Aktive ingredienser: Rituximab
MabThera 1400 mg løsning for subkutan injeksjon
Mabthera pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- MabThera 100 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
- MabThera 500 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
- MabThera 1400 mg løsning for subkutan injeksjon
Indikasjoner Hvorfor brukes Mabthera? Hva er den til?
Hva er MabThera
MabThera inneholder virkestoffet 'rituximab', en type proteiner som kalles 'monoklonalt antistoff'. Rituximab binder seg til overflaten av en type hvite blodlegemer kalt "B -lymfocytter". Når rituximab binder seg til overflaten av disse cellene, får det dem til å dø.
MabThera er tilgjengelig som medisin som drypp (MabThera 100 mg eller MabThera 500 mg, konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning) og som medisin som skal injiseres under huden (MabThera 1400 mg, løsning for subkutan injeksjon).
Hva brukes MabThera til
MabThera brukes til å behandle ikke-Hodgkins lymfom hos voksne,
- en sykdom i lymfoide vev (som er en del av immunsystemet) som påvirker en type hvite blodlegemer som kalles B -lymfocytter.
MabThera kan gis alene eller sammen med andre medisiner ("cellegift").
Ved starten av behandlingen vil du alltid få MabThera som drypp (intravenøs infusjon).
Deretter vil du bli gitt MabThera ved injeksjon under huden. Legen din vil bestemme når du skal starte MabThera -injeksjonene.
Etter fullført første behandling, hos pasienter hvis behandling viser seg effektiv, kan MabThera brukes som vedlikeholdsbehandling i 2 år.
Kontraindikasjoner Når Mabthera ikke skal brukes
Bruk ikke MabThera:
- hvis du er allergisk mot rituximab, andre proteiner som ligner på rituximab eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i seksjon 6);
- hvis du er allergisk mot hyaluronidase (et enzym som bidrar til å øke absorpsjonen av det aktive stoffet som injiseres),
- hvis du har en "pågående alvorlig aktiv infeksjon,
- hvis du har et svakt immunsystem.
Ikke ta MabThera hvis det faller inn i noen av tilfellene som er nevnt ovenfor. Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du får MabThera hvis du er usikker.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Mabthera
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du får MabThera:
- hvis du tror du har en "hepatittinfeksjon" eller har hatt det tidligere, ettersom MabThera i noen tilfeller kan føre til at hepatitt B blir reaktivert, noe som i svært sjeldne tilfeller kan være dødelig. Pasienter med tidligere hepatitt B -infeksjon vil bli nøye sjekket legen din for tegn på denne infeksjonen;
- hvis du noen gang har lidd av hjertesykdom (for eksempel angina, hjertebank eller hjertesvikt) eller har hatt pusteproblemer.
Hvis noe av dette gjelder deg, eller hvis du er usikker, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren før du får MabThera. Legen din må kanskje være spesielt oppmerksom på deg mens du tar MabThera.
Barn og ungdom
Hvis du eller ditt barns alder er under 18 år, må du snakke med legen din, apoteket eller sykepleieren før du får dette legemidlet, da det ikke er mye informasjon tilgjengelig om bruk av MabThera hos barn og ungdom.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Mabthera
Fortell legen din, apoteket eller sykepleieren dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å ta andre medisiner, inkludert reseptfrie og urtemedisiner, da MabThera kan påvirke måten andre medisiner virker på. De kan forstyrre driften av MabThera.
Spesielt fortell legen din:
- hvis du tar medisiner for høyt blodtrykk. Du kan bli bedt om å slutte å ta det 12 timer før du får MabThera, ettersom noen mennesker har blodtrykksfall mens de tar denne medisinen.
- hvis du noen gang har tatt medisiner som påvirker immunsystemet - for eksempel cellegift eller immunsuppressive medisiner.
Hvis noe av dette gjelder deg, eller hvis du er usikker, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren før du får MabThera.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Rådfør deg med lege eller sykepleier hvis du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Dette skyldes at MabThera kan krysse morkaken og påvirke barnet. og i de 12 månedene etter den siste behandlingen med MabThera må du bruke en effektiv prevensjonsmetode. Du bør ikke amme under behandling med MabThera, og heller ikke i 12 måneder etter den siste behandlingen med MabThera.Det er fordi MabThera kan gå over i morsmelk.
Kjøring og bruk av maskiner
Det er ikke kjent om MabThera påvirker din evne til å kjøre bil eller bruke verktøy eller maskiner.
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Mabthera: Dosering
Hvordan det administreres
MabThera vil bli gitt av en lege eller sykepleier med erfaring i bruk av denne behandlingen. De vil følge deg nøye mens du får medisinen, i tilfelle du opplever bivirkninger.
Ved starten av behandlingen vil du alltid få MabThera som drypp (intravenøs infusjon).
Deretter vil du bli gitt MabThera ved injeksjon under huden. (Subkutan injeksjon) som varer i omtrent 5 minutter.
Legen din vil bestemme når du skal starte MabThera -injeksjonene.
Injeksjonen under huden utføres i magesekken, ikke andre steder i kroppen, og unngår områder der huden er rød, blå, mør eller hard, eller hvor det er føflekker eller arr.
Medisiner gitt før hver administrering av MabThera
Før du får MabThera, vil du få andre medisiner (premedisinering) for å forhindre eller redusere mulige bivirkninger. Hvor ofte og hvor ofte du vil få behandling
- MabThera vil bli gitt til deg samme dag som cellegift. Dette gis vanligvis hver 3. uke opptil 8 ganger.
- Hvis du reagerer godt på behandlingen, kan MabThera gis deg som vedlikeholdsbehandling annenhver til tredje måned i to år. Legen din kan endre dette avhengig av din respons på medisinen.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Mabthera
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
De fleste bivirkninger er milde eller moderate, men i noen tilfeller kan de være alvorlige og krever behandling. Sjelden har noen av disse reaksjonene vært dødelige.
Reaksjoner på injeksjonsstedet for medisinen
Mange pasienter opplever noen lokale bivirkninger på injeksjonsstedet til MabThera. Disse inkluderer: smerte, hevelse, blåmerker, blødninger, rødhet i huden, kløe og utslett.
Legen din kan beslutte å stoppe behandlingen med MabThera hvis disse reaksjonene er alvorlige.
Infeksjoner
Fortell legen din umiddelbart hvis du har symptomer på infeksjon, inkludert:
- feber, hoste, ondt i halsen, svie ved vannlating, svimmelhet eller uvelhet;
- hukommelsestap, nedsatt tenkning, vandringsvansker eller synstap. Disse kan skyldes en svært sjelden og alvorlig "hjerneinfeksjon som har vist seg dødelig (progressiv multifokal leukoencefalopati eller PML).
Du kan lettere utvikle infeksjoner under behandling med MabThera. Dette er ofte forkjølelse, men det har vært tilfeller av lungebetennelse eller urinveisinfeksjoner. Disse infeksjonene er oppført under "Andre bivirkninger".
Andre bivirkninger inkluderer:
Svært vanlige bivirkninger (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer):
- bakterielle infeksjoner eller virusinfeksjoner, bronkitt
- lavt antall hvite blodlegemer, med eller uten feber, eller blodplater
- ubehag (kvalme)
- områder med skallethet i hodebunnen, frysninger, hodepine
- senket immunforsvar - på grunn av lavere blodnivåer av antistoffer som kalles 'immunglobuliner' (IgG) som hjelper kroppen med å beskytte seg mot infeksjon.
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer):
- blodinfeksjoner (sepsis), lungebetennelse, helvetesild, forkjølelse, bronkialrørinfeksjoner, soppinfeksjoner, infeksjoner av ukjent opprinnelse, bihulebetennelse, hepatitt B
- lavt antall røde blodlegemer (anemi) og alle blodceller
- allergiske reaksjoner (overfølsomhet)
- høyt blodsukker, vekttap, hevelse i ansikt og kropp, økte nivåer av LDH -enzymet i blodet, lave nivåer av kalsium i blodet
- unormale opplevelser i huden som nummenhet, prikking, svie, svie, følelse av strukket hud, nedsatt berøringssans
- følelse av rastløshet, problemer med å sovne
- rødhet i ansiktet og andre områder av huden som følge av utvidelse av blodårene
- svimmelhet, angst
- økt tåreproduksjon, problemer med tårekanaler, betennelse i øyet (konjunktivitt)
- ringing i ørene, smerter i ørene
- hjerteproblemer, for eksempel hjerteinfarkt, rask eller uregelmessig hjerterytme
- høyt eller lavt blodtrykk (senking av blodtrykket, spesielt når du står opp)
- stramming av musklene i luftveiene som forårsaker piping (bronkospasme), betennelse, irritasjon i lungene, halsen eller bihulene, hvesenhet, rennende nese
- oppkast, diaré, magesmerter, hals- og munnirritasjon eller sårdannelse, problemer med å svelge, forstoppelse, fordøyelsesbesvær
- problemer med matinntak, utilstrekkelig matinntak som resulterer i vekttap
- elveblest, økt svette, nattesvette
- muskelproblemer som muskelstivhet, smerter i muskler eller ledd, smerter i rygg og nakke
- svulstsmerter
- generell tretthet og ubehag, tremor, tegn på influensa
- mangel på flere organer.
