt administrering av Eviplera, bør overvåkes nøye med en følge opp både klinisk og laboratorium, i minst flere måneder etter at behandlingen er avsluttet. Om nødvendig kan det være nødvendig å gjenoppta behandling med hepatitt B. Hos pasienter med avansert leversykdom eller skrumplever anbefales det ikke å stoppe behandlingen. da forverring av hepatitt etter behandling kan føre til leverdekompensasjon.
Leversykdom
Sikkerhet og effekt av Eviplera er ikke fastslått hos pasienter med underliggende signifikant nedsatt leverfunksjon.Farmakokinetikken til emtricitabin er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Emtricitabin metaboliseres ikke signifikant av leverenzymer, og derfor bør effekten av mulig nedsatt leverfunksjon være begrenset Ingen dosejustering av rilpivirinhydroklorid er nødvendig hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (CPT grad A eller B.) Rilpivirinhydroklorid er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT grad C) Tenofovir farmakokinetikk har blitt studert i pasienter med nedsatt leverfunksjon og ingen dosejustering er nødvendig for disse pasientene.
Det er usannsynlig at det er nødvendig med doseendring av Eviplera hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2). Eviplera bør brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (CPT grad B) og anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT grad C).
Pasienter med eksisterende leverdysfunksjon, inkludert kronisk aktiv hepatitt, under antiretroviral kombinasjonsbehandling (kombinert antiretroviral terapi, CART) viser en økning i frekvensen av unormale leverfunksjoner og bør overvåkes i henhold til vanlig klinisk praksis. Hvis forverring av leversykdom oppstår hos slike pasienter, bør behandlingen avsluttes eller avsluttes.
Alvorlige hudreaksjoner
Tilfeller av alvorlige hudreaksjoner med systemiske symptomer, inkludert men ikke begrenset til utslett ledsaget av feber, blemmer, konjunktivitt, angioødem, forhøyede leverfunksjonsverdier og / eller eosinofili, er rapportert etter markedsføring med Eviplera. avvikling av Eviplera. Så snart alvorlige hud- og / eller slimhinnereaksjoner er observert, bør Eviplera seponeres og passende behandling startes.
Vekt og metabolske parametere
En økning i vekt og blodnivåer av lipider og glukose kan oppstå under antiretroviral behandling. Slike endringer kan delvis være relatert til sykdomskontroll og livsstil. For lipider er det i noen tilfeller tegn på behandlingseffekt, mens det for vektøkning ikke er sterke bevis som knytter det til en bestemt behandling. For overvåking av blodlipid- og glukosenivåer henvises det til etablerte retningslinjer for behandling av HIV. Forstyrrelser i lipidmetabolismen må håndteres på en klinisk hensiktsmessig måte.
Mitokondriell dysfunksjon etter eksponering i livmoren
Nukleos (t) idiske analoger kan påvirke mitokondriell funksjon i ulik grad, mest uttalt med stavudin, didanosin og zidovudin. Det har vært rapporter om mitokondriell dysfunksjon hos utsatte HIV -negative spedbarn, i livmoren og / eller etter fødsel, til nukleosidanaloger; disse gjaldt hovedsakelig terapeutiske behandlinger som inneholdt zidovudin. De viktigste rapporterte bivirkningene er hematologiske lidelser (anemi, nøytropeni) og metabolske lidelser (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Disse hendelsene var ofte forbigående. Senere neurologiske lidelser (hypertoni, kramper, unormal oppførsel) har blitt rapportert sjelden. Det er foreløpig ukjent om disse nevrologiske lidelsene er forbigående eller permanente. Disse resultatene må tas i betraktning for alle utsatte barn i livmoren til nukleos (t) idiske analoger som presenterer alvorlige kliniske manifestasjoner av ukjent etiologi, spesielt nevrologiske manifestasjoner. Disse resultatene endrer ikke gjeldende nasjonale anbefalinger for bruk av antiretroviral terapi hos gravide for å forhindre vertikal overføring av HIV.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt på tidspunktet for CART-institusjon, kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener som forårsaker alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer. Vanligvis har slike reaksjoner blitt observert i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av CART. Relevante eksempler på dette er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og / eller fokale mykobakterielle infeksjoner og lungebetennelse.
Pneumocystis jirovecii. Eventuelle inflammatoriske symptomer bør evalueres og behandling iverksettes om nødvendig.
Forekomsten av autoimmune lidelser (for eksempel Graves sykdom) har også blitt rapportert i forbindelse med immunreaktivering; Den registrerte tiden til begynnelsen er imidlertid mer variabel, og disse hendelsene kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart.
Osteonekrose
Selv om etiologien regnes som multifaktoriell (inkludert bruk av kortikosteroider, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon, en høyere kroppsmasseindeks), har tilfeller av osteonekrose blitt rapportert spesielt hos pasienter med avansert HIV-sykdom. Og / eller langvarig eksponering for CART-pasienter bør rådes til å oppsøke lege ved ubehag i ledd, smerter og stivhet eller bevegelsesvansker.
Pensjonister
Eviplera har ikke blitt studert hos pasienter over 65 år. Hos eldre pasienter er nedsatt nyrefunksjon mer sannsynlig, derfor bør behandling med Eviplera hos eldre pasienter administreres med forsiktighet (se pkt. 4.2 og 5.2).
Hjelpestoffer
Eviplera inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta denne medisinen.
Eviplera inneholder et fargestoff som kalles gul-oransje aluminiumssjø (E110), som kan forårsake allergiske reaksjoner.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon -
Siden Eviplera inneholder emtricitabin, rilpivirinhydroklorid og tenofovirdisoproksilfumarat, kan interaksjoner som er observert med disse virkestoffene også forekomme med Eviplera. Interaksjonsstudier med disse virkestoffene har bare blitt utført hos voksne.
Rilpivirin metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450 (CYP3A). Legemidler som induserer eller hemmer CYP3A kan derfor påvirke clearance av rilpivirin (se pkt. 5.2).
Samtidig behandling er kontraindisert
Samtidig administrering av legemidler som fremkaller Eviplera og CYP3A har blitt observert å resultere i reduserte plasmakonsentrasjoner av rilpivirin, noe som potensielt kan føre til tap av den terapeutiske effekten av Eviplera (se pkt. 4.3).
Samtidig administrering av Eviplera med protonpumpehemmere har blitt observert å resultere i reduserte plasmakonsentrasjoner av rilpivirin på grunn av økt pH i magen, noe som potensielt kan forårsake tap av den terapeutiske effekten av Eviplera (se pkt. 4.3).
Samtidig behandling anbefales ikke
Eviplera må ikke administreres samtidig med andre legemidler som inneholder emtricitabin, tenofovirdisoproksilfumarat eller tenofoviralafenamid. Eviplera bør ikke gis samtidig med rilpivirinhydroklorid med mindre det er nødvendig for dosejustering ved administrering av rifabutin (se pkt.4.2).
På grunn av likheten med emtricitabin, bør Eviplera ikke administreres samtidig med andre cytidinanaloger, for eksempel lamivudin (se pkt. 4.4). Eviplera bør ikke administreres samtidig med adefovirdipivoksil.
Didanosine
Samtidig administrering av Eviplera og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabell 1).
Legemidler utskilt av nyrene
Siden emtricitabin og tenofovir hovedsakelig elimineres i nyrene, kan samtidig administrering av Eviplera med legemidler som reduserer nyrefunksjonen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekresjon (f.eks. Cidofovir) øke serumkonsentrasjonen av emtricitabin, tenofovir og / eller andre samtidig administrerte legemidler Produkter.