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer):
- problemer med blodpropp, redusert produksjon av røde blodlegemer og økt ødeleggelse av røde blodlegemer (aplastisk hemolytisk anemi), hevelse eller forstørrelse av lymfeknuter
- lavt humør og tap av interesse eller glede i vanlige aktiviteter, nervøsitet
- problemer med din smakssans, for eksempel endringer i smak
- hjerteproblemer, for eksempel redusert hjertefrekvens eller brystsmerter (angina)
- astma, utilstrekkelig tilførsel av oksygen til kroppens organer
- oppblåsthet i magen.
Svært sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 personer):
- midlertidig økning i visse typer antistoffer i blodet (kalt immunglobuliner - IgM), kjemiske endringer i blodet på grunn av nedbrytning av døde kreftceller
- skade på nerver i armer og ben, lammelse i ansiktet
- hjertefeil
- betennelse i blodårene, inkludert de som forårsaker hudsymptomer
- respirasjonssvikt
- skade på mage -tarmveggen (perforering)
- alvorlige hudproblemer med blemmer som kan være dødelige
- nyresvikt.
- alvorlig synstap (tegn på skade på kranialnerven).
Ikke kjent (frekvensen som disse bivirkningene kan forekomme er ikke kjent):
- forsinket reduksjon av hvite blodlegemer
- reduksjon i antall blodplater umiddelbart etter infusjon - er reversibel, men kan være dødelig i sjeldne tilfeller
- tap av hørsel, tap av andre sanser.
MabThera kan også forårsake variasjoner i resultatene av laboratorietestene som er foreskrevet av legen.
Hvis du tar MabThera sammen med andre medisiner, kan noen bivirkninger skyldes de andre medisinene.
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Bivirkninger du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken etter Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C). Ikke frys.
Oppbevar beholderen i den ytre esken for å beskytte den mot lys. Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Hva MabThera 1400 mg inneholder, løsning for subkutan injeksjon
- Den aktive ingrediensen er rituximab. Hvert hetteglass inneholder 1400 mg / 11,7 ml rituximab. Hver ml inneholder 120 mg rituximab.
- Andre innholdsstoffer er rekombinant humant hyaluronidase (rHuPH20), L-histidin, L-histidinhydrokloridmonohydrat, α, α-trehalosedihydrat, L-metionin, polysorbat 80, vann til injeksjonsvæsker.
Hvordan MabThera 1400 mg, løsning for subkutan injeksjon ser ut og innholdet i pakningen
MabThera kommer som en klar til bruk, klar til opaliserende, fargeløs til gulaktig væske, som en løsning for subkutan injeksjon i et hetteglass med klart glass med en butylgummipropp med aluminium på lukkingen og en plastskive rosa flip-off. .
Hvert hetteglass inneholder 1400 mg / 11,7 ml rituximab. Hver pakning inneholder ett hetteglass.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
MABTHERA 1400 MG LØSNING FOR subkutan injeksjon
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver ml inneholder 120 mg rituximab.
Hvert hetteglass inneholder 1400 mg / 11,7 ml rituximab.
Rituximab er et kimært monoklonalt mus / humant antistoff oppnådd ved gentekniske teknikker, bestående av et "glykosylert immunglobulin med de konstante regionene IgG1 av menneskelig opprinnelse og med de variable områdesekvensene i lettkjeden og tungkjeden av murin opprinnelse. L" antistoff blir produsert ved bruk av en pattedyrcellesuspensjonskultur (eggstokk fra kinesisk hamster) og renset ved affin kromatografi og ionebytter, inkludert spesifikke virale inaktiverings- og fjerningsprosedyrer.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Injiserbar løsning.
Klar til opaliserende, fargeløs til gulaktig væske.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
MabThera subkutan formulering er indisert hos voksne for behandling av non-Hodgkins lymfom (NHL):
MabThera er indisert for behandling av tidligere ubehandlede pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom i kombinasjon med cellegift.
MabThera vedlikeholdsterapi er indisert for behandling av follikulære lymfompasienter som reagerer på induksjonsbehandling.
MabThera er indisert for behandling av pasienter med CD20-positivt diffust stort B-celle non-Hodgkins lymfom i kombinasjon med CHOP-cellegift (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristine, prednisolon).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
MabThera skal administreres under nøye tilsyn av en erfaren helsepersonell og i et miljø der gjenopplivningsutstyr er lett tilgjengelig (se pkt. 4.4).
Premedisinering med et febernedsettende middel og et antihistamin, for eksempel paracetamol og difenhydramin, bør alltid administreres før hver administrering av MabThera.
Premedisinering med glukokortikoider bør vurderes hvis MabThera ikke gis i kombinasjon med glukokortikoidholdig kjemoterapi for behandling av non-Hodgkins lymfom.
Dosering
Den anbefalte dosen MabThera subkutan formulering for behandling av voksne pasienter er 1400 mg administrert som en fast dose subkutan injeksjon uavhengig av pasientens kroppsoverflate.
Før du starter subkutane injeksjoner av MabThera, bør alle pasienter alltid gis en full dose MabThera som en intravenøs infusjon på forhånd, ved bruk av MabThera intravenøs formulering (se pkt. 4.4).
I tilfelle pasienter ikke kan behandles med en full dose MabThera ved intravenøs infusjon før de bytter til den andre formuleringen, må de fortsette påfølgende behandlingskurs med MabThera intravenøs formulering til de er gitt en full dose til intravenøst.
Derfor kan bytte til MabThera subkutan formulering bare skje i den andre eller påfølgende behandlingssyklusen.
Det er viktig å sjekke informasjonen på medisinetikettene for å sikre at riktig formulering (intravenøs eller subkutan) administreres til pasienten som foreskrevet.
MabThera subkutan formulering er ikke beregnet på intravenøs administrering og skal bare administreres ved subkutan injeksjon.
Follikulært non-Hodgkins lymfom
Foreningsterapi
Den anbefalte dosen MabThera i kombinasjon med kjemoterapi for induksjonsbehandling av tidligere ubehandlede eller tilbakefallende / ildfaste pasienter med follikulært lymfom er som følger: første kurs med MabThera intravenøs formulering 375 mg / m2 kroppsoverflate, etterfulgt av påfølgende kurs med subkutan formulering MabThera injisert med en fast dose på 1400 mg per syklus i opptil 8 sykluser.
MabThera bør administreres på dag 1 i hver kjemoterapisyklus, etter administrering av glukokortikoidkomponenten i cellegift, hvis aktuelt.
Vedlikeholdsterapi
• Tidligere ubehandlet follikulært lymfom
Den anbefalte dosen MabThera subkutan formulering brukt som vedlikeholdsbehandling for tidligere ubehandlede pasienter med follikulært lymfom som har svart på induksjonsbehandling er som følger:
1400 mg en gang annenhver måned (starter 2 måneder etter den siste dosen med induksjonsterapi) til sykdomsprogresjon eller i opptil to år.
• Tilbakefall / ildfast follikulært lymfom
Den anbefalte dosen av MabThera subkutan formulering som brukes som vedlikeholdsbehandling for pasienter med tilbakefall / ildfast follikulært lymfom som har svart på induksjonsbehandling er som følger:
1400 mg en gang hver tredje måned (starter 3 måneder etter den siste dosen med induksjonsterapi) til sykdomsprogresjon eller i opptil to år.
Spred stort B-celle non-Hodgkins lymfom
MabThera må brukes i kombinasjon med CHOP -cellegift. Den anbefalte dosen er som følger: første syklus, MabThera intravenøs formulering 375 mg / m2 kroppsoverflate, etterfulgt av påfølgende kurs med MabThera subkutan formulering injisert med en fast dose på 1400 mg per syklus. Totalt: 8 sykluser.
MabThera administreres på dag 1 i hver kjemoterapisyklus etter intravenøs infusjon av glukokortikoidkomponenten i CHOP -cellegift.
Sikkerhet og effekt av MabThera er ikke fastslått i kombinasjon med andre kjemoterapier ved diffust stor B-celle non-Hodgkins lymfom.
Dosejusteringer under behandlingen
Ingen dosereduksjoner av MabThera anbefales. Når MabThera gis i kombinasjon med cellegift, bør standarddosereduksjoner for kjemoterapeutiske legemidler gjelde (se pkt. 4.8).
Spesielle populasjoner
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av MabThera hos barn under 18 år er ikke fastslått Det er ingen tilgjengelige data.
Pensjonister
Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter (> 65 år).
Administrasjonsmåte
Subkutane injeksjoner:
MabThera subkutan formulering bør bare administreres ved subkutan injeksjon i løpet av omtrent 5 minutter. Den hypodermiske injeksjonsnålen bør bare festes til sprøyten umiddelbart før administrering for å unngå mulig hindring av nålen.
MabThera subkutan formulering skal injiseres subkutant i bukveggen, alltid unngå områder der huden er rød, blå, sår eller hard eller hvor det er føflekker eller arr.
Siden ingen data er tilgjengelige om administrering til andre steder i kroppen, må injeksjonene begrenses til bukveggen.
Under behandling med MabThera subkutan formulering, bør subkutan administrering av andre legemidler fortrinnsvis skje på andre steder.
Hvis injeksjonen stoppes, kan den gjenopptas på samme sted, eller om nødvendig kan et annet sted brukes.
Administrasjon ved intravenøs infusjon:
For informasjon om doseringsinstruksjoner og administrasjonsmåte, se Sammendrag av produktkarakteristika (SmPC) for MabThera 100 mg og 500 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller museproteiner, overfor hyaluronidase eller overfor noen av de andre hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Aktive, alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4).
Pasienter i en alvorlig immunkompromittert tilstand.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler må handelsnavnet til det administrerte produktet være tydelig registrert (eller deklarert) i pasientens journal.
Informasjonen i avsnitt 4.4 angår bruk av MabThera subkutan formulering i den godkjente indikasjonen Non-Hodgkins lymfombehandling. For informasjon om andre indikasjoner, se preparatomtalen for MabThera intravenøs formulering.
For pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom som er kjemoresistent eller er i sitt andre eller påfølgende tilbakefall etter kjemoterapi, anbefales ikke bruk av MabThera subkutan formulering alene ettersom sikkerheten ved subkutan administrasjon en gang i uken ikke er fastslått.
Progressiv multifokal leukoencefalopati
Bruk av MabThera kan være forbundet med en økt risiko for progressiv multifokal leukoencefalopati (PML). Pasienter bør overvåkes med jevne mellomrom for nye eller forverrede nevrologiske symptomer eller tegn som kan tyde på PML. Ved mistanke om PML bør ytterligere dosering foretas suspenderes til PML er utelukket. Legen bør evaluere pasienten for å avgjøre om symptomene er tegn på nevrologisk dysfunksjon, og i så fall om disse symptomene kan tyde på PML. nevrologisk konsultasjon nødvendig hvis det er klinisk indikert.
Hvis du er i tvil, bør ytterligere evaluering vurderes, inkludert MR fortrinnsvis med kontrast, cerebrospinalvæske (CSF) -undersøkelse for påvisning av JC -virus -DNA og gjentatte nevrologiske evalueringer.
Leger bør være spesielt oppmerksomme på symptomer som tyder på PML som pasienten ikke kan legge merke til (for eksempel kognitive, nevrologiske eller psykiatriske symptomer). Pasienten bør også rådes til å informere sin partner eller omsorgsperson om behandlingen, da de kan legge merke til symptomer som pasienten ikke er klar over.
Hvis en pasient utvikler PML, må administrering av MabThera avsluttes permanent.
Etter rekonstituering av immunsystemet hos immunkompromitterte pasienter med PML, observeres stabilisering eller forbedring. Det er ikke kjent om tidlig påvisning av PML og seponering av MabThera -behandling vil føre til lignende stabilisering eller forbedring.
Reaksjoner relatert til administrering / infusjon
MabThera er assosiert med infusjons- / administrasjonsreaksjoner som kan være relatert til frigjøring av cytokiner og / eller andre kjemiske mediatorer. Cytokinfrigivelsessyndrom kan klinisk ikke skilles fra akutte overfølsomhetsreaksjoner.
Dette settet med reaksjoner inkludert cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom og anafylaktisk / overfølsomhetstype reaksjoner er beskrevet nedenfor. Disse reaksjonene er ikke spesifikt knyttet til administrasjonsveien for MabThera og kan observeres med begge formuleringene.
Alvorlige infusjonsreaksjoner med dødelig utfall har blitt rapportert under bruk etter markedsføring av MabThera intravenøs formulering, med tid til begynnelse fra 30 minutter til 2 timer etter start av den første IV-infusjonen av MabThera. Disse reaksjonene har vært preget av lungebetennelser og noen tilfeller har inkludert rask tumorlysis og symptomer på tumorlysesyndrom, samt feber, frysninger, tremor, hypotensjon, urtikaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).
Alvorlig cytokinfrigivelsessyndrom er preget av alvorlig dyspné, ofte ledsaget av bronkospasme og hypoksi, samt feber, frysninger, skjelvinger, elveblest og angioødem. Dette syndromet kan være assosiert med noen trekk ved tumorlysesyndrom, for eksempel hyperurikemi, hyperkalemi, hypokalsemi, hyperfosfatemi, akutt nyresvikt, forhøyet laktatdehydrogenase (LDH) konsentrasjon, og kan være assosiert med akutt respirasjonssvikt og død. Akutt respirasjonssvikt kan ledsages av hendelser som interstitiell lungeinfiltrasjon eller lungeødem, synlig på røntgenstråler. Syndromet oppstår ofte innen en til to timer etter at den første infusjonen startet. Pasienter med en historie med lungeinsuffisiens eller infiltrasjon av lungesvulst kan ha økt risiko for bivirkninger og bør behandles med større forsiktighet. Hos pasienter som utvikler alvorlig cytokinfrigivelsessyndrom, bør infusjonen stoppes umiddelbart (se pkt. 4.2) og aggressiv symptomatisk behandling gis. Siden den første forbedringen av de kliniske symptomene kan følges av forverring, bør disse pasientene overvåkes. Nøye inntil oppløsning eller utelukkelse av tumorlysesyndrom og lungeinfiltrasjon Videre behandling av pasienter etter fullstendig oppløsning av symptomer og tegn har sjelden ført til tilbakefall av alvorlig cytokinfrigivelsessyndrom.
Pasienter med høy svulstbyrde eller høyt antall (≥ 25 x 109 / l) sirkulerende neoplastiske celler som kan ha økt risiko for spesielt alvorlig cytokinfrigivelsessyndrom, bør behandles med ekstrem forsiktighet. Disse pasientene bør overvåkes nøye i løpet av den første infusjonen. Det bør vurderes å bruke en redusert infusjonshastighet for den første infusjonen hos disse pasientene eller en delt dose over to dager i løpet av den første syklusen og hver påfølgende syklus hvis lymfocyttallet fortsatt er> 25 x 109 / l.
Anafylaktiske og andre overfølsomhetsreaksjoner er rapportert hos pasienter etter intravenøs administrering av proteiner. I motsetning til cytokinfrigivelsessyndrom, skjer sanne overfølsomhetsreaksjoner vanligvis i løpet av minutter etter at infusjonen startet. Ved en allergisk reaksjon under administrering av MabThera, medisiner for behandling av overfølsomhetsreaksjoner, f.eks. epinefrin (adrenalin), antihistaminer og glukokortikoider bør være tilgjengelig for umiddelbar bruk.Kliniske manifestasjoner av anafylaksi kan virke som de kliniske manifestasjonene av cytokinfrigivelsessyndrom (beskrevet ovenfor). Reaksjoner som skyldes overfølsomhet er rapportert sjeldnere enn de som tilskrives frigjøring av cytokin.
Ytterligere reaksjoner rapportert i noen tilfeller var hjerteinfarkt, atrieflimmer, lungeødem og akutt reversibel trombocytopeni.
Hypotensjon kan oppstå under administrering av MabThera, derfor bør seponering av antihypertensive legemidler vurderes 12 timer før MabThera -infusjonen.
Bivirkninger av enhver type infusjon (inkludert cytokinfrigivelsessyndrom ledsaget av hypotensjon og bronkospasme hos 10% av pasientene) har blitt observert hos 77% av pasientene som ble behandlet med MabThera intravenøs formulering, se pkt.4.8 Disse symptomene er generelt reversible med avbrudd av MabThera -infusjonen og administrering av febernedsettende medisiner, antihistaminer og noen ganger oksygen, intravenøs saltvann eller bronkodilaterende medisiner og glukokortikoider om nødvendig. For alvorlige reaksjoner, se Cytokine Release Syndrome beskrevet på.
I kliniske studier ble administrasjonsrelaterte reaksjoner observert hos over 50% av pasientene behandlet med MabThera subkutan formulering. Reaksjoner som skjedde innen 24 timer etter subkutan injeksjon var hovedsakelig erytem, kløe, utslett og reaksjoner på injeksjonsstedet som smerter, hevelse og rødhet og var generelt milde eller moderate i intensitet (grad 1 eller 2) og av forbigående karakter.
Lokale hudreaksjoner var svært vanlige hos pasienter behandlet med MabThera s.c. i kliniske studier. Symptomene inkluderte smerter, hevelse, indurasjon, blødning, erytem, kløe og utslett (se pkt. 4.8). Noen lokale hudreaksjoner skjedde mer enn 24 timer etter administrering av MabThera s.c. De fleste lokale hudreaksjonene som ble observert etter administrering av MabThera subkutan formulering var milde eller moderate i intensitet og forsvant uten spesifikk behandling.
Før du starter subkutane injeksjoner av MabThera, bør alle pasienter alltid få en full dose MabThera som en intravenøs infusjon på forhånd, ved bruk av MabThera intravenøs formulering. Vanligvis ble den høyeste risikoen for å utvikle en administrasjonsrelatert reaksjon observert i syklus en. Start av behandling med en intravenøs infusjon av MabThera vil muliggjøre bedre håndtering av reaksjoner på administrasjon ved å senke eller stoppe intravenøs infusjon.
I tilfelle pasienter ikke kan behandles med en full dose MabThera ved intravenøs infusjon før de bytter til den andre formuleringen, må de fortsette påfølgende behandlingskurs med MabThera intravenøs formulering til de får en full dose til bytte til MabThera subkutan formulering kan bare skje i den andre eller påfølgende behandlingssyklusen.
Som med den intravenøse formuleringen, bør MabThera subkutan formulering administreres i et miljø med umiddelbart gjenopplivningsutstyr tilgjengelig og under nøye tilsyn av en erfaren helsepersonell. Premedisinering med et febernedsettende / smertestillende legemiddel og et antihistamin bør alltid administreres før hver dose MabThera subkutan formulering Premedisinering med glukokortikoider bør også vurderes.
Etter subkutan administrering av MabThera skal pasientene observeres i minst 15 minutter. En lengre observasjonsperiode kan være hensiktsmessig hos pasienter som har størst risiko for overfølsomhetsreaksjoner.