Bruk av Eviplera bør unngås ved samtidig eller nylig bruk av nefrotoksiske legemidler. Noen eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: aminoglykosider, amfotericin B, foscarnet, ganciclovir, pentamidin, vancomycin, cidofovir eller interleukin-2 (også kalt aldesleukin).
Andre NNRTI
Samtidig administrering av Eviplera med andre NNRTI-er anbefales ikke.
Samtidig behandling som forsiktighet anbefales
Inhibitorer av cytokrom P450 -enzymer
Samtidig administrering av Eviplera med legemidler som hemmer aktiviteten til CYP3A-enzymer har vist seg å øke plasmakonsentrasjonen av rilpivirin.
Medisiner som forlenger QT -intervallet
Eviplera bør brukes med forsiktighet når det gis sammen med et legemiddel med en kjent risiko for Torsade de Pointes. Det er begrenset informasjon om mulige farmakodynamiske interaksjoner mellom rilpivirin og legemidler som forlenger QTc -intervallet for elektrokardiogrammet. I en studie med friske personer ble det vist at supra-terapeutiske doser av rilpivirin (75 mg en gang daglig og 300 mg en gang daglig) forlenger EKG QTc-intervallet (se pkt.5.1).
P-glykoproteinsubstrater
Rilpivirin hemmer in vitro glykoprotein P (IC50 lik 9,2 mcM). I en klinisk studie hadde rilpivirin ingen signifikant effekt på digoksins farmakokinetikk. Det kan imidlertid ikke utelukkes helt at rilpivirin kan øke eksponeringen for andre legemidler som transporteres av P-glykoprotein og er mer følsom for intestinal P-glykoproteinhemming (f.eks. Dabigatranetexilat).
Rilpivirin er en hemmer in vitro av MATE-2K-transportøren, med en IC50 på
Andre interaksjoner
Interaksjoner mellom Eviplera eller dets enkeltkomponent (er) og samtidig administrerte legemidler er vist i tabell 1 nedenfor ("økning refereres til som" ↑ ", reduksjon som" ↓ ", ingen endring som" ↔ ").
Tabell 1: Interaksjoner mellom Eviplera eller dets enkeltkomponent (er) og andre legemidler
NC = ikke beregnet
1 Denne interaksjonsstudien ble utført med en dose rilpivirinhydroklorid høyere enn anbefalt for å evaluere maksimal effekt på det samtidig administrerte legemidlet. Doseringsanbefalingen gjelder den anbefalte rilpivirindosen på 25 mg en gang daglig.
2 Dette er legemidler som tilhører klasser som kan forventes lignende interaksjoner.
3 Denne interaksjonsstudien ble utført med en dose rilpivirinhydroklorid høyere enn anbefalt for å evaluere maksimal effekt på det samtidig administrerte legemidlet.
4 Den viktigste metabolitten i sirkulasjon av sofosbuvir.
04.6 Graviditet og amming -
Kvinner i fertil alder / prevensjon hos menn og kvinner
Bruk av Eviplera må ledsages av bruk av effektive prevensjonsmidler (se pkt. 4.5).
Svangerskap
Det er ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte studier av Eviplera eller dets komponenter hos gravide. Det er ingen eller begrensede data (mindre enn 300 graviditetsresultater) om bruk av rilpivirin hos gravide. En stor mengde data om gravide (mer enn 1000 graviditetsutfall) indikerer ingen misdannelse eller fostertoksisitet. / Nyfødt forbundet med emtricitabin og tenofovirdisoproksil.
Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3) med komponentene i Eviplera.
Som et forebyggende tiltak er det å foretrekke å unngå bruk av Eviplera under graviditet.
Foringstid
Emtricitabin og tenofovirdisoproksil skilles ut i morsmelk. Det er ukjent om rilpivirin skilles ut i morsmelk.
Det er utilstrekkelig informasjon om effekten av Eviplera på nyfødte / spedbarn. Amming bør avbrytes under behandling med Eviplera.
For å unngå overføring av HIV til det nyfødte, anbefales det at HIV-infiserte kvinner under ingen omstendigheter ammer sine nyfødte.
Fruktbarhet
Det er ingen data om effekten av Eviplera på fruktbarhet hos mennesker. Dyrestudier indikerer ikke skadelige effekter av emtricitabin, rilpivirinhydroklorid eller tenofovirdisoproksilfumarat på fruktbarhet.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner -
Eviplera har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienter bør imidlertid informeres om at tretthet, svimmelhet og søvnighet er rapportert under behandling med komponentene i Eviplera (se pkt. 4.8). Disse effektene bør tas i betraktning ved vurdering av pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Kombinasjonen av emtricitabin, rilpivirin og tenofovirdisoproksilfumarat ble undersøkt for hver komponent hos tidligere ubehandlede pasienter (fase III-studier C209 og C215). En-tablettregimet, Eviplera, ble undersøkt hos pasienter med suppresjon som tidligere var behandlet med et regime som inneholdt en ritonavir -forsterket proteasehemmer (fase III-studie GS-US-264-0106) eller med efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat (fase IIb-studie GS-US-264-0111). Hos tidligere ubehandlede pasienter ble de hyppigst rapporterte bivirkningene vurdert muligens eller sannsynligvis relatert til rilpivirinhydroklorid og emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat var kvalme (9%), svimmelhet (8%), unormale drømmer (8%), hodepine (6%), diaré (5%) og søvnløshet (5%) (samlede data fra fase III kliniske studier C209 og C215, se pkt. 5.1) Hos virologisk undertrykte pasienter byttet til Eviple ra, de hyppigst rapporterte bivirkningene, vurdert muligens eller sannsynligvis relatert til Eviplera, var tretthet (3%), diaré (3%), kvalme (2%) og søvnløshet (2%) (data ved 48 uker av studiefasen III GS-US-264-0106). I disse studiene viste det seg at sikkerhetsprofilen til emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat var i samsvar med den som tidligere ble opplevd med de samme midlene gitt individuelt med andre antiretrovirale midler.
Hos pasienter som tar tenofovirdisoproksilfumarat, er det rapportert om sjeldne hendelser, nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt og proksimal nyretubulopati (inkludert Fanconis syndrom), som noen ganger kan føre til beinendringer (og sjelden brudd). Overvåking av nyrefunksjonen anbefales hos pasienter som tar Eviplera (se pkt. 4.4).
Hos pasienter som samtidig er smittet med HIV og HBV, kan seponering av Eviplera-behandling være forbundet med alvorlige akutte forverringer av hepatitt (se pkt. 4.4).
Tabell over bivirkninger
Bivirkninger fra kliniske studier og erfaring etter markedsføring, som anses muligens relatert til behandling med komponentene i Eviplera, er listet opp nedenfor i tabell 2, fordelt på systemorganklasse og frekvens. Innenfor hver klasse Frekvens rapporteres bivirkninger hos rekkefølge med synkende alvorlighetsgrad. Frekvenser er definert som: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100,
Tabell 2: Tabell over bivirkninger av Eviplera basert på kliniske studier og erfaring etter markedsføring med Eviplera og dets individuelle komponenter
1 Bivirkning identifisert for emtricitabin.
2 Bivirkning identifisert for rilpirivinhydroklorid.
3 Bivirkning identifisert for tenofovirdisoproksilfumarat.
4 Anemi var vanlig og misfarging av huden (økt pigmentering) var svært vanlig da emtricitabin ble administrert til barn (se pkt. 4.8, Pediatrisk populasjon).
5 Denne bivirkningen kan vises som en konsekvens av proksimal nyretubulopati. I mangel av denne tilstanden anses det ikke å være relatert til tenofovirdisoproksilfumarat.