Pasienter bør informeres om at de bør kontakte sin behandlende lege umiddelbart hvis de når som helst etter administrering av legemidlet utvikler symptomer som tyder på alvorlig overfølsomhet eller cytokinfrigivelsessyndrom.
Hjertepatologier
Tilfeller av angina pectoris, hjertearytmier som atrieflimmer og fibrillering, hjertesvikt og / eller hjerteinfarkt har forekommet hos pasienter behandlet med MabThera. Derfor bør pasienter med tidligere hjertesykdom og / eller kardiotoksisk kjemoterapi overvåkes nøye.
Hematologisk toksisitet
Selv om MabThera ikke er myelosuppressiv i seg selv, bør det utvises spesiell forsiktighet ved behandling av pasienter med autolog benmarg -trombocytt -nøytrofiler og andre risikogrupper med antagelig nedsatt benmargsfunksjon uten å indusere myelotoksisitet.
Fullstendig blodtelling, inkludert nøytrofile og blodplatetall, bør utføres regelmessig under behandling med MabThera.
Infeksjoner
Alvorlige, til og med dødelige infeksjoner kan oppstå under behandling med MabThera (se pkt. 4.8). MabThera må ikke brukes til pasienter med alvorlige aktive infeksjoner (f.eks. Tuberkulose, sepsis og opportunistiske infeksjoner, se pkt. 4.3).
Leger bør være forsiktige når de vurderer bruk av MabThera hos pasienter med en historie med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner eller med underliggende tilstander som ytterligere kan disponere pasienter for alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.8).
Tilfeller av hepatitt B -reaktivering er rapportert hos pasienter som får MabThera intravenøs formulering, inkludert rapporter om dødelig fulminant hepatitt. De fleste av disse pasientene ble også utsatt for cellegift. Screening for hepatitt B -virus (HBV) bør utføres hos alle pasienter før behandling påbegynnes med MabThera og bør i det minste omfatte HBsAg- og HBcAb -testing. Disse testene kan deretter suppleres med andre passende markører i henhold til lokale retningslinjer. Pasienter med aktiv hepatitt B -infeksjon bør ikke behandles med MabThera. Pasienter med positiv hepatitt B -serologi (både HBsAg og HBcAb) bør evalueres av en hepatologkliniker og bør overvåkes og følges opp i henhold til lokale kliniske standarder for å forhindre hepatitt B -reaktivering.
Svært sjeldne tilfeller av PML har blitt rapportert etter bruk av MabThera etter markedsføring i NHL (se pkt. 4.8). De fleste pasientene hadde fått rituximab i kombinasjon med cellegift eller som en del av et hematopoetisk stamcelletransplantasjonsprogram.
Immunisering
Sikkerheten ved immunisering med levende virusvaksiner etter MabThera-behandling er ikke undersøkt for NHL-pasienter, og vaksinasjon med levende virusvaksiner anbefales ikke. Pasienter behandlet med MabThera kan få ikke-levende virusvaksinasjoner. I en ikke-randomisert studie viste pasienter med tilbakefall av lavgradig NHL som fikk MabThera intravenøs formulering som monoterapi sammenlignet med ubehandlede kontroller av friske frivillige en frekvensrespons på vaksinasjon med stivkrampe-boosterantigener (16% mot 81%) og Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigener (4% versus 69% når de ble evaluert for> 2 ganger økning i antistofftiter).
Gjennomsnittet av preterapeutiske antistofftiter mot et antigenpanel (Streptococcus pneumoniae, influensa A, kusma, rubella, vannkopper) ble opprettholdt i minst 6 måneder etter behandling med MabThera.
Hudreaksjoner
Alvorlige hudreaksjoner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, noen med dødelig utgang, er rapportert (se pkt. 4.8). Ved slike hendelser, relatert til bruk av MabThera, må behandlingen avsluttes permanent.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Det er for tiden begrensede data om mulige legemiddelinteraksjoner med MabThera.
Samtidig administrering med MabThera ser ikke ut til å ha noen effekt på farmakokinetikken til fludarabin eller cyklofosfamid. I tillegg er det ingen tilsynelatende effekt av fludarabin og cyklofosfamid på farmakokinetikken til MabThera.
Samtidig administrering med metotreksat hadde ingen effekt på farmakokinetikken til MabThera hos pasienter med revmatoid artritt.
Pasienter som har utviklet antimus eller antikimære antistoffer (HAMA / HACA) kan ha allergiske eller overfølsomhetsreaksjoner når de behandles med andre diagnostiske eller terapeutiske monoklonale antistoffer.
04.6 Graviditet og amming
Mannlig og kvinnelig prevensjon
Siden rituximab har lang oppbevaringstid hos B-celleutarmede pasienter, bør kvinner i fertil alder bruke effektive prevensjonsmetoder under behandling og i opptil 12 måneder etter behandling med MabThera.
Svangerskap
IgG -immunglobuliner er kjent for å krysse placentabarrieren.
B -cellenivåer hos spedbarn etter mors eksponering for MabThera har ikke blitt evaluert i kliniske studier. Det er ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte data fra studier av gravide, men forbigående B-celleutarmning og lymfocytopeni er rapportert hos spedbarn født av mødre som ble utsatt for MabThera under graviditet. Lignende effekter har blitt observert i dyreforsøk (se pkt. 5.3) Av denne grunn bør MabThera ikke gis til gravide med mindre den mulige fordelen oppveier den potensielle risikoen.
Foringstid
Det er ikke kjent om rituximab skilles ut i morsmelk. Fordi mors IgG utskilles i morsmelk og rituximab ble påvist i melken til ammende aper, bør kvinner imidlertid ikke amme under behandling med MabThera og i 12 måneder etter behandling med MabThera.
Fruktbarhet
Dyrestudier viste ingen skadelige effekter av rituximab eller rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20) på reproduktive organer.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier av effekten av MabThera på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, selv om farmakologisk aktivitet og bivirkninger rapportert til dags dato tyder på at MabThera ikke har noen eller ubetydelig innflytelse på evnen til å kjøre kjøretøy eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Informasjonen i dette avsnittet vedrører bruk av MabThera i onkologi.
For informasjon om autoimmune indikasjoner, se preparatomtalen for MabThera intravenøs formulering.
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Under det kliniske utviklingsprogrammet var sikkerhetsprofilen til MabThera subkutan formulering sammenlignbar med den for den intravenøse formuleringen, med unntak av lokale hudreaksjoner.
Lokale hudreaksjoner inkludert reaksjoner på injeksjonsstedet var svært vanlige hos pasienter behandlet med MabThera subkutan formulering. I fase III -studien SABRINE (BO22334) ble lokale hudreaksjoner rapportert hos over 20% av pasientene som ble behandlet med MabThera subkutan formulering. De vanligste lokale hudreaksjonene i MabThera subkutane formuleringsarmen var erytem på injeksjonsstedet (13%), smerter på injeksjonsstedet (7%), ødem på injeksjonsstedet (4%). Hendelsene som ble observert etter subkutan administrasjon var milde eller moderate, med unntak av en pasient som rapporterte en lokal hudreaksjon grad 3 (utslett på injeksjonsstedet) etter den første administreringen av MabThera subkutan formulering (syklus 2) Lokale hudreaksjoner av enhver grad observert i MabThera subkutan formuleringsarm var hyppigere i løpet av den første subkutane administrasjonssyklusen (syklus 2), etterfulgt av den andre syklusen, og forekomsten ble redusert med påfølgende injeksjoner.
Bivirkninger rapportert ved bruk av MabThera subkutan formulering
Risikoen for akutte reaksjoner knyttet til administrering av MabThera subkutan formulering ble evaluert i to åpne kliniske studier utført på pasienter med follikulært lymfom under induksjons- og vedlikeholdsfasen (SABRINE BO22334) og under vedlikeholdsfasen alene (SparkThera BP22333). I studien ble SABRINA rapportert om alvorlige administrasjonsrelaterte reaksjoner (grad ≥3) hos to pasienter (2%) etter administrering av MabThera subkutan formulering. Disse hendelsene var utslett på injeksjonsstedet og tørr munn av grad 3.
Ingen alvorlige administrasjonsrelaterte reaksjoner ble rapportert i SparkThera-studien.
Bivirkninger rapportert ved bruk av MabThera intravenøs formulering
Erfaring med ikke-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi
Den overordnede sikkerhetsprofilen til MabThera ved ikke-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi er basert på data fra pasienter i kliniske studier og overvåking etter markedsføring.Disse pasientene ble behandlet med MabThera som monoterapi (som induksjonsbehandling eller som vedlikeholdsbehandling etter induksjon) eller i kombinasjon med cellegift.
De hyppigst observerte bivirkningene hos pasienter som mottok MabThera var infusjonsreaksjoner, som forekom hos de fleste pasienter under den første infusjonen. Forekomsten av infusjonsrelaterte symptomer reduseres betydelig med påfølgende infusjoner og er mindre enn 1% etter åtte doser av MabThera.
Smittsomme hendelser (hovedsakelig bakterielle og virale) forekom hos omtrent 30-55% av NHL-pasientene som ble behandlet i kliniske studier og hos 30-50% av CLL-pasientene som ble behandlet i kliniske studier.
De hyppigst rapporterte eller observerte alvorlige bivirkningene var:
• Infusjonsreaksjoner (inkludert cytokinfrigivelsessyndrom og tumorlysesyndrom, se pkt. 4.4).
• Infeksjoner (se pkt. 4.4).
• Kardiovaskulære lidelser (se pkt. 4.4).
Andre alvorlige bivirkninger som er rapportert inkluderer hepatitt B -reaktivering og PML (se pkt. 4.4).
Frekvensene for bivirkninger rapportert med MabThera alene eller i kombinasjon med cellegift er oppsummert i tabell 1. Innenfor hver frekvensklasse presenteres uønskede effekter i avtagende alvorlighetsgrad.Frekvensen er definert som svært vanlig (≥ 1/10), vanlig ( ≥1 / 100,
Bivirkninger som bare identifiseres under overvåking etter markedsføring og som det ikke kan estimeres en frekvens for, er oppført under frekvensen "ikke kjent".
Liste over bivirkninger i form av en tabell
Tabell 1 Bivirkninger rapportert i kliniske studier eller under overvåking etter markedsføring hos NHL- og CLL-pasienter behandlet med MabThera som monoterapi / vedlikehold eller i kombinasjon med cellegift
Følgende termer ble rapportert som bivirkninger under kliniske studier, men de ble rapportert med en "lignende eller lavere forekomst i MabThera -armene sammenlignet med kontrollarmene: hematologisk toksisitet, nøytropen infeksjon, urinveisinfeksjon, sensoriske forstyrrelser, feber.
Tegn og symptomer som tyder på en infusjonsreaksjon har blitt rapportert hos over 50% av pasientene i kliniske studier med MabThera intravenøs formulering og ble hovedsakelig observert under den første infusjonen, vanligvis i de to første timene. Disse symptomene inkluderte hovedsakelig feber, frysninger og Andre symptomer inkluderer rødme, angioødem, bronkospasme, oppkast, kvalme, urtikaria / utslett, asteni, hodepine, halsirritasjon, rhinitt, kløe, smerter, takykardi, hypertensjon, hypotensjon, dyspné, dyspepsi, asteni og symptomer på tumorlyse. Alvorlig infusjonsreaksjoner (som bronkospasme, hypotensjon) forekom i opptil 12% av tilfellene. Ytterligere reaksjoner rapportert i noen tilfeller var hjerteinfarkt, atrieflimmer, lungeødem og akutt reversibel trombocytopeni. Forverring av eksisterende hjertesykdommer som angina pectoris eller kongestiv hjertesvikt eller alvorlige hjertesykdommer (hjertesvikt, hjerteinfarkt, atrieflimmer), lungeødem, multiorgansvikt, tumorlysesyndrom, cytokinfrigivelsessyndrom, nyresvikt og respiratorisk respirasjon feil har blitt rapportert med en lavere eller ukjent frekvens. Forekomsten av infusjonsrelaterte symptomer reduserte vesentlig med påfølgende intravenøse infusjoner og er
Beskrivelse av et utvalg bivirkninger
Infeksjoner
MabThera induserer uttømming av B-celler hos omtrent 70-80% av pasientene, men denne hendelsen har vært assosiert med en reduksjon i serumimmunoglobulin hos bare et mindretall av pasientene.
Lokaliserte candida- og Herpes zoster -infeksjoner ble rapportert med en "høyere forekomst i MabThera -armen i randomiserte studier. Alvorlige infeksjoner ble rapportert hos omtrent 4% av pasientene som ble behandlet med MabThera monoterapi. Høyere frekvenser av alle infeksjoner. Infeksjoner, inkludert grad 3 eller 4 infeksjoner, har blitt observert under vedlikeholdsbehandling med MabThera i opptil 2 år sammenlignet med observasjon. Det var ingen kumulativ toksisitet når det gjelder rapporterte infeksjoner i løpet av den 2-årige behandlingsperioden. I tillegg er det rapportert om andre alvorlige virusinfeksjoner, både nye, reaktiverte eller forverrede under behandling med MabThera, hvorav noen har vært dødelige. De fleste pasientene mottok MabThera i kombinasjon med cellegift eller som en del av en hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Eksempler på disse alvorlige virusinfeksjonene er infeksjoner forårsaket av herpesvirus (Cytomegalovirus, Varicella Zoster -virus og Herpes Simplex), JC -virus (PML) og hepatitt C. Virus. I kliniske studier har det også blitt rapportert tilfeller av PML med dødelig utfall som sykdomsprogresjon og behandling. Tilfeller av reaktivering av hepatitt B har blitt rapportert, hvorav de fleste forekom hos personer som mottok MabThera i kombinasjon med cytotoksisk kjemoterapi.Progressjon av Kaposis sarkom er observert. hos MabThera-eksponerte pasienter med eksisterende Kaposis sarkom Disse tilfeller forekom i ikke -godkjente indikasjoner, og flertallet av pasientene var HIV -positive.
Hematologiske bivirkninger
I kliniske studier med MabThera som monoterapi administrert i 4 uker, forekom hematologiske abnormiteter hos et mindretall av pasientene og var generelt milde og reversible. Alvorlig (grad 3/4) nøytropeni ble rapportert hos 4,2% av pasientene, anemi hos 1,1% og trombocytopeni hos 1,7%. Under vedlikeholdsbehandling med MabThera i opptil 2 år ble leukopeni (5% vs 2%, grad 3/4) og nøytropeni (10% vs 4%, grad 3/4) rapportert med en "høyere forekomst enn ved" observasjon. Forekomsten av trombocytopeni var lav (
Kardiovaskulære bivirkninger
I kliniske studier med MabThera alene ble kardiovaskulære reaksjoner rapportert hos 18,8% av pasientene med hypotensjon og hypertensjon som de hyppigst rapporterte hendelsene. Tilfeller av arytmier av grad 3 eller 4 (inkludert ventrikulær og supraventrikulær takykardi) og angina pectoris har blitt rapportert under infusjonen. Under vedlikeholdsbehandling var forekomsten av grad 3/4 hjertesykdommer sammenlignbare blant behandlede pasienter. Med MabThera og observasjon. Hjertehendelser ble rapportert som alvorlige bivirkninger (inkludert atrieflimmer, hjerteinfarkt, svikt i venstre ventrikkel og myokardiskemi) hos 3% av pasientene som ble behandlet med MabThera sammenlignet med grad 3 og 4 hjertearytmier, spesielt supraventrikulære arytmier som takykardi og atrieflimmer / fibrillering var høyere i R-CHOP-gruppen (14 pasienter, 6,9%) enn i CHOP-gruppen (3 pasienter, 1,5%). forekom i sammenheng med MabThera-infusjonen eller har vært assosiert med predisponerende tilstander som feber, infeksjon, akutt hjerteinfarkt infarkt, eller pre-respiratorisk og kardiovaskulær sykdom eksisterende. Det ble ikke observert noen forskjell mellom R-CHOP- og CHOP-gruppene når det gjaldt forekomst av andre hjerte-hendelser i klasse 3 og 4, inkludert hjertesvikt, myokardial sykdom og manifestasjoner av koronarsykdom.
Luftveiene
Tilfeller av interstitiell lungesykdom, noen med dødelig utgang, er rapportert.
Nevrologiske lidelser
I løpet av behandlingsperioden (induksjonsbehandlingsfase inkludert R-CHOP i opptil åtte sykluser), opplevde fire pasienter (2%) behandlet med R-CHOP, alle med kardiovaskulære risikofaktorer, cerebrovaskulære tromboemboliske ulykker under det første behandlingsforløpet. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene når det gjelder forekomst av andre tromboemboliske hendelser.I motsetning til dette opplevde tre pasienter (1,5%) cerebrovaskulære hendelser i CHOP -gruppen, som alle skjedde i oppfølgingsperioden. -Opp.
Det er rapportert tilfeller av posteriort reversibelt encefalopatysyndrom (PRES) / posteribelt reversibelt leukoencephalopathysyndrom (RPLS). Tegn og symptomer inkluderte synsforstyrrelser, hodepine, anfall og endringer i mental status, med eller uten assosiert hypertensjon. Diagnose av PRES / RPLS krever bekreftelse med hjernediagnostikk. De rapporterte tilfellene hadde anerkjente risikofaktorer for PRES / RPLS, inkludert pasientens samtidige sykdomsstatus, hypertensjon, immunsuppressiv terapi og / eller kjemoterapi.
Gastrointestinale lidelser
Gastrointestinal perforering som i noen tilfeller har blitt observert hos pasienter som får MabThera for behandling av ikke-Hodgkins lymfom. I de fleste av disse tilfellene ble MabThera administrert med cellegift.
IgG nivåer
I den kliniske studien som evaluerte MabThera i vedlikeholdsbehandling ved tilbakefall / ildfast follikulært lymfom, var median IgG -nivåer under den nedre grensen for normal (LLN) (
Hud og subkutant vev
Tilfeller av toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens Johnson syndrom, noen med dødelig utgang, har blitt rapportert svært sjelden.
Pasientdelpopulasjoner - MabThera monoterapi
Eldre pasienter (≥ 65 år):
Forekomsten av alle grad og grad 3/4 bivirkninger var lik hos eldre versus yngre pasienter (
Omfattende sykdom:
Det var en "høyere forekomst av grad 3/4 bivirkninger hos pasienter med omfangsrik sykdom enn hos pasienter uten omfangsrik sykdom (25,6% vs 15,4%). Forekomsten av alle graders bivirkninger var lik i disse to gruppene.