Dette var en sjelden bivirkning for tenofovirdisoproksilfumarat. Det ble også identifisert som en bivirkning for emtricitabin gjennom overvåking etter markedsføring, men ble ikke observert i voksne randomiserte kontrollerte studier eller pediatriske HIV-kliniske studier med emtricitabin. Mindre vanlige frekvenser ble estimert fra en statistisk beregning basert på det totale antallet eksponerte pasienter til emtricitabin i disse kliniske studiene (n = 1.563).
7 Denne bivirkningen ble identifisert ved overvåking etter markedsføring for Eviplera (kombinasjon av faste doser), men ble ikke observert i randomiserte kontrollerte kliniske studier med Eviplera. Frekvensen ble vurdert ved en statistisk beregning basert på det totale antallet pasienter som ble eksponert for Eviplera eller alle komponentene i randomiserte kontrollerte studier (n = 1 261). Se avsnitt 4.8, Beskrivelse av noen bivirkninger.
8 Denne bivirkningen ble identifisert gjennom overvåking etter markedsføring for tenofovirdisoproksilfumarat. men ble ikke observert under randomiserte kontrollerte studier eller utvidede tilgangsprogrammer for tenofovirdisoproksilfumarat Frekvensen ble vurdert ved statistisk beregning basert på det totale antallet pasienter som ble utsatt for tenofovirdisoproksilfumarat under randomiserte kontrollerte studier og opptaksprogrammer forstørret (n = 7 319).
Laboratorieanalyseavvik
Lipider
I sammenslåtte fase III -studier C209 og C215, utført hos tidligere ubehandlede pasienter, i rilpivirin -armen ved 96 uker, var gjennomsnittlig endring fra baseline totalt (fastende) kolesterol 5 mg / dL. HDL -kolesterol (faste) på 4 mg / dL , LDL -kolesterol (faste) på 1 mg / dL og triglyserider (faste) på -7 mg / dL. I fase III-studien GS-US-264-0106, utført hos virologisk undertrykte pasienter som byttet til Eviplera fra et regime som inneholdt en ritonavir-boostet proteasehemmer, etter 48 uker, var gjennomsnittlig endring fra totallinjen (fastende) kolesterol) fra baseline -24 mg / dL, HDL -kolesterol (faste) -2 mg / dL, LDL -kolesterol (faste) -16 mg / dL og triglyserider (faste) -64 mg / dL.
Beskrivelse av noen bivirkninger
Nedsatt nyrefunksjon
Siden Eviplera kan forårsake nyreskade, anbefales det å overvåke nyrefunksjonen (se pkt. 4.4 og 4.8 Oppsummering av sikkerhetsprofilen). Proksimal renal tubulopati løser eller forbedres vanligvis etter seponering av tenofovirdisoproksilfumarat. Hos noen pasienter løste imidlertid ikke redusert kreatininclearance seg fullstendig til tross for at tenofovirdisoproksilfumarat ble avsluttet. Funksjonen er mer sannsynlig ufullstendig til tross for seponering av tenofovirdisoproksilfumarat (se pkt. 4.4).
Interaksjoner med didanosin
Samtidig administrering av Eviplera og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i en 40-60% økning i systemisk eksponering for didanosin og kan føre til økt risiko for didanosinrelaterte bivirkninger (se pkt. 4.5). Pankreatitt og melkesyreacidose, noen ganger dødelig, har blitt rapportert sjelden.
Metabolske parametere
Vekt og blodlipid- og glukosenivåer kan øke under antiretroviral behandling (se pkt. 4.4).
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt på tidspunktet for oppstart av CART kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner. Autoimmune lidelser (for eksempel Graves sykdom) er også rapportert, men registrert tid til debut er mer variabel, og disse hendelsene kan også forekomme mange måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).
Osteonekrose
Tilfeller av osteonekrose har blitt rapportert hovedsakelig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, med avansert HIV-sykdom og / eller langvarig eksponering for CART. Hyppigheten av slike tilfeller er ukjent (se pkt. 4.4).
Alvorlige hudreaksjoner
Alvorlige hudreaksjoner med systemiske symptomer, inkludert utslett ledsaget av feber, blemmer, konjunktivitt, angioødem, forhøyede leverfunksjonsverdier og / eller eosinofili er rapportert etter markedsføring med Eviplera (se pkt. 4.4).
Pediatrisk populasjon
Utilstrekkelige data er tilgjengelige for barn under 18 år. Eviplera anbefales ikke i denne pasientpopulasjonen (se pkt.4.2).
Når emtricitabin (en av komponentene i Eviplera) ble administrert til barn, ble følgende bivirkninger observert oftere i tillegg til bivirkningene som ble rapportert hos voksne: anemi var vanlig (9,5%) og fargeendring i huden (økt pigmentering ) var svært vanlig (31,8%) hos pediatriske pasienter (se pkt. 4.8, tabell over bivirkninger).
Andre spesielle populasjoner
Pensjonister
Eviplera har ikke blitt studert hos pasienter over 65 år. Eldre pasienter har større sannsynlighet for nedsatt nyrefunksjon, derfor bør Eviplera brukes med forsiktighet ved behandling av disse pasientene (se pkt. 4.4).
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Siden tenofovirdisoproksilfumarat kan forårsake nyretoksisitet, anbefales nøye overvåking av nyrefunksjonen hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon behandlet med Eviplera (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2).
Pasienter co-smittet med HIV / HBV eller HCV
Bivirkningsprofilen til emtricitabin, rilpivirinhydroklorid og tenofovirdisoproksilfumarat hos HIV / HBV- eller HIV / HCV-co-infiserte pasienter var lik den som ble observert hos HIV-infiserte pasienter uten HBV-co-infeksjon. Som forventet i denne pasientpopulasjonen forekom imidlertid økninger i ASAT og ALAT oftere enn i den generelle HIV-infiserte befolkningen.
Forverring av hepatitt etter avsluttet behandling
Kliniske og laboratoriebevis for hepatittforverring har vist seg etter avsluttet behandling hos HIV-infiserte pasienter som samtidig er infisert med HBV (se pkt. 4.4).
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering -
En økt risiko for bivirkninger forbundet med Eviplera og dets individuelle komponenter kan observeres ved overdosering.
Ved overdosering er det nødvendig å overvåke pasienten for tegn på toksisitet (se pkt. 4.8) og, om nødvendig, bruke den vanlige støttende behandlingen, med observasjon av pasientens kliniske status, overvåking av vitale tegn og EKG (intervall QT) .
Det er ingen spesifikk motgift mot overdosering av Eviplera. Opptil 30% av emtricitabin -dosen og omtrent 10% av tenofovirdosen kan fjernes ved hemodialyse. Det er ikke kjent om emtricitabin kan elimineres ved peritonealdialyse. Siden rilpivirin er sterkt proteinbundet, er det lite sannsynlig at signifikant fjerning av virkestoffet oppnås med dialyse.
Administrering av aktivt kull kan lette fjerningen av den uabsorberte delen av rilpivirinhydroklorid.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaper -
Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler for systemisk bruk; antivirale midler for behandling av HIV -infeksjoner, kombinasjoner. ATC -kode: J05AR08.
Virkningsmekanisme og farmakodynamisk effekt
Emtricitabin er en syntetisk nukleosidanalog av cytidin. Tenofovirdisoproksilfumarat omdannes in vivo i virkestoffet tenofovir, som er en nukleosidmonofosfat (nukleotid) analog av adenosinmonofosfat. Både emtricitabin og tenofovir har spesifikk aktivitet mot humant immunsviktvirus (HIV-1 og HIV-2) og humant immunsviktvirus. hepatitt B.
Rilpivirin er et diarylpyrimidin NNRTI av HIV-1. Rilpivirinaktivitet medieres av ikke-konkurransedyktig hemming av HIV-1 revers transkriptase (RT).
Emtricitabin og tenofovir fosforyleres av cellulære enzymer for å danne henholdsvis emtricitabin trifosfat og tenofovirdifosfat. utdanning in vitro har vist at både emtricitabin og tenofovir kan fosforyleres fullt ut når de kombineres i celler. Emtricitabin trifosfat og tenofovirdifosfat hemmer konkurransedyktig HIV-1 RT og forårsaker forstyrrelse av DNA-kjeden.
Både emtricitabin -trifosfat og tenofovirdifosfat er svake hemmere av pattedyr -DNA -polymeraser, og det har ikke vært tegn på toksisitet for mitokondrier eller in vitro ingen in vivo. Rilpivirin hemmer ikke humane cellulære DNA -polymeraser α og β og mitokondriell DNA -polymerase γ.
Antiviral aktivitet in vitro
Synergistisk antiviral aktivitet i cellekulturer ble observert med trippelkombinasjonen emtricitabin, rilpivirin og tenofovir.
Den antivirale aktiviteten til emtricitabin mot kliniske og laboratorieisolater av HIV-1 ble evaluert i lymfoblastoide cellelinjer, i MAGI-CCR5-cellelinjen og i mononukleære celler i perifert blod. De effektive konsentrasjonsverdiene ved 50% (EC50) for emtricitabin var i området 0,0013-0,64 mcM.
Emtricitabin viste antiviral aktivitet i cellekulturer mot HIV-1-undertyper A, B, C, D, E, F og G (EC50-verdier fra 0,007 til 0,075 μM) og viste belastningsspesifikk aktivitet mot HIV-2 (EC50-verdier Mellom 0,007 og 1,5 mcM).
I kombinasjonsstudier av emtricitabin assosiert med NRTI (abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir og zidovudin), NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin og rilpivirin) og PI (amprenavir, nelfinavir, ritonavir) og to
Rilpivirin demonstrerte aktivitet mot villtype laboratoriestammer av HIV-1 i en akutt infisert T-cellelinje, med en median EC50 for HIV-1 / IIIB på 0,73 nM (0,27 ng / ml). Selv om rilpivirin viste begrenset aktivitet in vitro for HIV-2, med EC50-verdier fra 2 510 til 10 830 nM (920 til 3 970 ng / ml), anbefales behandling av HIV-2-infeksjon med rilpivirinhydroklorid uten kliniske data.
Rilpivirin demonstrerte også antiviral aktivitet mot et bredt spekter av primære HIV-1-isolater fra gruppe M (undertype A, B, C, D, F, G, H), med EC50-verdier fra 0,07 til 1, 01 nM (mellom 0,03 og 0,37 ng / ml) og av gruppe O primære isolater med EC50 -verdier mellom 2,88 og 8,45 nM (mellom 1,06 og 3,10 ng / ml).
Den antivirale aktiviteten til tenofovir mot kliniske og laboratorieisolater av HIV-1 ble evaluert på lymfoblastoide cellelinjer, primære monocytter / makrofager og perifere blodlymfocytter. EC50-verdiene for tenofovir var innenfor området 0,04-8,5 mcM).
Tenofovir viste antiviral aktivitet på cellekulturer mot HIV-1-undertyper A, B, C, D, E, F, G og O (EC50-verdier mellom 0,5 og 2,2 mcM) og spesifikk aktivitet for stammen mot HIV-2 (EC50 verdier mellom 1,6 og 5,5 mcM).
I kombinasjonsstudier av NRTI-assosiert tenofovir (abakavir, didanosin, emtricitabin, lamivudin, stavudin og zidovudin), var NNRTI (delavirdin, efavirenz, nevirapin og rilpivirin) og PI (amprenavir, indinavir, nelfinavir, additiver)
Motstand
Vurderer alle tilgjengelige data in vitro og data som er hentet fra tidligere ubehandlede pasienter, kan følgende mutasjoner knyttet til HIV-1 revers transkriptase-resistens, hvis de er tilstede ved baseline, påvirke Eviplera-aktivitet: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L og kombinasjonen av L100I og K103N.
En negativ effekt av andre NNRTI-resistensassosierte mutasjoner enn de som er nevnt ovenfor (f.eks. K103N- eller L100I-mutasjoner alene) kan ikke utelukkes, da de ikke er undersøkt. in vivo hos et tilstrekkelig antall pasienter.
Som med andre antiretrovirale legemidler, bør resistensanalyse og / eller resistenshistorie være veiledende for bruk av Eviplera (se pkt. 4.4).
I cellekulturer
In vitro og resistens mot emtricitabin eller tenofovir har blitt observert hos noen HIV-1-infiserte pasienter på grunn av utviklingen av M184V- eller M184I-substitusjon i RT med emtricitabin eller K65R-substitusjon i RT med tenofovir. I tillegg ble en K70E-substitusjon i HIV-1 revers transkriptase valgt med tenofovir, noe som resulterte i en lett redusert følsomhet for abakavir, emtricitabin, tenofovir og lamivudin. Ingen andre resistenssekvenser mot emtricitabin eller tenofovir er identifisert. Emtricitabinresistente virus med M184V / I-mutasjonen var kryssresistente mot lamivudin, men opprettholdt mottakelighet for didanosin, stavudin, tenofovir, zalcitabin og zidovudin. K65R -mutasjonen kan også velges av abacavir eller didanosin og resultere i redusert følsomhet for disse midlene og for lamivudin, emtricitabin og tenofovir. Tenofovirdisoproksilfumarat bør unngås hos HIV-1-pasienter med K65R-mutasjonen. HIV-1-mutanter K65R, M184V og K65R + M184V beholder følsomhet for rilpivirin.
Stammer som er resistente mot rilpivirin er valgt i cellekulturer fra vill HIV-1 av forskjellig opprinnelse og undertyper, samt NNRTI-resistente HIV-1. De mest observerte resistensassosierte mutasjonene inkluderte L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C og M & SUP2; 30I.
Hos tidligere ubehandlede HIV-1-infiserte pasienter
En bredere definisjon av virologisk svikt ble brukt for resistensanalysene enn for de primære effektanalysene. I den kumulative analysen av resistens i uke 96 for pasienter som tok rilpivirin i kombinasjon med emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat i de tidlige 48 ukene av disse studiene , ble det observert en økt risiko for virologisk svikt hos pasienter i rilpivirin -armen (11,5% i rilpivirin -armen og 4,2% i efavirenz -armen) mens lave forekomster av virologisk svikt, lignende på tvers av de to behandlingsarmene, ble observert i uken 48 til uke 96 analyse (15 pasienter eller 2,7% i rilpivirin -armen og 14 pasienter eller 2,6% i efavirenz -armen). Virologiske svikt, 5/15 (rilpivirin) og 5/14 (efavirenz) forekom hos pasienter med en viral utgangspunkt last ≤ 100.000 kopier / ml.
I en 96 ukers samlet resistensanalyse av pasienter som tok emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat + rilpivirinhydroklorid i kliniske fase III-studier C209 og C215, ble 78 pasienter med virologisk svikt observert; informasjon om resistens var tilgjengelig for 71 av disse pasientene I denne analysen, de NNRTI-resistensassosierte mutasjonene som utviklet seg hyppigst hos disse pasientene var V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y og F227C. De hyppigste mutasjonene var de samme i analysen etter 48 og 96 uker. Tilstedeværelse av mutasjoner V90I og V189I ved baseline påvirket ikke responsen i studiene. E138K -substitusjonen forekom hyppigere under behandling med rilpivirin, ofte i forbindelse med M184I -substitusjon. 52% av pasientene med virologisk svikt i rilpivirinarmen utviklet samtidig NNRTI og NRTI -mutasjoner. NRTI-resistensassosierte reaksjoner som utviklet seg under behandlingsperioden hos 3 eller flere pasienter var K65R, K70E, M184V / I og K219E.