Ombehandling:
Andelen pasienter som rapporterte bivirkninger under gjentagelse med flere behandlinger med MabThera var lik andelen pasienter som rapporterte bivirkninger under første eksponering (alle grader og grad 3/4 bivirkninger).
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Adresse http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Det er begrenset erfaring fra kliniske studier med mennesker med doser av MabThera intravenøs formulering høyere enn den godkjente dosen. Den høyeste intravenøse dosen av MabThera som er testet hos mennesker til dags dato er 5000 mg (2250 mg / m2), testet i en trinnvis dosestudie hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi. Ingen ytterligere sikkerhetssignaler er identifisert.
Pasienter som opplever symptomer på overdosering, bør øyeblikkelig stoppe infusjonen og overvåkes nøye.
I den kliniske studien SABRINA (BO22334) utført med MabThera subkutan formulering, ble tre pasienter ved et uhell administrert subkutant formulering av rituximab intravenøst opp til en maksimal dose på 2780 mg uten bivirkninger.
Pasienter som opplever symptomer på overdose eller lider av en medisineringsfeil, bør overvåkes nøye.
Fem tilfeller av MabThera overdose er rapportert etter markedsføring. Tre av disse rapporterte ingen bivirkninger. De to bivirkningene som ble rapportert var influensalignende symptomer, med en dose på 1,8 g rituximab og respirasjonssvikt med dødelig utgang, med en dose på 2 g rituximab.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC -kode: L01X C02
MabThera subkutan formulering inneholder rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20), et enzym som brukes til å øke spredningen og absorpsjonen av samtidig administrerte subkutant administrerte legemidler.
Rituximab binder seg spesielt til CD20 transmembranantigen, et ikke-glykosylert fosfoprotein, som finnes på pre-B-lymfocytter og modne B-lymfocytter.Antigenet uttrykkes på> 95% av alle B-celle non-Hodgkins lymfomer.
CD20 finnes i normale og neoplastiske B-celler, men ikke på hematopoietiske stamceller, pro-B-celler, normale plasmaceller eller annet normalt vev. Antigenet internaliseres ikke ved binding til antistoffet og frigjøres ikke fra celleoverflaten. CD20 sirkulerer ikke i blodet som et fritt antigen og konkurrerer derfor ikke med antistoffbinding.
Fab-domenet til rituximab binder seg til CD20-antigenet på B-lymfocytter og Fc-domenet kan aktivere effektorfunksjonene til immunsystemet med det formål å forårsake B-cellelyse. Mulige mekanismer for effektormediert cellelyse inkluderer cytotoksisitet komplementavhengig (CDC ) gjennom binding til C1q og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) mediert av en eller flere Fcg-reseptorer på overflaten av granulocytter, makrofager og NK-celler. Binding av rituximab til CD20 -antigenet på B -lymfocytter har også vist seg å forårsake celledød ved apoptose.
Perifere B -celletall falt under det normale etter administrering av den første dosen MabThera. Hos pasienter behandlet for hematologisk kreft begynte B-cellegjenoppretting innen 6 måneders behandling og gikk vanligvis tilbake til normale nivåer innen 12 måneder etter avsluttet terapi, selv om utvinning kan være lengre hos noen pasienter (med en median for gjenoppretting på opptil 23 måneder etter induksjonsterapi). Hos pasienter med revmatoid artritt ble det observert umiddelbar tømming av perifere B -celler etter to infusjoner på 1000 mg hver av MabThera, atskilt med et intervall på 14 dager. Perifere B -celletall begynner å øke fra uke 24 og tegn på repopulation sees hos de fleste pasienter innen uke 40, både når MabThera gis som monoterapi og når det gis i kombinasjon med metotreksat.
Klinisk erfaring med subkutan formulering av MabThera ved ikke-Hodgkins lymfom
Den kliniske erfaringen med MabThera subkutan formulering i non-Hodgkins lymfom er basert på data hentet fra en fase III-studie (SABRINA BO22334) hos pasienter med follikulært lymfom og en fase Ib dose bestemmelse / bekreftelsesstudie (SparkThera BP22333) utført på pasienter med follikulært lymfom .Resultatene av studie BP22333 er presentert i avsnitt 5.2.
Studie BO22334 (SABRINA)
En fase III, to-trinns, åpen, kontrollert, randomisert, multisenter og internasjonal klinisk studie ble utført på pasienter med tidligere ubehandlet follikulært lymfom for å undersøke den farmakokinetiske profilens inferioritet, så vel som effekten og sikkerheten til MabThera subkutan formulering i kombinasjon med CHOP eller CVP diett kontra MabThera intravenøs formulering i kombinasjon med CHOP eller CVP regime.
Målet med det første trinnet var å bestemme dosen av rituximab sc som resulterte i serum Ctrough nivåer av MabThera subkutan formulering som var sammenlignbar med MabThera intravenøs formulering, når den ble administrert som en del av induksjonsbehandling hver tredje uke (se pkt. 5.2). 1 tidligere ubehandlede pasienter. med CD20-positiv grad 1, 2 eller 3a follikulært lymfom ble registrert (n = 127).
Målet med trinn 2 var å gi ytterligere effekt- og sikkerhetsdata knyttet til bruk av MabThera subkutan formulering sammenlignet med intravenøs rituximab ved bruk av den subkutane dosen på 1400 mg definert i trinn 1. I trinn 2 ble pasienter med follikulært lymfom registrert. CD20-positiv grad 1, 2 eller 3a (n = 283).
Det overordnede studiedesignet var identisk for begge stadier, og pasientene ble randomisert til følgende to behandlingsgrupper:
• MabThera subkutan formulering (n = 205): første syklus med MabThera intravenøs formulering pluss 7 sykluser med MabThera subkutan formulering i kombinasjon med CHOP eller CVP kjemoterapi, opptil 8 sykluser, administrert hver tredje uke.
MabThera intravenøs formulering ble brukt ved standarddosen på 375 mg / m2 kroppsoverflate.
MabThera subkutan formulering ble administrert i en fast dose på 1400 mg.
Pasienter som oppnådde minst en delvis respons (PR) ble inkludert i vedlikeholdsbehandling med MabThera subkutan formulering, administrert en gang hver 8. uke i 24 måneder.
• MabThera intravenøs formulering (n = 205): 8 sykluser med MabThera intravenøs formulering i kombinasjon med CHOP eller CVP kjemoterapi, opptil 8 sykluser, administrert hver tredje uke.
MabThera intravenøs formulering ble brukt ved standarddosen 375 mg / m2.
Pasienter som oppnådde minst én PR ble inkludert i vedlikeholdsbehandling med MabThera intravenøs formulering, administrert en gang hver 8. uke i 24 måneder.
Den estimerte totale responsraten i den samlede analysen av 410 pasienter i trinn 1 og 2 i SABRINA -studien er vist i tabell 2.
Tabell 2 SABRINA (BO22334) estimert responsprosent (Intent to Treat Population)
ORR - Total svarprosent
CRR - Fullstendig svarprosent
Undersøkende analyse viste at undergruppens responsrate for BSA, cellegift og kjønn ikke var signifikant forskjellig fra ITT -populasjonen.
Immunogenisitet
Data hentet fra det kliniske utviklingsprogrammet for MabThera subkutan formulering indikerer at dannelse av anti-rituximab antistoff (HACA) etter subkutan administrasjon er sammenlignbar med den som ble observert etter intravenøs administrering. I studie SABRINA (BO22334) var forekomsten av behandlingsinduserte / økte anti-rituximab-antistoffer i gruppen med behandlingsgrupper med sc-formulering lav og lik den som ble observert i iv-behandlingsgruppen (henholdsvis 2 % vs. 1). %). forekomsten av anti-rHuPH20-antistoffer var 6% i behandlingsgruppen med ev-formuleringen sammenlignet med 9% i behandlingsgruppen med sc-formuleringen. Og ingen av pasientene som testet positivt for anti-rHuPH20-antistoffer ble testet positivt for nøytraliserende antistoffer.
Tilstedeværelsen av anti-rituximab eller anti-rHuPH20 antistoffer hadde tilsynelatende ingen innvirkning på sikkerhet eller effekt.
Den totale prosentandelen av pasientene som ble funnet å ha anti-rHuPH20-antistoffer forble generelt konstant i oppfølgingsperioden i begge kohorter. Den kliniske relevansen av utviklingen av HACA- eller anti-rHuPH20-antistoffer etter behandling med MabThera subkutan formulering er ukjent.
Tilstedeværelsen av anti-rituximab eller anti-rHuPH20 antistoffer hadde tilsynelatende ingen innvirkning på sikkerhet eller effekt [SABRINE].
Klinisk erfaring med MabThera konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning ved ikke-Hodgkins lymfom
Follikulært lymfom
Første behandling, i kombinasjon med cellegift
I en åpen, randomisert klinisk studie ble totalt 322 tidligere ubehandlede pasienter med follikulært lymfom randomisert til enten CVP-cellegift (cyklofosfamid 750 mg / m2, vinkristin 1,4 mg / m2 opp til maksimalt 2 mg på dag 1 og prednisolon 40 mg / m2 / dag på dagene 1-5) hver 3. uke i 8 sykluser eller MabThera 375 mg / m2 i kombinasjon med CVP (R-CVP). MabThera ble administrert den første dagen i hver behandlingssyklus. Totalt 321 pasienter (162 R-CVP, 159 CVP) fikk behandling og ble analysert for effekt Median oppfølging av pasientene var 53 måneder.R-CVP resulterte i en betydelig fordel i forhold til CVP for det primære endepunktet, dvs. tid til behandlingssvikt (27 måneder mot 6,6 måneder, s
Forskjellen mellom behandlingsgrupper angående total overlevelse viste en signifikant klinisk forskjell (p = 0,029, log-rank test stratifisert etter senter): 53-måneders overlevelsesrate var 80,9% for pasienter i R-CVP-gruppen sammenlignet med 71,1% for pasienter i CVP -gruppen.