Etter 96 uker hadde færre pasienter i rilpivirin -armen og baseline viral belastning ≤ 100.000 kopier / ml nye substitusjoner assosiert med rilpivirinresistens og / eller fenotypisk resistens (7/288) enn pasienter med baseline viral belastning> 100.000 kopier / ml (30 / 262). Blant pasienter som utviklet resistens mot rilpivirin, hadde 4/7 pasienter med grunnbelastet virusmengde ≤ 100.000 kopier / ml og 28/30 pasienter med utgangsviral belastning> 100.000 kopier / ml kryssresistens mot andre NNRTI.
Hos virologisk undertrykte HIV-1-infiserte pasienter
Studie GS-US-264-0106: Av de 469 pasientene som ble behandlet med Eviplera [317 pasienter byttet til Eviplera ved baseline (Eviplera -arm) og 152 pasienter byttet til Eviplera i uke 24 (forsinket bryterarm)], ble totalt 7 pasienter evaluert for utvikling av resistens; alle genotypiske og fenotypiske data var tilgjengelige hos disse pasientene. Etter 24 uker byttet to pasienter til Eviplera ved baseline (2 av 317 pasienter, 0,6%) og en pasient som fortsatte ritonavir-boostet proteasehemmerregime [fortsettelsesarm] (1 pasient på 159, 0,6%) utviklet genotypisk og / eller fenotypisk resistens mot undersøkelsesmedisinene. Etter uke 24 utviklet HIV-1 av 2 andre pasienter i Eviplera-armen motstand innen uke 48 (totalt 4 av 469 pasienter, 0,9%). De resterende 3 pasientene som ble behandlet med Eviplera hadde ingen motstand.
De vanligste resistensmutasjonene som dukker opp hos Eviplera-behandlede pasienter var M184V / I og E138K for revers transkriptase. Alle pasientene opprettholdt sensitivitet for tenofovir. Av de 24 Eviplera-behandlede pasientene som allerede hadde NNRTI-assosiert K103N-erstatning i HIV-1 ved baseline, hadde 17 av 18 pasienter i Eviplera-armen og 5 av 6 pasienter i fortsettelsesarmen, etter bytte til Eviplera, virologisk undertrykkelse opprettholdt for Henholdsvis 48 uker og 24 ukers behandling. En pasient med eksisterende K103N-erstatning ved baseline opplevde virologisk svikt med ytterligere resistens som dukket opp i uke 48.
Studie GS-US-264-0111: Etter 48 uker utviklet det ingen resistens hos de 2 pasientene med virologisk svikt blant de som byttet til Eviplera fra efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproksil (0 av 49 pasienter).
Kryssmotstand
Det er ikke påvist signifikant kryssresistens mellom HIV-1-varianter som er resistente mot rilpivirin og emtricitabin eller tenofovir eller mellom varianter som er resistente mot emtricitabin eller tenofovir og rilpivirin.
I cellekulturer
Emtricitabin
Virus resistente mot emtricitabin med M184V / I-substitusjonen var kryssresistente mot lamivudin, men forble utsatt for didanosin, stavudin, tenofovir og zidovudin.
Virus med substitusjoner som gir redusert følsomhet for stavudin og zidovudin (tymidinanaloge mutasjoner, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) eller didanosin (L74V) forble utsatt for emtricitabin. HIV-1 som inneholdt K103N-substitusjonen eller andre resistensrelaterte substitusjoner mot rilpivirin og andre NNRTI-er var følsomme for emtricitabin.
Rilpivirinhydroklorid
I et basseng med 67 rekombinante laboratorie-HIV-1-stammer med en resistensassosiert mutasjon i RT-posisjonene assosiert med resistens mot NNRTI, inkludert de mer vanlige K103N og Y181C, viste rilpivirin antiviral aktivitet mot 64 (96%) av disse stammene. -assosierte enkeltmutasjoner relatert til tap av følsomhet for rilpivirin var: K101P og Y181V / I. K103N-substitusjonen alene resulterte ikke i redusert følsomhet for rilpivirin, men assosiasjonen av K103N og L100I resulterte i en 7 ganger reduksjon i følsomhet for rilpivirin. I en annen studie resulterte Y188L-substitusjonen i en 9 ganger reduksjon i mottakelighet for rilpivirin for kliniske isolater og 6 ganger for stedstyrte mutanter.
Tenofovirdisoproksilfumarat
K65R -substitusjonen og også K70E -substitusjonen resulterer i redusert følsomhet for abakavir, didanosin, lamivudin, emtricitabin og tenofovir, men opprettholder følsomhet for zidovudin.
Pasienter med HIV-1 som har 3 eller flere TAM som inkluderer enten M41L- eller L210W-substitusjoner av revers transkriptase har vist redusert respons på tenofovirdisoproksilfumarat.
Virologisk respons på tenofovirdisoproksilfumarat var ikke redusert hos HIV-1-infiserte pasienter som uttrykte abacavir / emtricitabin / lamivudinresistens-assosiert M184V-substitusjon.
HIV-1-stammer som inneholdt K103N-, Y181C- eller rilpivirin-assosierte substitusjoner med NNRTI-resistens var utsatt for tenofovir.
Hos pasienter som aldri har blitt behandlet før
Utfall av resistens, inkludert kryssresistens mot andre NNRTI, hos pasienter som får rilpivirinhydroklorid i kombinasjon med emitricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat i fase III-studier (samlede data fra studier C209 og C215) og som opplevde virologisk svikt, er rapportert i tabell 3.
Tabell 3: Fenotypisk resistens og kryssresistensresultater fra studier C209 og C215 (samlet data) for pasienter som får rilpivirinhydroklorid i kombinasjon med emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat i uke 96 (basert på resistensanalyse)
1 BLVL = Grunnlinjeviral belastning (grunnlinjeviral belastning).
2 Fenotypisk resistens mot rilpivirin (> 3,7 ganger endring fra kontroll).
3 Fenotypisk resistens (Antivirogram).
Hos virologisk undertrykte HIV-1-infiserte pasienter
I studie GS-US-264-0106, hos 4 av 469 pasienter som byttet til Eviplera fra et ritonavir-boostet proteasehemmerprogram, hadde HIV-1 redusert mottakelighet for minst en komponent av Eviplera etter 48 uker. de novo til emtricitabin/lamivudin ble observert i 4 tilfeller og også mot rilpivirin i 2 tilfeller, noe som resulterte i kryssresistens mot efavirenz (2/2), nevirapin (2/2) og etravirin (1/2).
Effekter på elektrokardiogrammet
Effekten av rilpivirinhydroklorid ved anbefalt dose på 25 mg én gang daglig på QTcF-intervallet ble evaluert i en randomisert, placebokontrollert, aktiv substans (moxifloxacin 400 mg én gang daglig) crossover-studie hos 60 voksne. Friske, med 13 målinger over 24 timer ved steady state Rilpivirinhydroklorid, ved anbefalt dose på 25 mg én gang daglig, er ikke forbundet med klinisk relevante effekter på QTc.
Når superterapeutiske doser på 75 mg en gang daglig og 300 mg en gang daglig av rilpivirinhydroklorid hos friske voksne ble studert, var de tidsmessige maksimale gjennomsnittlige forskjellene (øvre 95% konfidensgrense) av QTcF-intervallet sammenlignet med placebo etter baseline-korreksjon 10,7 henholdsvis 23,3 msek. Steady-state administrering av rilpivirinhydroklorid 75 mg én gang daglig og 300 mg én gang daglig resulterte i gjennomsnittlig Cmax henholdsvis 2,6 og 6,7 ganger. omtrent høyere enn gjennomsnittlig steady-state Cmax observert med anbefalt dose på 25 mg / dag rilpivirinhydroklorid.
Klinisk erfaring
Tidligere behandlede HIV-1-infiserte pasienter
Effekten av Eviplera er basert på analyser av 96-ukers data fra de to randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studiene C209 og C215. HIV-1-infiserte pasienter som ikke tidligere hadde blitt behandlet med antivirale midler ble registrert (n = 1 368) som hadde et plasma HIV RNA ≥ 5000 kopier / ml og screenet for sensitivitet for N (t) RTI og for fravær av spesifikke NNRTI-resistensassosierte mutasjoner. Studier har en identisk design bortsett fra grunnregimet (bakgrunnsbehandling, BR). Pasientene ble randomisert i forholdet 1: 1 til å motta rilpivirinhydroklorid 25 mg (n = 686) en gang daglig eller efavirenz 600 mg (n = 682) en gang daglig i tillegg til en BR. I studie C209 (n = 690) var BR emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat. I studie C215 (n = 678) besto BR av 2 N (t) RTIer valgt av etterforskeren: emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat (60%, n = 406) eller lamivudin / zidovudin (30%, n = 204) eller abacavir pluss lamivudin (10%, n = 68).
I den samlede analysen av C209- og C215 -data om pasienter som mottok bakgrunnsbehandling med emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat, var demografi og baseline -egenskaper balansert mellom rilpivirin- og efavirenz -armen. Tabell 4 viser de valgte demografiske og baseline -egenskapene til sykdommen. Gjennomsnittlig plasma HIV-1 RNA var henholdsvis 5,0 og 5,0 log 10 kopier / ml, og median CD4-tallet var henholdsvis 247 x106 celler / L og 261 x106 celler / L hos pasienter randomisert til å ta rilpivirin og efavirenz.
Tabell 4: Demografiske egenskaper og baseline-egenskaper for HIV-1-infiserte antiretroviral-naive voksne pasienter i studier C209 og C215 (samlede data for pasienter som får rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombinasjon med emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat) i uke 96.
En "undergruppeanalyse av virologisk respons (
Tabell 5. Randomiserte behandlingsvirologiske utfall fra studier C209 og C215 (samlede data for pasienter som får rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombinasjon med emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat) i uke 48 (primær) og uke 96.
n = totalt antall pasienter per behandlingsgruppe.
a ITT TLOVR = tid til tap av virologisk respons i befolkningen intensjon om å behandle.
b Forskjellen i responsrate er 1% (95% konfidensintervall -3% til 6%) ved bruk av normal tilnærming.
c Det var 17 nye virologiske svikt mellom primæranalysen i uke 48 og uke 96 (6 pasienter med viral belastning ≤ 100.000 kopier / ml og 11 pasienter med viral belastning på grunnlinjen> 100.000 kopier / ml). Det var også omklassifiseringer i primær analyse i uke 48, hvorav den hyppigste var fra virologisk svikt til seponering av årsaker som ikke var relatert til AE.
d Det var 10 nye virologiske svikt mellom primæranalysen i uke 48 og uke 96 (3 pasienter med virusbelastning ved baseline ≤ 100.000 kopier / ml og 7 pasienter med basell viral belastning> 100.000 kopier / ml). Det var også omklassifiseringer i primær analyse i uke 48, hvorav den hyppigste var fra virologisk svikt til seponering av årsaker som ikke var relatert til AE.
og f.eks. tapt under oppfølging, manglende overholdelse, tilbaketrekking av samtykke.
Emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat + rilpivirinhydroklorid har vist seg å være mindreverdig ved å få mindre enn 50 kopier / ml av HIV-1 RNA sammenlignet med emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat + efavirenz.
Gjennomsnittlige endringer i CD4 -tallene fra baseline til uke 96 var +226 x106 celler / L og +222 x106 celler / L i henholdsvis rilpivirin- og efavirenz -armen hos pasienter som mottok kjernemetricitabin / tenofovirdisoproksilfumaratregimet.
Ingen nye kryssresistensmønstre ble observert i uke 96 sammenlignet med uke 48. Resistensresultater for pasienter med virologisk svikt og fenotypisk resistens, definert i henhold til protokollen i uke 96, er vist i tabell 6:
Tabell 6: Fenotypiske resistensresultater fra studier C209 og C215 i uke 96 (basert på resistensanalyse) (samlet data for pasienter som får rilpivirinhydroklorid eller efavirenz i kombinasjon med emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat)
Kryssresistens mot andre godkjente NNRTI (etravirin, efavirenz, nevirapin) har generelt blitt observert hos pasienter som ikke reagerte på Eviplera og utviklet resistens mot Eviplera.
Virologisk undertrykte HIV-1-infiserte pasienter
Studer GS-US-264-0106
Effekten og sikkerheten ved å bytte fra en ritonavirforsterket proteasehemmer i kombinasjon til to NRTI til enkeltablettprogrammet til Eviplera ble bestemt i en randomisert, åpen studie med HIV-1-infiserte, virologisk undertrykte voksne. Pasienter skulle være på det første eller andre antiretrovirale regimet uten tidligere virologisk svikt, ingen nåværende eller tidligere motstand mot noen av de tre komponentene i Eviplera, og med stabil undertrykkelse (HIV-1 RNA
Behandlingsresultater i 24 uker er vist i tabell 7.
Tabell 7: Randomiserte behandlingsresultater i studie GS-US-264-0106 i uke 24
et uke 24 -vindu mellom dagene 127 og 210 (inkludert).
b Analyse øyeblikksbilde.
c Inkluderer pasienter med HIV-1 RNA ≥ 50 kopier / ml i uke 24-vinduet, pasienter som avbrøt inntaket tidlig på grunn av mangel på effekt eller tap av effekt, pasienter som avbrøt inntaket av andre årsaker enn en bivirkning eller død og som hadde en virusmengde ≥ 50 kopier / ml på tidspunktet for seponering.
d Inkluderer pasienter som avsluttet på grunn av uønskede hendelser eller død når som helst fra dag 1 til og med uke 24 -vinduet, og for hvem det derfor ikke er tilgjengelige virologiske data om behandling i det angitte vinduet.
e Inkluderer pasienter som avbrøt av andre årsaker enn bivirkninger, død eller mangel på effekt eller tap av effekt, dvs. tilbaketrekking av samtykke, tapt under oppfølging etc.
Byttet til Eviplera var ikke-dårligere når det gjelder vedlikehold av HIV-1 RNA
Blant pasienter i fortsettelsesarmen som opprettholdt denne dietten i 24 uker og deretter byttet til Eviplera, hadde 92% (140/152) HIV-1 RNA
I uke 48 hadde 89% (283/317) av pasientene som var randomisert til å bytte til Eviplera ved baseline (Eviplera) HIV-1 RNA
Det var 7/317 pasienter (2%) i Eviplera -armen og 6/152 pasienter (4%) i den forsinkede bryterarmen som avbrøt studiemedikamentet permanent på grunn av behandlingsrelaterte bivirkninger (EAET). Ingen pasient avbrøt studien pga. til en EAET i fortsettelsesarmen til basalregimet.
Studer GS-US-264-0111
Effekt, sikkerhet og farmakokinetiske egenskaper ved å bytte fra enkelt-tablettregimet for efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproksil til enkelt-tablettregimet til Eviplera ble evaluert i en åpen studie hos HIV-1-infiserte, virologisk undertrykte voksne. Pasienter var å tidligere bare ha fått efavirenz / emtricitabin / tenofovirdisoproksil
antiretroviralt regime i minst tre måneder og ønsker å endre diett på grunn av intoleranse for efavirenz. Pasientene måtte ha stabil virologisk undertrykkelse i minst 8 uker før inkludering av studien, uten nåværende eller tidligere motstand mot noen av de tre komponentene i Eviplera og med HIV-1 RNA
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Eviplera i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen som ble behandlet for HIV-1 (se avsnitt 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper -
Absorpsjon
Bioekvivalensen til en Eviplera filmdrasjert tablett med en emtricitabin 200 mg hard kapsel, en rilpivirin (som hydroklorid) 25 mg filmdrasjert tablett og en tenofovirdisoproksil (som fumarat) 245 mg filmdrasjert tablett ble evaluert etter enkeltdoseadministrasjon til friske individer i en matet tilstand. Etter oral administrering av Eviplera med mat, absorberes emtricitabin raskt og omfattende og maksimale plasmakonsentrasjoner oppnås innen 2,5 timer etter dosering. Maksimal tenofovirkonsentrasjon observeres i plasma innen 2 timer og maksimal plasmakonsentrasjon av rilpivirin oppnås vanligvis innen 4-5 timer Etter oral administrering av tenofovirdisoproksilfumarat til HIV -infiserte pasienter, absorberes tenofovirdisoproksilfumarat raskt og omdannes til tenofovir.Den absolutte biotilgjengeligheten til 200 mg harde kapsler av emtricitabin er estimert til 93%. Oral biotilgjengelighet av tenofovir fra tenofovirdisoproksil fumarat fastende pasienter var omtrent 25%. Den absolutte biotilgjengeligheten av rilpivirin er ukjent. Administrering av Eviplera til friske voksne personer med et lett måltid (390 kcal) eller med et standardmåltid (540 kcal) resulterte i en økning eksponering for rilpivirin og tenofovir sammenlignet med administrering i fastende tilstand. Rilpivirin Cmax og AUC økte med henholdsvis 34% og 9% med et lett måltid og 26% og 16% med et standardmåltid. Tenofovir Cmax og AUC økte med henholdsvis 12% og 28%.% Med et lett måltid og 32% og 38% med et standardmåltid. Eksponering for emtricitabin var upåvirket av mat. Eviplera bør administreres sammen med mat for å sikre optimal absorpsjon (se pkt. 4.2).
Fordeling
Etter intravenøs administrering ble fordelingsvolumet for de enkelte komponentene emtricitabin og tenofovir estimert til henholdsvis ca. 1400 ml / kg og 800 ml / kg. Etter oral administrering av de enkelte komponentene emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat, er emtricitabin og tenofovir utbredt i hele kroppen. In vitro bindingen av emtricitabin til humane plasmaproteiner var omtrent 99,7% in vitro og er hovedsakelig albumin Over tenofovirkonsentrasjonen 0,01 til 25 mcg / ml, binding in vitro plasmaprotein eller serumprotein tenofovir var henholdsvis mindre enn 0,7% og 7,2%.
Biotransformasjon
Det er begrenset metabolisme av emtricitabin. Biotransformasjonen av emtricitabin inkluderer oksidasjon av tiolgruppen for å danne 3 "-sulfoksiddiastereomerer (ca. 9% av dosen) og konjugering med glukuronsyre for å danne 2" -O-glukuronid (ca. 4% av dosen). Eksperimenter in vitro indikerer at rilpivirinhydroklorid primært gjennomgår oksidativ metabolisme formidlet av cytokrom P450 (CYP) 3A -systemet. Studier in vitro fastslått at verken tenofovirdisoproksilfumarat eller tenofovir er substrater for CYP450 -enzymer. Verken emtricitabin eller tenofovir hemmer in vitro legemiddelmetabolisme formidlet av en av de viktigste menneskelige CYP450 -isoformene som er involvert i legemiddelbiotransformasjon. Videre hemmer ikke emtricitabin uridin-5 "-difosfoglukuronyltransferase, enzymet som er ansvarlig for glukuronidering.
Eliminering
Emtricitabin skilles hovedsakelig ut i nyrene, med fullstendig gjenoppretting av dosen i urinen (ca. 86%) og avføring (ca. 14%). Tretten prosent av emtricitabin -dosen gjenvinnes i urinen som tre metabolitter. Systemisk clearance av emtricitabin er i gjennomsnitt 307 ml / min. Etter oral administrering er halveringstiden for emtricitabin omtrent 10 timer.
Den endelige eliminasjonshalveringstiden for rilpivirin er ca. 45 timer. Etter oral administrering av en enkelt dose 14C-rilpivirin ble gjennomsnittlig 85% og 6,1% av radioaktiviteten gjenopprettet i henholdsvis avføring og urin. I avføring, uendret rilpivirin. utgjorde omtrent 25% av den administrerte dosen. Bare spor av uendret rilpivirin ble funnet i urinen (
Tenofovir elimineres hovedsakelig via nyrene ved både filtrering og et aktivt tubulært transportsystem (human organisk aniontransportør 1 [hOAT1]) med omtrent 70-80% av dosen utskilt uendret i urinen etter intravenøs administrering. Den tilsynelatende clearance av tenofovir var omtrent 307 ml / min. Renal clearance ble estimert til å være omtrent 210 ml / min, noe som er større enn glomerulær filtreringshastighet. Dette indikerer at aktiv tubulær sekresjon er et viktig element i "eliminering av tenofovir. Etter oral administrering var eliminasjonshalveringstiden for tenofovir ca. 12-18 timer.
Pensjonister
Befolkningsfarmakokinetiske analyser av HIV -infiserte pasienter viste at rilpivirins farmakokinetikk ikke varierte over aldersområdet (18 til 78 år), med bare 2 pasienter 65 år eller eldre.
Kjønn
Farmakokinetikken til emtricitabin og tenofovir er lik hos menn og kvinner. Det var ingen klinisk signifikante forskjeller i rilpivirins farmakokinetikk mellom menn og kvinner.
Etnisitet
Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske forskjeller relatert til etnisitet ble identifisert.
Pediatrisk populasjon
Generelt er farmakokinetikken til emtricitabin hos spedbarn, barn og ungdom (i alderen 4 måneder til 18 år) lik den som er sett hos voksne Farmakokinetikken til rilpivirin og tenofovirdisoproksilfumarat hos barn og ungdom er doseringsanbefalinger for pediatriske pasienter. på grunn av utilstrekkelige data (se pkt.4.2).
Nedsatt nyrefunksjon
Begrensede data fra kliniske studier støtter dosering av Eviplera én gang daglig hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50-80 ml / min). Langsiktige sikkerhetsdata om emtricitabin- og tenofovirdisoproksilfumaratkomponentene i Eviplera har imidlertid ikke blitt evaluert hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon bør Eviplera derfor bare brukes hvis de potensielle fordelene ved behandling anses å oppveie de potensielle risikoene (se pkt. 4.2 og 4.4).
Eviplera anbefales ikke hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Farmakokinetiske parametere ble først og fremst bestemt etter administrering av en enkelt dose emtricitabin 200 mg eller tenofovirdisoproksil 245 mg til ikke-HIV-infiserte pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon. Graden av nedsatt nyrefunksjon ble definert av kreatininclearance (CrCL) (normal nyrefunksjon når CrCL> 80 ml / min, mild svekkelse med CrCL = 50-79 ml / min; moderat svekkelse med CrCL = 30-49 ml / min og alvorlig svekkelse med CrCL = 10-29 ml / min).
Gjennomsnittlig (%CV) emtricitabineksponering økte fra 12 (25%) mcg • t / ml hos pasienter med normal nyrefunksjon til 20 (6%) mcg • t / ml, 25 (23%) mcg • t / ml og 34 ( 6%) mcg • h / ml, henholdsvis hos pasienter med mild, moderat og nedsatt nyrefunksjon.
Gjennomsnittlig (%CV) tenofovireksponering økte fra 2.185 (12%) ng • t / ml hos pasienter med normal nyrefunksjon til 3.064 (30%) ng • t / ml, 6.009 (42%) ng • t / ml og 15.985 ( 45%) ng • h / ml hos pasienter med henholdsvis mild, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (nyresykdom i sluttstadiet, ESRD) som krever hemodialyse, medisineksponering mellom dialyser øker vesentlig til 53 mcg • t / ml (19%) over 72 timer for emtricitabin og 42,857 ng • h / ml (29%) for tenofovir over 48 timer.
En liten klinisk studie ble utført for å evaluere sikkerheten, antiviral aktivitet og farmakokinetikk av tenofovirdisoproksilfumarat i kombinasjon med emtricitabin hos HIV -infiserte pasienter med nedsatt nyrefunksjon. En undergruppe av pasienter med kreatininclearance ved baseline mellom 50 og 60 ml / min, gitt en gang daglig dosering, viste en 2 til 4 ganger høyere tenofovireksponering og forverring av nyrefunksjonen.
Farmakokinetikken til rilpivirin er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Renal eliminering av rilpivirin er ubetydelig.Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD kan plasmakonsentrasjoner være høyere på grunn av endret legemiddelabsorpsjon, fordeling og / eller metabolisme som følge av nedsatt nyrefunksjon.Siden rilpivirin er sterkt bundet til plasmaproteiner, er det lite sannsynlig at fjernes signifikant ved hemodialyse eller peritonealdialyse (se pkt. 4.9).
Nedsatt leverfunksjon
Ingen doseendring av Eviplera er nødvendig, men forsiktighet tilrådes hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Eviplera har ikke blitt studert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT klasse C). Eviplera anbefales derfor ikke til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).
Farmakokinetikken til emtricitabin er ikke undersøkt hos pasienter med varierende grad av leverinsuffisiens.
Rilpivirinhydroklorid metaboliseres og elimineres hovedsakelig av leveren. I en studie som sammenlignet 8 pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (CPT grad A) med 8 matchede kontroller og 8 pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (CPT grad B) med 8 matchende kontroller, var eksponeringen for flere doser rilpivirin 47% høyere hos pasienter med mild nedsatt leverfunksjon og 5% høyere hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon Rilpivirin er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (CPT grad C) (se pkt. 4.2). Det kan imidlertid ikke studeres. utelukke muligheten for at eksponering for ubundet, farmakologisk aktivt rilpivirin er signifikant økt ved moderat nedsatt funksjonsevne.
En enkelt dose på 245 mg tenofovirdisoproksil ble administrert til ikke-HIV-infiserte personer med varierende grad av nedsatt leverfunksjon som definert av CPT-klassifiseringen. Farmakokinetikken til Tenofovir ble ikke vesentlig endret hos personer med nedsatt leverfunksjon, noe som tyder på at det ikke er nødvendig med dosejustering hos disse pasientene. Gjennomsnittlig (%CV) tenofovir Cmax og AUC0-∞ verdier var henholdsvis 223 (34,8%) ng / ml og 2050 (50,8%) ng • h / ml hos normale personer, henholdsvis 289 (46,0%) ng / ml ml og 2310 (43,5%) ng • t / ml hos personer med moderat nedsatt leverfunksjon og 305 (24,8%) ng / ml og 2740 (44,0%) ng • t / ml hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Samtidig infeksjon med hepatitt B og / eller hepatitt C-virus
Generelt var farmakokinetikken til emtricitabin hos HBV -infiserte pasienter lik den hos friske individer og HIV -infiserte pasienter.
Befolkningsfarmakokinetiske analyser indikerer at samtidig infeksjon med hepatitt B og / eller C-virus ikke har noen klinisk relevant effekt på eksponering for rilpivirin.
Bytte fra et efavirenz-basert regime
Effektdata fra studie GS-US-264-0111 (se pkt. 5.1) indikerer at den korte perioden med mindre eksponering for rilpivirin ikke endrer den antivirale effekten av Eviplera.Etter nedgang i plasmanivåer av efavirenz, reduseres effekten induktivt og rilpivirin konsentrasjonene begynte å normalisere seg. I perioden etter behandling da efavirenz-plasmanivåene falt og plasmakonsentrasjonene av rilpivirin økte, hadde ingen av pasientene efavirenz- eller rilpivirinnivået under sine respektive IC90-nivåer samtidig. Ingen dosejustering er nødvendig etter bytte fra et efavirenzholdig regime.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata -
Ikke-kliniske data om emtricitabin avslører ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, kreftfremkallende potensial og reproduksjonstoksisitet og utvikling.
Ikke-kliniske data om rilpivirinhydroklorid avslører ingen spesiell fare for mennesker basert på studier av sikkerhetsfarmakologilegemiddeldisponering, gentoksisitet, kreftfremkallende potensial og reproduksjonstoksisitet og utviklingstoksisitet. Levertoksisitet assosiert med induksjon av leverenzym er observert hos gnagere. Effekter som ligner kolestase er observert hos hunder.
Kreftfremkallende studier av rilpivirin hos mus og rotter avslørte et spesifikt kreftfremkallende potensial for disse artene, men anses ikke å være relevant for mennesker.
Dyrestudier har vist begrenset passasje av rilpivirin i morkaken. Det er ikke kjent om overføring av rilpivirin til morkaken skjer hos gravide. Det var ingen teratogenisitet med rilpivirin hos rotter og kaniner.
Ikke-kliniske data om tenofovirdisoproksilfumarat avslører ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, gentoksisitet, kreftfremkallende potensial og giftighet for reproduksjon og utvikling. Resultatene av toksisitetsstudier med gjentatte doser utført på rotter, hunder og aper på nivåer som tilsvarer eller over klinisk eksponering og med mulig klinisk relevans inkluderer nyre- og beinendringer og en reduksjon i serumfosfatkonsentrasjon. Bein ble diagnostisert som osteomalasi (hos aper ) og redusert BMD (beinmineraltetthet) (hos rotter og hunder).
I gentoksisitetsstudier og toksisitetsstudier med gjentatte doser på opptil en måneds varighet av kombinasjonen emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat, ble det ikke observert noen forverring av toksikologiske effekter sammenlignet med studier utført med de enkelte komponentene.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER -
06.1 Hjelpestoffer -
Kjernen på nettbrettet
Kroskarmellosenatrium
Laktosemonohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokrystallinsk cellulose
Polysorbat 20
Povidon
Pregelatinisert maisstivelse
Beleggfilm
Hypromellose
Indigo karmin aluminium innsjø
Laktosemonohydrat
Polyetylenglykol
Rødt jernoksid
Oransje gul aluminiumssjø (E110)
Titandioksid
Triacetin
06.2 Uforlikelighet "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode "-
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler ved lagring -
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. Hold flasken tett lukket.
06.5 Emballasje og innhold i emballasje -
Flaske med høy tetthet polyetylen (HDPE) med en barnesikret lukking av polypropylen som inneholder 30 filmdrasjerte tabletter og med en silikagel som tørkemiddel.
Følgende pakningsstørrelser er tilgjengelige: ytterkartong som inneholder 1 flaske med 30 filmdrasjerte tabletter og ytterkartong som inneholder 90 (3 flasker med 30) filmdrasjerte tabletter. Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering -
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV "MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN" -
Gilead Sciences Intl Ltd.
Cambridge
CB21 6GT
Storbritannia
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER -
EU/1/11/737/001
EU/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN -
Dato for første godkjenning: 28. november 2011
Siste fornyelsesdato: {DD måned ÅÅÅÅ}
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN -
D.CCE 22/7/2016