Resultater fra tre andre randomiserte studier med MabThera i kombinasjon med ikke-CVP kjemoterapiregimer (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) viste også signifikante forbedringer i responsrater, tidsavhengige parametere og total overlevelse. De viktigste resultatene fra alle fire studiene er oppsummert i tabell 3.
Tabell 3 Sammendrag av viktige funn fra de fire randomiserte fase III -studiene som evaluerer fordelen med MabThera med forskjellige kjemoterapiregimer ved follikulært lymfom
EFS - Event Free Survival.
TTP - Tid til progresjon eller død. PFS - Progression Free Survival. TTF - Tid til behandlingssvikt. OS -priser - Overlevelsesrater på tidspunktet for analysene.
Vedlikeholdsterapi
Tidligere ubehandlet follikulært lymfom
I en prospektiv, åpen, internasjonal, multisenter, fase III-studie mottok 1193 pasienter med tidligere ubehandlet avansert follikulært lymfom induksjonsterapi med R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) eller R -FCM ( n = 44), basert på valg av etterforsker. Totalt 1078 pasienter reagerte på induksjonsbehandling, hvorav 1018 ble randomisert til vedlikeholdsterapi med MabThera (n = 505) eller observasjon (n = 513). De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn til egenskaper ved baseline og sykdomsstatus Vedlikehold behandling med MabThera besto av en enkelt infusjon av MabThera administrert i en dose på 375 mg / m2 kroppsoverflate annenhver måned frem til sykdomsprogresjon eller i opptil 2 år.
Etter en median observasjonstid på 25 måneder fra randomisering, ga vedlikeholdsbehandling med MabThera en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i det undersøkervurderte primære endepunktet for progresjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med observasjon hos pasienter med lymfom. Tidligere ubehandlede hårsekker (Tabell 4).
Betydelig fordel av MabThera-vedlikeholdsbehandling ble også observert for sekundære endepunkter som hendelsesfri overlevelse (EFS), tid til neste behandling mot lymfom (TNLT), tid til neste kjemoterapi (TNCT) og generell responsrate. (ORR) (tabell) 4). Resultatene av den primære analysen ble bekreftet med en lengre oppfølging (median observasjonstid: 48 måneder) og ble lagt til i tabell 4 for å illustrere sammenligningen mellom oppfølgingsperioder på 25 og 48 måneder.
Tabell 4 Vedlikeholdsfase: oversikt over MabThera effektresultater vs observasjon etter 48 måneders median observasjonstid (sammenlignet med primære analyseresultater basert på median observasjonstid på 25 måneder)
* På slutten av vedlikehold / observasjon; # p-verdier fra chi-squared-tester.
Verdiene i parentes tilsvarer median observasjonstid på 25 måneder (primæranalyse).Verdier utenfor parentesene tilsvarer median observasjonstid på 48 måneder (oppdatert analyse).
PFS: progresjonsfri overlevelse; EFS: hendelsesfri overlevelse; OS: total overlevelse; TNLT: tid til neste behandling mot lymfom; TNCT: tid til neste cellegiftbehandling; ORR: generell responsrate: NR: ikke nådd på tidspunktet for den kliniske cut-offen; ELLER: odds ratio.
Vedlikeholdsbehandling med MabThera ga konsekvent fordel i alle forhåndsdefinerte undergrupper som ble testet: kjønn (menn, kvinner), alder (= 60 år), FLIPI-score (= 3), induksjonsterapi (R-CHOP, R-CVP eller R-FCM) og uavhengig av kvaliteten på responsen på induksjonsterapi (CR, CRu eller PR). Utforskende analyser av fordelen med vedlikeholdsbehandling viste en mindre uttalt effekt hos eldre pasienter (> 70 år), men prøvestørrelsen var liten.
Tilbakefall / ildfast follikulært lymfom
I en prospektiv, åpen, internasjonal, multisenter, fase III-studie ble 465 pasienter med tilbakefall / ildfast follikulært lymfom randomisert i en første fase til induksjonsbehandling med CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristine og prednisolon; n = 231) o MabThera pluss CHOP (R CHOP, n = 234). De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn til baseline sykdomsegenskaper og status. Totalt 334 pasienter som oppnådde fullstendig eller delvis remisjon etter induksjonsbehandling ble randomisert til en andre fase til MabThera vedlikeholdsterapi (n = 167) eller observasjon (n = 167). Vedlikeholdsbehandling med MabThera besto av en enkelt infusjon av MabThera på 375 mg / m2 kroppsoverflate administrert hver tredje måned frem til sykdomsprogresjon eller i opptil to år.
Den endelige effektanalysen inkluderte alle pasientene randomisert til begge deler av studien.Etter en median observasjonstid på 31 måneder for pasienter randomisert til induksjonsfasen, forbedret R-CHOP signifikant prognosen for pasienter med follikulært lymfom. se tabell 5).
Tabell 5 Induksjonsfase: oversikt over CHOP vs R-CHOP effektresultater (median observasjonstid 31 måneder)
1) Estimatene ble beregnet med fareforhold.
2) Siste tumorrespons som vurdert av etterforskeren. Den "primære" statistiske testen for "respons" var trendtesten av CR versus PR vs ikke-respons (s
Forkortelser: NA, ikke tilgjengelig; ORR: samlet svarprosent; CR: komplett svar; PR: delvis respons.
For pasienter som ble randomisert til vedlikeholdsfasen av studien, var median observasjonstid 28 måneder fra randomisering til vedlikehold. Vedlikeholdsbehandling med MabThera resulterte i en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring av det primære endepunktet, PFS (tid fra randomisering til vedlikehold til tilbakefall, sykdomsprogresjon eller død), sammenlignet med observasjon alene (p
Tabell 6 Vedlikeholdsfase: oversikt over MabThera effektresultater vs observasjon (median observasjonstid på 28 måneder)
NR: ikke nådd; a: Gjelder bare pasienter som oppnår CR.
Fordelen med MabThera vedlikeholdsbehandling ble bekreftet i alle undergrupper som ble analysert uavhengig av induksjonsregime (CHOP eller R-CHOP) eller kvaliteten på responsen på induksjonsbehandling (CR eller PR) (tabell 6). MabThera vedlikeholdsbehandling forlenget median PFS signifikant hos begge pasientene som reagerte på induksjonsbehandling med CHOP (median PFS 37,5 måneder vs 11,6 måneder, p
Spred stort B-celle non-Hodgkins lymfom
I en randomisert, åpen studie fikk totalt 399 tidligere ubehandlede eldre pasienter (i alderen 60 til 80 år) med diffust stort B-cellelymfom standardkurs med CHOP-kjemoterapi (cyklofosfamid 750 mg / m2, doxorubicin 50 mg / m2, vincristine 1,4 mg / m2 til maksimalt 2 mg gitt på dag 1, og prednisolon 40 mg / m2 / dag gitt på dag 1-5) hver 3. uke i åtte sykluser, eller MabThera 375 mg / dag m2 i forbindelse med CHOP ( R-CHOP). MabThera ble administrert den første dagen i behandlingssyklusen.
Den endelige effektanalysen inkluderte alle randomiserte pasienter (197 CHOP, 202 R-CHOP) og hadde en median oppfølgingsvarighet på ca. 31 måneder. De to behandlingsgruppene var godt balansert når det gjelder egenskaper og sykdomsstatus ved baseline. Den endelige analyse bekreftet at R-CHOP-behandling var assosiert med en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i varigheten av hendelsesfri overlevelse (den primære effektparameteren; der hendelser var død, tilbakefall eller progresjon av lymfom eller oppstart av ny anti-lymfombehandling ) (p = 0,0001). Kaplan Meiers estimat av median varighet av hendelsesfri overlevelse var 35 måneder i R-CHOP-armen mot 13 måneder i CHOP-armen, noe som representerer en risikoreduksjon på 41%. Etter 24 måneder var det totale overlevelsesestimatet 68,2% i R-CHOP-armen mot 57,4% i CHOP-armen. En påfølgende analyse av total overlevelsesvarighet, utført med en median oppfølgingsvarighet på 60 måneder, bekreftet fordelen med R-CHOP-behandling fremfor CHOP-behandling (p = 0,0071), noe som representerer en 32% risikoreduksjon.
Analysen av alle sekundære parametere (responsrate, progresjonsfri overlevelse, sykdomsfri overlevelse, varighet av respons) bekreftet effekten av behandling med R-CHOP sammenlignet med CHOP. Den komplette responsraten etter 8 sykluser var 76,2% i R-CHOP-gruppen og 62,4% i CHOP-gruppen (p = 0,0028). Risikoen for sykdomsprogresjon ble redusert med 46% og risikoen for tilbakefall med 51%.
I alle pasientundergrupper (kjønn, alder, aldersjustert IPI, Ann Arbor-stadium, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomer, omfangsrik sykdom, ekstranodale steder, beinmargsengasjement), risikoforholdene hendelsesfri overlevelse og total overlevelse (R-CHOP vs CHOP) var henholdsvis mindre enn 0,83 og 0,95. R-CHOP var assosiert med forbedret utfall hos både høy- og lavrisikopasienter i henhold til aldersjustert IPI.
Kliniske laboratoriedata
Det ble ikke observert noen respons fra de 67 pasientene som gjennomgikk museproteinantistofftesten (HAMA). Av de 356 pasientene som gjennomgikk HACA-testen, testet 1,1% (4 pasienter) positivt.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med MabThera i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved follikulært lymfom. Se avsnitt 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Hos pasienter med follikulært lymfom, farmakokinetikken til rituximab etter administrering av en enkelt dose subkutan MabThera. 375 mg / m2, 625 mg / m2 og 800 mg / m2 ble sammenlignet med intravenøs MabThera. 375 mg / m2. Etter subkutan administrasjon viser rituximab sakte absorpsjon og når maksimal konsentrasjon omtrent 3 dager etter administrering. En absolutt biotilgjengelighet på 71% ble estimert ut fra populasjonsfarmakokinetisk analyse.Rituximab-eksponering økte doseproporsjonalt over doseringsområdet 375 mg / m2 til 800 mg / m2 subkutant. Farmakokinetiske parametere, for eksempel clearance, distribusjonsvolum og eliminasjonshalveringstid, var sammenlignbare for begge formuleringene.
Studio BP22333 (SparkThera)
En to-trinns fase Ib-klinisk studie for å undersøke farmakokinetikk, sikkerhet og toleranse for MabThera subkutan formulering hos pasienter med follikulært lymfom som en del av vedlikeholdsbehandling.
I fase 2 fikk follikulære lymfompasienter som tidligere reagerte på MabThera intravenøs formulering i induksjonsfasen MabThera subkutan formulering i en fast dose på 1400 mg ved subkutan injeksjon under vedlikeholdsbehandling, etter minst ett kurs av MabThera intravenøs formulering.
Tabell 7 oppsummerer sammenligningen av data for median Cmax forutsagt for MabThera subkutan formulering og MabThera intravenøs formulering.
Tabell 7: Studie BP22333 (SparkThera): Absorpsjon - Farmakokinetiske parametere for MabThera s.c. vs MabThera e.v.
Median Tmax for MabThera subkutan formulering var omtrent 3 dager sammenlignet med Tmax på slutten eller mot slutten av infusjonen for den intravenøse formuleringen.
Studie BO22334 (SABRINA)
Tidligere ubehandlede pasienter med follikulært lymfom fikk MabThera subkutan formulering med en fast dose på 1400 mg i 6 sykluser subkutant under induksjonsfasen med 3 ukers intervaller, etter det første løpet av MabThera intravenøs formulering, i kombinasjon med cellegift. I syklus 7 var Rituximab serum Cmax lik mellom de to behandlingsarmene, med geometriske gjennomsnitt (CV%) verdier på 250,63 mcg / ml og 236,82 mcg / ml for henholdsvis intravenøs (iv) formulering og subkutan formulering ( sc), noe som resulterer i et geometrisk gjennomsnittsforhold (Cmax, sc / Cmax, iv) på 0,941 (90% CI: 0,872, 1,015).
Distribusjon / eliminering
Det geometriske gjennomsnittet av Ctrough og det geometriske gjennomsnittet av AUC hentet fra kliniske studier BP22333 og BO22334 er oppsummert i tabell 8.
Tabell 8: Distribusjon / eliminering - Farmakokinetiske parametere for subkutan MabThera vs intravenøs MabThera
I en "populasjonsfarmakokinetisk analyse av 403 follikulære lymfompasienter behandlet med MabThera sc og / eller IV, med en eller flere infusjoner av MabThera alene eller i kombinasjon med kjemoterapi, er populasjonsestimatene for clearance ikke spesifikke (CL1), initial spesifikk clearance (CL2) med sannsynlig bidrag fra B -celler eller svulstmasse og fordelingsvolum i det sentrale rommet (V1) var henholdsvis 0,194 l / dag, 0,535 l / dag og 4, 37 l / dag. Median estimert terminal eliminasjonshalveringstid for subkutan formulering av MabThera var 29,7 dager (område: 9,9 - 91,2 dager). Analysedatasettet inneholdt 6003 kvantifiserbare prøver fra 403 pasienter som fikk sc og / eller iv rituximab i kliniske studier BP22333 (3736 prøver fra 277 pasienter) og BO22334 (2267 prøver fra 126 pasienter). Tjue-ni (0,48%) observasjoner etter dose (alle studierelatert BP22333) var under kvantifiseringsgrensen og det manglet ingen kovariatverdier bortsett fra baseline B-celle teller. Baseline tumor masse var bare tilgjengelig i studie BO22334.
Spesielle populasjoner
I klinisk studie BO22334 ble det observert en effekt mellom kroppsoverflaten og forholdet mellom konsentrasjoner rapportert i syklus 7, mellom den subkutane formuleringen av rituximab 1400 mg hver 3. uke og den intravenøse formuleringen av rituximab 375 mg / m2 hver tredje uke med et forhold mellom Ctroughs lik 2,29, 1,31 og 1,41 hos pasienter med henholdsvis lav, middels og høy kroppsoverflate (lav BSA ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 2; høy BSA ≥ 1,90 m2).
De tilsvarende AUC -rapportene? var lik 1,66, 1,17 og 1,32.
Det var ingen bevis for at farmakokinetikken til rituximab er klinisk relevant for alder og kjønn.
Antistoffer mot rituximab ble påvist hos bare 13 pasienter og resulterte ikke i noen klinisk relevant økning i steady-state clearance.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Rituximab ble funnet å være svært spesifikk for CD20 B -celleantigenet. Toksisitetsstudier i cynomolgus -apen avslørte ingen andre effekter enn den forventede legemiddelutarmingen av B -celler i perifert blod og lymfeknutevev.
Evolusjonære toksisitetsstudier har blitt utført på cynomolgusapen i doser opptil 100 mg / kg (behandling i svangerskapsdagene 20-50) og har vist at det ikke er tegn på fostertoksisitet på grunn av rituximab. I lymfoide organer i Imidlertid har doseavhengig legemiddelreduksjon av B-celler ble observert hos fosteret, som ble opprettholdt til etter fødselen og var assosiert med reduserte IgG-nivåer hos berørte nyfødte dyr.I disse dyrene gikk B-celletallene tilbake til normale nivåer. normale verdier innen 6 måneders fødsel og påvirket ikke immuniseringsreaksjonene.
Standardtestene for studiet av mutagenisitet er ikke utført, ettersom disse studiene ikke er relevante for dette molekylet. Langsiktige dyreforsøk for å vurdere det kreftfremkallende potensialet for rituximab er ikke utført.
Det er ikke utført spesifikke studier for å bestemme effekten av rituximab eller rHuPH20 på fruktbarhet.I generelle toksisitetsstudier utført på cynomolgusapen ble det ikke observert noen negative effekter på reproduktive organer hos menn og kvinner. I tillegg ble det ikke funnet effekter på sædkvaliteten for rHuPH20.
I embryofoetale utviklingsstudier hos mus resulterte rHuPH20 i redusert fostervekt og tap av implantater ved systemisk eksponering som var tilstrekkelig større enn human terapeutisk eksponering.
Det er ingen tegn på dysmorfogenese (dvs. teratogenisitet) som følge av systemisk eksponering for rHuPH20.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Human rekombinant hyaluronidase (rHuPH20)
L-histidin
L-histidinhydrokloridmonohydrat
a, a-trehalose dihydrat
L-metionin
Polysorbat 80
Vann til injeksjonsvæsker.
06.2 Uforlikelighet
Det ble ikke observert uforlikeligheter mellom subkutan formulering av MabThera og sprøyter med propylen eller polykarbonat, injeksjons- og overføringsnåler i rustfritt stål eller Luer -kjeglefester av polyetylen.
06.3 Gyldighetsperiode
30 måneder
Når den er overført fra hetteglasset til sprøyten, er MabThera subkutan formuleringsløsning fysisk og kjemisk stabil i 48 timer ved 2 ° C - 8 ° C og deretter i 8 timer ved 30 ° C i diffust dagslys.
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Hvis medisinen ikke brukes umiddelbart, må tilberedning skje under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Under bruk er lagringstid og betingelser før administrering brukerens ansvar.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C). Oppbevar beholderen i den ytre esken for å beskytte den mot lys.
For oppbevaringsbetingelser etter åpning, se avsnitt 6.3.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Hetteglass med klart glass med butylgummipropp, aluminiumstetning og rosa type plastskive vise fingeren, som inneholder 1400 mg / 11,7 ml mg rituximab.
Hver pakning inneholder ett hetteglass.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
MabThera leveres i sterile, konserveringsfrie, ikke-pyrogene engangsflasker. Følgende punkter må følges nøye for å bruke og kaste sprøyter og andre skarpe gjenstander:
• Nåler og sprøyter må aldri gjenbrukes.
• Legg alle nåler og sprøyter i en beholder for skarpe gjenstander (punkteringssikker beholder).
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/98/067/003
033315033
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 2. juni 1998
Dato for siste fornyelse: 2. juni 2008
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
Januar 2015
11.0 FOR RADIO -DRUGS, FULLSTÅENDE DATA OM DEN INTERNE RADIASJONSDOSIMETRI
12.0 FOR RADIOMEDLEM, YTTERLIGERE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM EKSPORARISK FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROLL