Aktive ingredienser: Zoledronsyre
Zometa 4 mg pulver og væske til infusjonsvæske, oppløsning
Hvorfor brukes Zometa? Hva er den til?
Den aktive ingrediensen i Zometa er zoledronsyre, som tilhører en gruppe stoffer som kalles bisfosfonater. Zoledronsyre virker ved å binde seg til beinet og senke metabolismen. Det brukes:
- For å forhindre beinkomplikasjoner, for eksempel brudd, hos voksne pasienter med beinmetastaser (spredning av svulsten fra det primære svulststedet til beinet).
- Å redusere mengden kalsium i blodet hos voksne pasienter der det er for høyt på grunn av tilstedeværelse av en svulst. Svulster kan akselerere normal benmetabolisme slik at frigjøring av kalsium fra beinet øker Denne tilstanden er kjent som neoplastisk hyperkalsemi (TIH).
Kontraindikasjoner Når Zometa ikke skal brukes
Følg nøye alle instruksjonene gitt av legen din.
Før du starter behandlingen med Zometa, vil legen din foreta blodprøver og sjekke responsen din på behandlingen med jevne mellomrom.
Zometa skal ikke gis til deg:
- hvis du ammer.
- hvis du er allergisk mot zoledronsyre, et annet bisfosfonat (gruppen av stoffer som Zometa tilhører) eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Zometa
Snakk med legen din før du får Zometa:
- hvis du har eller har hatt nyreproblemer.
- hvis du har eller har hatt smerter, hevelse eller nummenhet i kjeven eller en følelse av tyngde i kjeven eller at en tann løsner. Legen din kan anbefale deg å gjennomgå en tannundersøkelse før du starter behandling med Zometa.
- Hvis du er i tannbehandling eller skal gjennomgå tannkirurgi, vennligst informer tannlegen din om at du er i behandling med Zometa og fortell legen din om tannbehandlingene dine.
Under behandling med Zometa må du opprettholde god munnhygiene (som inkluderer vanlig tannpuss) og regelmessig tannkontroll. Fortell legen din og tannlegen umiddelbart hvis du opplever problemer med munnen eller tennene, for eksempel løsne, smerte, hevelse eller ikke-helbredende sår eller utslipp, da dette kan være tegn på en tilstand som kalles osteonekrose i kjeven.
Pasienter på cellegift og / eller strålebehandling, som tar steroider, som gjennomgår tannkirurgi, som ikke får rutinemessig tannbehandling, som har tannkjøttsykdom, som er røykere, eller som tidligere har blitt behandlet med bisfosfonater (brukes til å behandle eller forebygge bein sykdom) har en høyere risiko for å utvikle osteonekrose i kjeven.
Reduserte kalsiumnivåer i blodet (hypokalsemi), som noen ganger kan forårsake muskelkramper, tørr hud, brennende følelse, er rapportert hos pasienter behandlet med Zometa. Tilfeller av uregelmessig hjerterytme (hjertearytmi), kramper, spasmer og muskelsammentrekninger (tetani) sekundært til alvorlig hypokalsemi er rapportert. I noen tilfeller kan hypokalsemi være livstruende. Fortell legen din umiddelbart hvis noen av disse gjelder deg. Hvis det er en tilstand som allerede eksisterer, må den behandles før du starter den første dosen Zometa. Du vil få et tilstrekkelig kalsium- og vitamin D -tilskudd.
Pasienter i alderen 65 år og oppover
Zometa kan gis til personer over 65 år. Det er ingen bevis for at ytterligere forholdsregler er nødvendige.
Barn og ungdom
Zometa anbefales ikke til ungdom og barn under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Zometa
Fortell legen din dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Det er spesielt viktig å fortelle legen din dersom du også tar:
- Aminoglykosider (medisiner som brukes til å behandle alvorlige infeksjoner), kalsitonin (en type medisin som brukes til å behandle postmenopausal osteoporose og hyperkalsemi), loop -diuretika (en type medisin som brukes til å behandle høyt blodtrykk eller ødem) eller andre medisiner som senker kalsiumnivået, som kombinasjonen av disse stoffene med bisfosfonater kan forårsake en stor nedgang i konsentrasjonen av kalsium i blodet.
- Thalidomide (et legemiddel som brukes til å behandle visse typer blodkreft som involverer bein) eller annen medisin som kan være skadelig for nyrene.
- Aclasta (et legemiddel som alltid inneholder zoledronsyre og som brukes til å behandle osteoporose og andre ikke-kreftbeinlidelser) eller andre bisfosfonater, ettersom den kombinerte effekten av disse legemidlene når de tas sammen med Zometa ikke er kjent.
- Antiangiogene medisiner (brukes til å behandle kreft), ettersom kombinasjonen av disse med Zometa har vært assosiert med en økt risiko for osteonekrose i kjeven
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Hvis du er gravid, bør du ikke få Zometa. Fortell legen din dersom du er gravid eller mistenker graviditet.
Hvis du ammer, bør du ikke få Zometa.
Spør legen din om råd før du tar medisiner under graviditet eller ammer.
Kjøring og bruk av maskiner
Det har i svært sjeldne tilfeller vært døsighet og døsighet ved bruk av Zometa. Du bør derfor være ekstrem forsiktig når du kjører bil, bruker maskiner eller utfører andre aktiviteter som krever full oppmerksomhet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Zometa: Dosering
- Zometa skal bare administreres av helsepersonell som er opplært i bruk av bisfosfonater intravenøst, dvs. gjennom en vene.
- Legen din vil anbefale at du drikker nok vann før hver behandling for å forhindre dehydrering.
- Følg nøye alle andre instruksjoner gitt av legen din, apoteket eller sykepleieren.
Hvor mye administreres
- Den vanlige enkeltdosen er 4 mg.
- Hvis du har nyreproblemer, vil legen din gi deg en redusert dose basert på alvorlighetsgraden av nyreproblemet.
Hvor ofte administreres Zometa
- Hvis du blir behandlet for å forebygge beinkomplikasjoner forårsaket av beinmetastaser, vil du få en infusjon av Zometa hver tredje til fjerde uke.
- Hvis du blir behandlet for å redusere mengden kalsium i blodet, vil du normalt bare få én infusjon av Zometa.
Hvordan Zometa gis
- Zometa administreres i en vene som en infusjon som varer i minst 15 minutter og bør administreres som en enkelt intravenøs oppløsning i en separat infusjonslinje.
Pasienter hvis kalsiumnivå i blodet ikke er for høyt, vil også bli foreskrevet kalsium- og vitamin D -kosttilskudd som skal tas hver dag.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Zometa
Hvis du har fått doser som er høyere enn anbefalt, bør du overvåkes nøye av legen din. Dette er fordi du kan utvikle abnormiteter i serumelektrolytt (f.eks. Unormale nivåer av kalsium, fosfor og magnesium) og / eller endringer i nyrefunksjon, inkludert alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Hvis kalsiumnivået faller for lavt, må du kanskje gi deg kalsiumtilskudd ved infusjon.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Zometa
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. De vanligste er vanligvis milde og vil sannsynligvis forsvinne på kort tid.
Fortell legen din dersom noen av følgende alvorlige bivirkninger oppstår:
Vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 10 pasienter):
- Alvorlig nyresvikt (dette vil legen din konstatere gjennom noen spesifikke blodprøver).
- Lavt kalsiumnivå i blodet.
Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 pasienter):
- Smerter i munnen, tennene og / eller kjeven, hevelse eller ikke-helbredelse av sår inne i munnen eller kjeven, utslipp, nummenhet eller en følelse av tyngde i kjeven, eller løsne en tann. Være tegn på en lesjon i kjeven (osteonekrose). Informer lege og tannlege umiddelbart hvis du opplever slike symptomer under eller etter at du har stoppet behandlingen med Zometa.
- En uregelmessig hjerterytme (atrieflimmer) har blitt observert hos pasienter som behandles med zoledronsyre for postmenopausal osteoporose. Det er foreløpig ukjent om zoledronsyre forårsaker denne uregelmessige hjerterytmen, men du bør fortelle legen din om du får disse symptomene etter at hun var gitt zoledronsyre.
- Alvorlige allergiske reaksjoner: kortpustethet, hevelse spesielt i ansikt og svelg.
Sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 pasienter):
- Som en konsekvens av lave kalsiumnivåer: uregelmessig hjerterytme (hjertearytmi sekundært til hypokalsemi).
Svært sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 pasienter):
- Som en konsekvens av lave kalsiumnivåer: kramper, nummenhet og tetany (sekundært til hypokalsemi).
Fortell legen din så snart som mulig hvis noen av følgende bivirkninger oppstår:
Svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 pasienter):
- Lave nivåer av fosfater i blodet.
Vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 10 pasienter):
- Hodepine og influensalignende syndrom med feber, tretthet, svakhet, søvnighet, frysninger og smerter i bein, ledd og / eller muskler. I de fleste tilfeller er det ikke nødvendig med noen spesifikk behandling, og symptomene forsvinner etter kort tid (et par timer eller dager).
- Mage -tarmreaksjoner, som kvalme og oppkast, samt tap av matlyst.
- Konjunktivitt.
- Lavt nivå av røde blodlegemer (anemi).
Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 pasienter):
- Overfølsomhetsreaksjoner.
- Lavt blodtrykk.
- Brystsmerter.
- Hudreaksjoner (rødhet og hevelse) på infusjonsstedet, utslett, kløe.
- Høyt blodtrykk, kortpustethet, svimmelhet, angst, søvnforstyrrelser, smakforstyrrelser, tremor, prikking eller nummenhet i hender eller føtter, diaré, forstoppelse, magesmerter, munntørrhet.
- Lavt nivå av hvite blodlegemer og blodplater i blodet.
- Lavt nivå av magnesium og kalium i blodet. Legen vil overvåke dem og ta de nødvendige tiltakene.
- Vektøkning.
- Økt svette.
- Døsighet.
- Sløret syn, øyeskade, lysfølsomhet
- Plutselig frysninger med besvimelse, svakhet eller kollaps.
- Pustevansker med tungpustethet eller hoste.
- Urtikaria.
Sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 pasienter):
- Langsom hjerterytme.
- Forvirring.
- I sjeldne tilfeller kan et uvanlig brudd på lårbenet forekomme spesielt hos pasienter som er i langvarig behandling for osteoporose. Kontakt legen din dersom du opplever smerter, svakhet eller ubehag i lår, hofte eller lyske, da dette kan være en tidlig indikasjon. På en mulig brudd på lårbenet.
- Interstitiell lungesykdom (betennelse i lungevevet).
- Influensalignende symptomer som inkluderer leddgikt og leddhevelse.
- Smertefull rødhet og / eller hevelse i øynene.
Svært sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 pasienter):
- Besvimelse på grunn av lavt blodtrykk.
- Alvorlig smerte i bein, ledd og / eller muskler, av og til deaktivert.
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Bivirkninger du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Legen din, apoteket eller sykepleieren vet hvordan Zometa skal lagres riktig (se avsnitt 6).
Hva Zometa inneholder
- Den aktive substansen i Zometa er zoledronsyre. Ett hetteglass inneholder 4 mg zoledronsyre, tilsvarende 4,264 mg zoledronsyremonohydrat.
- Andre innholdsstoffer er: mannitol, natriumcitrat.
Hvordan Zometa ser ut og innholdet i pakningen
Zometa leveres som et pulver i et hetteglass. Ett hetteglass inneholder 4 mg zoledronsyre.
Hver pakning inneholder hetteglasset med pulver med en 5 ml ampull vann til injeksjonsvæsker som skal brukes til oppløsning av pulveret.
Zometa leveres i enkeltpakninger med henholdsvis 1 eller 40 hetteglass og 1 eller 4 ampuller og som flerpakninger som inneholder 10 (10x 1 + 1) hetteglass og ampuller.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
INFORMASJON TIL HELSEPERSONAL
Hvordan forberede og administrere Zometa
- For å tilberede en infusjonsvæske, oppløsning som inneholder 4 mg zoledronsyre, tilsettes, under sterile forhold, 5 ml vann til injeksjonsvæsker, med det spesielle hetteglasset som følger med produktpakken, til hetteglasset som inneholder Zometa -pulveret. Rist hetteglasset forsiktig til oppløs pulveret.
- Fortynn den rekonstituerte Zometa-løsningen (5 ml) ytterligere med 100 ml kalsiumfri eller annen divalent kationfri infusjonsvæske. Hvis det er nødvendig med en redusert dose Zometa, trekker du først ut det passende volumet av rekonstituert løsning (4 mg / 5 ml) som angitt nedenfor, og fortynnes deretter ytterligere i 100 ml infusjonsvæske, oppløsning. For å unngå potensiell inkompatibilitet, bør infusjonsløsningen som brukes til fortynning være 0,9% saltvann eller 5% vekt / volum glukoseoppløsning.
Den rekonstituerte Zometa -løsningen må ikke blandes med oppløsninger som inneholder kalsium eller andre divalente kationer, for eksempel Ringer's laktatoppløsning.
Instruksjoner for fremstilling av Zometa i reduserte doser:
Trekk ut passende volum av den rekonstituerte løsningen (4 mg / 5 ml), som følger:
- 4,4 ml for dosen på 3,5 mg
- 4,1 ml for 3,3 mg dosen
- 3,8 ml for 3,0 mg dosen
- Kun til engangsbruk.
Eventuell gjenværende ubrukt løsning skal kastes. Bare den klare løsningen, fri for synlige partikler og fargeløs, skal brukes. Aseptiske teknikker må følges under forberedelsen av infusjonen.
- Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den rekonstituerte og fortynnede infusjonsvæsken brukes umiddelbart etter første åpning. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er lagringstider og -betingelser før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C. Den nedkjølte løsningen skal returneres. Ved romtemperatur før administrasjon.
- Løsningen som inneholder zoledronsyre, bør administreres som en enkelt infusjon som varer i 15 minutter i en separat infusjonslinje. Pasientenes hydreringsstatus bør vurderes før og etter administrering av Zometa for å sikre at de er tilstrekkelig hydrert.
- Studier utført på forskjellige infusjonslinjer bestående av polyvinylklorid, polyetylen og polypropylen har ikke vist inkompatibilitet med Zometa.
- Siden det ikke finnes data om Zometas kompatibilitet med andre intravenøst administrerte stoffer, må Zometa ikke blandes med andre legemidler og / eller stoffer og må alltid administreres via en separat infusjonsslange.
Hvordan du oppbevarer Zometa
- Hold Zometa utilgjengelig for barn.
- Bruk ikke Zometa etter utløpsdatoen som er angitt på pakningen.
- Det lukkede hetteglasset krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
- Den fortynnede Zometa infusjonsvæsken, oppløsning, bør brukes umiddelbart for å unngå mikrobiologisk forurensning.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
ZOMETA 4 MG PULVER OG LØSNING FOR INFUSJONSLØSNING
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Ett hetteglass inneholder 4 mg zoledronsyre, tilsvarende 4,264 mg zoledronsyremonohydrat.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Pulver og væske til infusjonsvæske, oppløsning
Hvitt til off-white og klart pulver, fargeløst løsningsmiddel.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
• Forebygging av skjelettrelaterte hendelser (patologiske brudd, vertebral knusing, strålebehandling eller benkirurgi, neoplastisk hyperkalsemi) hos voksne pasienter med avanserte ondartede svulster som påvirker beinet.
• Behandling av voksne pasienter med neoplastisk hyperkalsemi (TIH).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Zometa skal bare foreskrives og administreres til pasienter av helsepersonell med erfaring i administrering av intravenøse bisfosfonater. Pasienter behandlet med Zometa bør få pakningsvedlegget og pasientkortet.
Dosering
Forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med avanserte ondartede svulster som påvirker beinet
Voksne og eldre mennesker
Den anbefalte dosen for forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med avanserte maligniteter som påvirker beinet er 4 mg zoledronsyre hver 3. til 4. uke.
Pasienter bør også få et tilskudd på 500 mg / dag oralt kalsium og 400 IE / dag vitamin D.
Beslutningen om å behandle pasienter med beinmetastaser for forebygging av relaterte skjeletthendelser må ta hensyn til at behandlingseffekten manifesteres om 2-3 måneder.
Behandling av TIH
Voksne og eldre
Den anbefalte dosen ved hyperkalsemi (albuminkorrigert kalsium ≥ 12,0 mg / dL eller 3,0 mmol / L) er en enkeltdose på 4 mg zoledronsyre.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
TIH:
Hos TIH -pasienter som også har alvorlig nedsatt nyrefunksjon, bør behandling med Zometa bare vurderes etter vurdering av risiko og fordeler med behandlingen. I kliniske studier ble pasienter med serumkreatinin> 400 μmol / L eller> 4,5 mg / dL ekskludert. Ingen dosejustering er nødvendig hos TIH -pasienter med serumkreatininverdier
Forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med avanserte ondartede svulster:
Serumkreatinin og kreatininclearance (CLcr) bør bestemmes før behandling med Zometa startes hos pasienter med myelomatose eller beinmetastaser fra solide svulster. CLcr beregnes ut fra serumkreatinin ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen. Zometa anbefales ikke for pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon før behandling starter, definert for denne populasjonen som CLcr 265 μmol / l eller> 3,0 mg / dl.
Hos pasienter med beinmetastaser med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon, definert for denne populasjonen som CLcr 30-60 ml / min, anbefales følgende dosering av Zometa (se også pkt.4.4):
* Doser ble beregnet forutsatt en mål -AUC på 0,66 (mg • time / l) (CLcr = 75 ml / min). Ved administrering av redusert dose til pasienter med nedsatt nyrefunksjon forventes en AUC -verdi lik den som er observert hos pasienter med kreatininclearance på 75 ml / min.
Etter oppstart av behandlingen, bør serumkreatinin bestemmes før hver administrering av Zometa, og ved forverring av nyrefunksjonen bør behandlingen avsluttes.I kliniske studier ble forverring av nyrefunksjonen definert slik rapportert:
- For pasienter med normale serumkreatininverdier (
• For pasienter med unormale serumkreatininverdier (> 1,4 mg / dL eller> 124 μmol / L), en økning på 1,0 mg / dL eller 88 μmol / L.
I kliniske studier ble behandlingen med Zometa bare gjenopptatt når kreatinin kom tilbake til innen 10% av baseline (se pkt. 4.4). Behandlingen med Zometa bør gjenopptas med samme styrke som ble brukt før behandlingen avsluttet.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av zoledronsyre hos barn i alderen 1 år til 17 år er ikke fastslått. Tilgjengelige data er beskrevet i avsnitt 5.1, men det kan ikke gis anbefalinger om dosering.
Administrasjonsmåte
Intravenøs bruk.
Zometa 4 mg pulver og væske til infusjonsvæske, oppløsning og deretter fortynnet til 100 ml (se pkt. 6.6) bør administreres som en enkelt intravenøs infusjon over ikke mindre enn 15 minutter.
Hos pasienter med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon, anbefales det å redusere dosen av Zometa (se avsnitt "Dosering" ovenfor og pkt. 4.4).
Instruksjoner for tilberedning av Zometa i reduserte doser
Trekk det nødvendige volumet av den rekonstituerte løsningen (4 mg / 5 ml) etter behov:
- 4,4 ml for dosen på 3,5 mg
- 4,1 ml for 3,3 mg dosen
• 3,8 ml for 3,0 mg dosen
For instruksjoner om rekonstituering og fortynning av legemidlet før administrering, se pkt. 6.6. Den tilbaketrukne mengden av den rekonstituerte løsningen må fortynnes i 100 ml steril 0,9% saltvannsløsning eller 5% vekt / volum glukoseoppløsning. Dosen bør administreres som en enkelt intravenøs infusjon som varer minst 15 minutter.
Den rekonstituerte løsningen av Zometa må ikke blandes med oppløsninger for infusjon som inneholder kalsium eller andre toverdige kationer, slik som Ringer's laktatoppløsning, og må administreres som en enkelt intravenøs oppløsning i en separat infusjonsslange.
Pasienter bør holdes godt hydrert før og etter administrering av Zometa.
04.3 Kontraindikasjoner
• Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor andre bisfosfonater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1
• Amming (se avsnitt 4.6)
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Generell
Før administrering av Zometa, bør pasientene evalueres nøye for å sikre at de er tilstrekkelig hydrert.
Overdreven hydrering bør unngås hos pasienter med risiko for hjertesvikt.
Under behandling med Zometa bør normale metabolske parametere relatert til hyperkalsemi, for eksempel serumkalsium, fosfat og magnesiumnivå, overvåkes nøye.Hvis hypokalsemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemi oppstår, kan det være nødvendig med kortvarig tilleggsbehandling. Pasienter med ubehandlet hyperkalsemi har vanligvis en viss grad av nedsatt nyrefunksjon, derfor bør nøye overvåking av nyrefunksjonen vurderes.
Zometa inneholder samme virkestoff som Aclasta (zoledronsyre). Pasienter som behandles med Zometa bør ikke behandles samtidig med Aclasta eller andre bisfosfonater, da den kombinerte effekten av disse midlene er ukjent.
Nyresvikt
Pasienter med TIH og som har tegn på forverring av nyrefunksjonen, bør evalueres hensiktsmessig, med tanke på om de potensielle fordelene ved behandling med Zometa oppveier noen risiko.
Beslutningen om å behandle pasienter med beinmetastaser for forebygging av skjelettrelaterte hendelser må ta hensyn til det faktum at behandlingseffekten begynner å manifestere seg etter 2-3 måneder.
Behandling med Zometa har vært assosiert med rapporter om nedsatt nyrefunksjon. Faktorer som kan øke risikoen for forverring av nyrefunksjonen inkluderer dehydrering, eksisterende nedsatt nyrefunksjon, flere kurs med Zometa og andre bisfosfonater samt bruk av andre nefrotoksiske legemidler. Selv om risikoen reduseres ved administrering av 4 mg zoledronsyre over 15 minutter kan imidlertid forverring av nyrefunksjonen forekomme. Forverring av nyrefunksjon, progresjon til nyresvikt og dialyse er rapportert hos pasienter etter den første dosen eller etter en enkelt dose på 4 mg zoledronsyre. En økning i serumkreatinin kan også observeres hos noen pasienter når Zometa administreres langsiktig og med anbefalt dosering for å forebygge skjelettrelaterte hendelser, selv om slike tilfeller er mindre hyppige.
Pasientens serumkreatininnivåer bør vurderes før administrering av hver dose Zometa. Det anbefales at behandling med zoledroniumsyre startes ved reduserte doser hos pasienter med beinmetastaser med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter som viser tegn på nedsatt nyrefunksjon under behandlingen, bør behandlingen med Zometa avsluttes. Zometa bør bare tilbakestilles når serumkreatininverdien går tilbake til innen 10% av grunnverdi. Behandlingen med Zometa bør gjenopptas med samme styrke som ble brukt før behandlingen avsluttet.
På grunn av den potensielle virkningen av zoledronsyre på nyrefunksjonen, mangler kliniske sikkerhetsdata hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (definert i kliniske studier som serumkreatinin ≥ 400 μmol / l eller ≥ 4,5 mg / dl for pasienter med TIH og ≥ 265 μmol / L eller ≥ 3,0 mg / dL for pasienter med kreft og benmetastaser) ved baseline og begrensede farmakokinetiske data hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ved baseline (kreatininclearance
Leverinsuffisiens
Siden kliniske data tilgjengelig for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er begrenset, er det ikke mulig å gi spesifikke anbefalinger for denne pasientpopulasjonen.
Osteonekrose av underkjeven / maxilla
Osteonekrose i kjeven er rapportert som en uvanlig hendelse i kliniske studier og i perioden etter markedsføring hos pasienter som får Zometa.
Behandlingsstart eller et nytt behandlingsforløp bør utsettes hos pasienter med åpne, ikke-helbredede bløtvevsskader i munnhulen, unntatt i medisinske nødssituasjoner.Før oppstart av bisfosfonatbehandling hos pasienter med samtidige risikofaktorer, anbefales en tannundersøkelse med passende forebyggende tannbehandling og en individuell nytte-risiko vurdering.
Følgende risikofaktorer bør vurderes ved vurdering av den individuelle risikoen for å utvikle osteonekrose i kjeven:
• styrken av bisfosfonat (høyeste risiko for produkter med større potens), administrasjonsvei (høyeste risiko for parenteral administrering) og kumulativ bisfosfonatdose.
• kreft, komorbiditeter (f.eks. Anemi, koagulopatier, infeksjon), røyking.
• Samtidig behandling: kjemoterapi, angiogenesehemmere (se pkt. 4.5), strålebehandling mot nakke og hode, kortikosteroider.
• tannhistorie, dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, invasive tannbehandlinger (f.eks. Tanntrekking) og dårlig tilpassede proteser.
Alle pasienter bør oppmuntres til å opprettholde god munnhygiene, til å gjennomgå rutinemessige tannkontroller og umiddelbart rapportere orale symptomer som tannmobilitet, smerte, hevelse eller ikke-helbredelse av sår eller utslipp under behandling med Zometa. I løpet av behandlingen bør invasive tannbehandlinger bare utføres etter nøye vurdering og unngås i nærheten av administrering av zoledronsyre.Pasienter som har utviklet osteonekrose i kjeven under bisfosfonatbehandling, kan tannkirurgi forverre tilstanden.For pasienter som krever tannkirurgi, er det ingen tilgjengelige data som tyder på at seponering av bisfosfonatbehandling reduserer risikoen for osteonekrose i kjeven.
Behandlingsprogrammet for pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven, bør etableres i nært samarbeid mellom behandlende lege og en tannlege eller oral kirurg som er kompetent i osteonekrose i kjeven. Midlertidig avbrudd i behandlingen med zoledronsyre bør vurderes til tilstanden forsvinner og samtidig risikofaktorer reduseres der det er mulig.
Muskuloskeletale smerter
Etter markedsføring har det blitt rapportert om alvorlige og av og til invalidiserende smerter i bein, ledd og / eller muskler hos pasienter behandlet med Zometa, men disse rapportene var sjeldne. Symptomer varierte fra en dag til flere måneder. De fleste pasientene opplevde "symptomlindring etter at behandlingen var avsluttet". En undergruppe opplevde tilbakefall av symptomer ved videre behandling med Zometa eller et annet bisfosfonat.
Atypiske brudd på lårbenet
Atypiske subtrokanteriske og akselfrakturer i lårbenet er rapportert, hovedsakelig hos pasienter på langvarig bisfosfonatbehandling mot osteoporose Disse korte tverrgående eller skrå bruddene kan forekomme hvor som helst i lårbenet fra like under den mindre trochanteren til over den suprakondylære linjen. Disse bruddene oppstår spontant eller etter minimalt traume, og noen pasienter opplever smerter i lår eller lyske, ofte assosiert med avbildende tegn på stressbrudd, uker eller måneder før hoftebrudd oppstår. fullført. Brudd er ofte bilaterale; Derfor bør bisfosfonatbehandlede pasienter som har pådratt seg et lårbenaksfraktur, undersøkes det kontralaterale lårbenet. Begrenset helbredelse av disse bruddene er også rapportert. Hos pasienter med mistanke om atypisk lårbenbrudd, bør det vurderes å avbryte behandlingen med bisfosfonater i påvente av en vurdering av pasienten basert på individuell nytterisiko.
Under behandling med bisfosfonater bør pasientene rådes til å rapportere smerter i lår, hofte eller lyske, og enhver pasient som viser slike symptomer, bør vurderes for en ufullstendig brudd på lårbenet.
Hypokalsemi
Tilfeller av hypokalsemi er rapportert hos pasienter behandlet med Zometa. Hjertearytmier og nevrologiske bivirkninger (inkludert kramper, hypoestesi og tetani) sekundært til tilfeller av alvorlig hypokalsemi er rapportert. Tilfeller av alvorlig hypokalsemi som krever sykehusinnleggelse er rapportert. I noen tilfeller kan hypokalsemi være livstruende (se pkt. 4.8). Spesiell forsiktighet tilrådes når Zometa administreres med legemidler som er kjent for å forårsake hypokalsemi, da de kan ha en synergistisk effekt som kan føre til alvorlig hypokalsemi (se pkt. 4.5) Serumkalsium måles og hypokalsemi behandles før behandling med Zometa startes. Pasienter bør få "tilstrekkelig kalsium- og vitamin D -tilskudd.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
I kliniske studier ble Zometa administrert samtidig med vanlige kreftmedisiner, diuretika, antibiotika og smertestillende midler, uten klinisk signifikante interaksjoner observert. In vitro Zoledronsyre har vist seg ikke å binde seg til plasmaproteiner og hemmer ikke cytokrom P450 -enzymer (se pkt. 5.2), men det er ikke utført spesifikke kliniske interaksjonsstudier med andre legemidler.
Spesiell forsiktighet tilrådes hvis bisfosfonater administreres sammen med aminoglykosider, kalsitonin eller loop -diuretika, ettersom disse legemidlene kan ha en additiv effekt som resulterer i redusert kalsium i lengre perioder enn nødvendig (se pkt. 4.4).
Forsiktighet utvises når Zometa administreres sammen med andre potensielt nefrotoksiske legemidler. Vær også oppmerksom på den mulige forekomsten av hypomagnesemi under behandlingen.
Hos pasienter med myelomatose kan risikoen for nedsatt nyrefunksjon øke når Zometa brukes i kombinasjon med talidomid.
Forsiktighet bør utvises når Zometa administreres med antiangiogene legemidler, da det er observert økt forekomst av ONJ-tilfeller hos pasienter som behandles samtidig med disse legemidlene.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Det er ingen tilstrekkelige data fra bruk av zoledronsyre hos gravide Reproduksjonsstudier med zoledronsyre hos dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3) Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent.Zometa skal ikke brukes under graviditet Kvinner av fertilitet bør rådes til å unngå å bli gravid.
Svangerskap
Det er ikke kjent om zoledronsyre utskilles i morsmelk Zometa er kontraindisert hos ammende kvinner (se pkt. 4.3).
Fruktbarhet
Zoledronsyre ble undersøkt hos rotter for potensielle bivirkninger på fruktbarheten til foreldrene og F1 -generasjonen.Den viste meget tydelige farmakologiske effekter som ble ansett knyttet til inhibering av forbindelsen på skjelettkalsiummetabolisme, noe som resulterte i hypokalsemi i bukhulen, en effekt av bisfosfonatklasse, dystocia og tidlig avsluttende studie. Av denne grunn forhindret disse resultatene den endelige bestemmelsen av effekten av zoledronsyre på menneskelig fruktbarhet.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Bivirkninger, som svimmelhet og søvnighet, kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner, derfor bør det utvises forsiktighet ved kjøring og bruk av maskiner under behandling med Zometa.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Innen tre dager etter administrering av Zometa ble det vanligvis rapportert om en akuttfasereaksjon, med symptomer som beinpine, feber, tretthet, artralgi, myalgi, stivhet og leddgikt som resulterte i leddhevelse; disse symptomene forsvinner vanligvis innen få dager (se beskrivelse av utvalgte bivirkninger).
Følgende er identifisert som viktige risikoer ved bruk av Zometa i de godkjente indikasjonene:
nedsatt nyrefunksjon, osteonekrose i kjeven, reaksjon i akutt fase, hypokalsemi, atrieflimmer, anafylaksi og interstitiell lungesykdom. Frekvensene for hver av disse identifiserte risikoene er vist i tabell 1.
Tabell over bivirkninger
Følgende bivirkninger, oppført i tabell 1, er avledet fra kliniske studier og rapporter etter markedsføring etter kronisk administrering av 4 mg zoledronsyre:
Tabell 1
Bivirkninger er rangert i rekkefølge etter synkende frekvens ved bruk av følgende konvensjon: Svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100,
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Nedsatt nyrefunksjon
Zometa har blitt assosiert med rapporter om nedsatt nyrefunksjon. I en analyse av samlede sikkerhetsdata fra sentrale studier av Zometa for forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med avanserte maligniteter som involverer bein, var frekvensen av bivirkninger av nedsatt nyrefunksjon mistenkt for å være relatert til bruk av Zometa (bivirkninger) følgende: myelomatose (3,2%), prostatakreft (3,1%), brystkreft (4,3%), lungekreft og andre solide svulster (3, 2%). Faktorer som kan øke muligheten for forverret nyrefunksjon inkluderer dehydrering, eksisterende nedsatt nyrefunksjon, flere forløp av Zometa eller andre bisfosfonater, samt samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler eller kortere infusjonstid enn det som generelt anbefales. nyresvikt og dialyse er rapportert hos pasienter etter startdosen eller en enkelt dose på 4 mg zoledronsyre (se pkt. 4.4).
Osteonekrose av underkjeven / maxilla
Tilfeller av osteonekrose i kjeven har blitt rapportert, hovedsakelig hos kreftpasienter behandlet med legemidler som hemmer beinresorpsjon, for eksempel Zometa (se pkt. 4.4). Mange av disse pasientene fikk også cellegift og kortikosteroider og hadde tegn på lokal infeksjon, inkludert osteomyelitt. Flertallet av rapportene gjelder kreftpasienter som gjennomgår tanntrekking eller andre tannoperasjoner.
Atrieflimmer
I en 3-årig, randomisert, dobbeltblind kontrollert studie som evaluerte effekt og sikkerhet av zoledronsyre 5 mg én gang årlig versus placebo ved behandling av postmenopausal osteoporose (OPM), var den totale forekomsten av atrieflimmer 2,5% (96 av 3862) og 1,9% (75 av 3852) hos pasienter som fikk henholdsvis zoledronsyre 5 mg og placebo. Den alvorlige bivirkningsfrekvensen for atrieflimmer var henholdsvis 1,3% (51 av 3862) og 0,6% (22 av 3852). Ubalansen observert i denne studien ble ikke observert i andre studier med zoledronsyre, inkludert de med Zometa (zoledronsyre) 4 mg hver 3-4 uker hos kreftpasienter.Mekanismen som ligger til grunn for økt forekomst av atrieflimmer i denne enkeltstudien er ukjent .
Akutt fase reaksjon
Denne bivirkningen inkluderer en rekke symptomer, inkludert feber, myalgi, hodepine, smerter i ekstremiteter, kvalme, oppkast, diaré, artralgi og leddgikt som resulterer i hevelse i ledd. Tiden til begynnelsen er ≤ 3 dager etter Zometa-infusjonen, og reaksjonen blir også referert til som "influensalignende symptomer" eller "post-dose" symptomer.
Atypiske lårbenbrudd
Følgende reaksjoner er rapportert etter markedsføring (sjelden frekvens):
Atypiske subtrokanteriske og diafysale brudd på lårbenet (bisfosfonatklasse bivirkning).
Bivirkninger (bivirkninger) relatert til hypokalsemi
Hypokalsemi er en viktig risiko identifisert med Zometa i de godkjente indikasjonene Basert på gjennomgang av tilfeller fra både kliniske studier og bruk etter markedsføring, er det tilstrekkelig bevis for å støtte en sammenheng mellom Zometa-behandling, rapporterte hendelser av hypokalsemi og sekundær utvikling av hjerte arytmi Det er også tegn på en sammenheng mellom hypokalsemi og sekundære nevrologiske hendelser rapportert i disse tilfellene, inkludert anfall, hypoestesi og tetani (se pkt. 4.4).
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering
Klinisk erfaring med akutt overdose av Zometa er begrenset. Feil administrering av doser opptil 48 mg zoledronsyre er rapportert. Pasienter som har blitt behandlet med høyere doser enn anbefalt (se pkt. 4.2) bør overvåkes. Med særlig forsiktighet som nyre svekkelse (inkludert nyresvikt) og serumelektrolyttavvik (inkludert kalsium, fosfor og magnesium) har blitt observert. Ved hypokalsemi bør infusjoner av kalsiumglukonat administreres som klinisk indikert.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC -kode: M05BA08.
Zoledronsyre tilhører bisfosfonatklassen og virker hovedsakelig på bennivå og er en hemmer av osteoklastisk beinabsorpsjon.
Den selektive virkningen av bisfosfonater på beinvev skyldes deres høye affinitet for mineralisert bein, men den eksakte molekylære mekanismen som bestemmer inhibering av osteoklastisk aktivitet er ennå ikke kjent. Langtidsstudier på dyr har vist at zoledronsyre hemmer beinresorpsjon uten negativt påvirker beindannelse, mineralisering eller mekaniske egenskaper.
I tillegg til å være en kraftig hemmer for beinresorpsjon, har zoledronsyre også flere kreftkreftegenskaper som kan bidra til den generelle effekten ved behandling av beinmetastaser. Følgende egenskaper er påvist i prekliniske studier:
• Bo: inhibering av osteoklastisk beinresorpsjon som, ved å modifisere mikromiljøet i benmargen, gjør det mindre egnet for vekst av tumorceller; antiangiogen og smertelindrende aktivitet.
• In vitro: inhibering av osteoblastproliferasjon, direkte cytostatisk og proapoptotisk aktivitet på tumorceller, synergistisk cytostatisk effekt med andre kreftmedisiner, vedheft og invasjonsinhiberingsaktivitet.
Resultater av kliniske studier for forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med avanserte ondartede svulster som påvirker beinet
I den første randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studien ble zoledronsyre 4 mg sammenlignet med placebo for forebygging av skjelettrelaterte hendelser (SRE) hos prostatakreftpasienter med beinmetastaser. Zoledronsyre 4 mg reduserte prosentvis pasienter med minst én skjelettrelatert hendelse (SRE) signifikant, forsinket median tid til første SRE med> 5 måneder og reduserte den årlige forekomsten av hendelser med> 5 måneder. Pasientrapport om skjelett Flere hendelsesanalyser viste en 36% reduksjon i risikoen for å utvikle SRE i 4 mg zoledronsyregruppen sammenlignet med placebo. Pasienter behandlet med 4 mg zoledronsyre rapporterte mindre smerteøkning enn pasienter behandlet med placebo, og forskjellen nådde signifikans i månedene 3, 9, 21 og 24. Færre pasienter behandlet med 4 mg zoledronsyre rapporterte patologiske brudd. Effekten av behandlingen var mindre uttalt hos pasienter med blastiske lesjoner. Effektresultatene er vist i tabell 2.
I en andre studie, som inkluderte solide andre svulster enn brystkreft eller prostatakreft, reduserte 4 mg zoledronsyre signifikant andelen pasienter med SRE, forsinket median tid til første SRE med> 2 måneder og reduserte skjelettmorbiditetsforholdet. Flere hendelsesanalyser viste en 30,7% reduksjon i risikoen for å utvikle SRE i 4 mg zoledronsyre -gruppen sammenlignet med placebo. Effektresultatene er vist i tabell 3. Tabell 2: Effektresultater (prostatakreftpasienter behandlet med hormonbehandling)
* Inkluderer vertebrale og ikke-vertebrale brudd
** Inkluderer alle skjeletthendelser, totalt antall samt tid til hver hendelse under studien
NR Ikke oppnådd
NA Ikke aktuelt
Tabell 3: Effektresultater (solide andre svulster enn bryst- eller prostatakreft)
* Inkluderer vertebrale og ikke-vertebrale brudd
** Inkluderer alle skjeletthendelser, totalt antall samt tid til hver hendelse under studien
NR Ikke oppnådd
NA Ikke aktuelt
I en tredje, randomisert, dobbeltblind fase III-studie ble zoledronsyre 4 mg og pamidronat 90 mg administrert hver tredje til fjerde uke sammenlignet hos pasienter med myelomatose eller brystkreft med minst en beinlesjon. Resultatene viste at behandling med 4 mg zoledronsyre ga sammenlignbar effekt med den som ble oppnådd med 90 mg pamidronat for forebygging av SRE. Flere hendelsesanalyser viste en signifikant reduksjon på 16% i risikoen for å utvikle SRE hos pasienter behandlet med 4 mg zoledronsyre sammenlignet med de som ble behandlet med pamidronat. Effektresultater er vist i tabell 4.
Tabell 4: Effektresultater (brystkreft og pasienter med myelomatose)
* Inkluderer vertebrale og ikke-vertebrale brudd
** Inkluderer alle skjeletthendelser, totalt antall samt tid til hver hendelse under studien
NR Ikke oppnådd
NA Ikke aktuelt
Zoledronsyre 4 mg ble også undersøkt hos 228 pasienter med dokumenterte beinmetastaser fra brystkreft i en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie for å evaluere effekten av 4 mg zoledronsyre på skjelettmorbiditetsforholdet (SRE), beregnet som totalt antall skjelettrelaterte hendelser (SRE) (unntatt hyperkalsemi og korrigert for tidligere brudd), delt på den totale risikotiden. Pasientene tok 4 mg zoledronsyre eller placebo hver fjerde uke i ett år. Pasientene var jevnt fordelt mellom zoledronsyre- og placebobehandlingsgruppene.
SRE -forholdet (hendelser / personår) var 0,628 for zoledronsyre og 1,096 for placebo. Andelen pasienter med minst én SRE (unntatt hyperkalsemi) var 29,8% i zoledronsyrebehandlingsgruppen mot 49,6% i placebogruppen ( p = 0,003). I behandlingsgruppen for zoledronsyre ble median tid til begynnelsen av den første SRE ikke oppnådd over studiens varighet og var signifikant forlenget sammenlignet med placebo (p = 0,007) Flere hendelsesanalyser (risikoforhold = 0,59, p = 0,019) viste en 41% reduksjon i risikoen for å utvikle SRE i 4 mg zoledronsyregruppen sammenlignet med placebo.
I zoledronsyrebehandlingsgruppen var det en statistisk signifikant forbedring i smerteskårene (vurdert av spørreskjemaet Brief Pain Inventory (BPI)) fra uke 4 og for alle påfølgende evalueringer gjort under studien sammenlignet med placebo. For zoledronsyre var smerteskårene konsekvent under baseline, og smertereduksjon var assosiert med en trend i reduksjon i smertebehandlingspoeng.
Resultater av kliniske studier ved behandling av TIH
Kliniske studier av neoplastisk hyperkalsemi (TIH) har vist at effekten av zoledronsyre er preget av en reduksjon i kalsium og kalsiumutskillelse i urinen. I fase I dosefinningsstudier hos pasienter med mild til moderat neoplastisk hyperkalsemi (TIH) var de effektive dosene som ble testet omtrent i området 1,2-2,5 mg.
For å verifisere effekten av zoledronsyre 4 mg sammenlignet med pamidronat i en dose på 90 mg, ble resultatene av to "sentrale" multisenter kliniske studier hos pasienter med TIH samlet for en "forhåndsdefinert analyse. Syren" zoledronic med 8 mg , viste raskere normalisering av serumkalsiumkonsentrasjonen på dag 4 og, ved 4 mg og 8 mg, på dag 7. Følgende responsrater ble observert:
Tabell 5: Andel pasienter som viste fullstendig respons (per dag) i de samlede studiene i TIH
Median tid til normalisering av kalsium var 4 dager. Median tid til tilbakefall (ny økning i serumalbumin korrigert kalsium ≥ 2,9 mmol / l) varierte fra 30 til 40 dager hos pasienter behandlet med zoledronsyre sammenlignet med 17 dager hos pasienter behandlet med pamidronat 90 mg (p: 0,001 for 4 mg dosen og 0,007 for 8 mg dosen). Det er ingen statistisk signifikante forskjeller mellom de to forskjellige dosene zoledronsyre.
I kliniske studier ble 69 pasienter som tilbakefall eller var ildfaste mot første behandling (doser på 4 mg, 8 mg zoledronsyre eller 90 mg pamidronat) videre behandlet med 8 mg zoledronsyre. Responsen på behandlingen hos disse pasientene var omtrent 52%. Ettersom disse pasientene videre ble behandlet med bare 8 mg dosen, er det ingen data tilgjengelig for sammenligning med dosen på 4 mg.
I kliniske studier med pasienter med neoplastisk hyperkalsemi (TIH) var den generelle sikkerhetsprofilen mellom alle tre behandlingsgruppene (zoledronsyre 4 mg og 8 mg og pamidronat 90 mg) lik i type og alvorlighetsgrad.
Pediatrisk populasjon
Resultater av kliniske studier i behandling av alvorlig osteogenese imperfecta, hos barn fra 1 til 17 år
Effektene av intravenøs infusjon av zoledronsyre ved behandling av pediatriske pasienter (i alderen 1 til 17 år) med alvorlig osteogenesis imperfecta (type I, III og IV) ble sammenlignet med intravenøs infusjon av pamidronat, i en internasjonal studie., Multisenter, randomisert , åpen etikett med henholdsvis 74 og 76 pasienter i hver behandlingsgruppe. Studiebehandlingsperioden var 12 måneder, forut for en 4-9 ukers screeningperiode der vitamin D og kalsiumtilskudd ble gitt i minst 2 uker. I det kliniske programmet fikk pasienter i alderen 1 til 3 år 0,025 mg / kg zoledronsyre (opptil en maksimal enkeltdose på 0,35 mg) hver tredje måned og pasienter i alderen 3 til 17 år fikk 0 0,05 mg / kg zoledronsyre (opptil maksimal enkeltdose på 0,83 mg) hver tredje måned. En forlengelsesstudie ble utført for å evaluere den langsiktige generelle og nyresikkerhetsprofilen til zoledronsyre administrert en eller to ganger i året, i ytterligere 12 måneder, hos barn som hadde fullført ett år. Behandling med zoledronsyre eller pamidronat i hovedstudien .
Det primære endepunktet for studien var prosentvis endring fra baseline i lindrende ryggradstetthet (BMD) etter 12 måneders behandling.De forventede effektene av behandlingen på BMD var like, men studiens design var ikke robust nok til å fastslå ikke- dårligere effekt av zoledronsyre. Spesielt var det ingen klare bevis på effekt på bruddforekomst eller smerte. Bivirkninger med lange beinbrudd i nedre ekstremiteter ble rapportert hos omtrent 24% (femur) og 14% (tibia) av pasientene med alvorlig osteogenesis imperfecta behandlet med zoledronsyre, mot 12% og 5% av de behandlede pasientene. av sykdomstype og årsakssammenheng, men den totale forekomsten av brudd var sammenlignbar mellom pasienter behandlet med zoledronsyre og pamidronat: 43% (32/74) mot 41% (31/76). Tolkning av bruddrisiko er vanskeliggjort av det faktum at brudd er vanlige hendelser hos pasienter med alvorlig osteogenese imperfecta som en del av sykdomsprosessen.
Typen bivirkninger observert i denne populasjonen var lik den som tidligere ble observert hos voksne med avanserte maligniteter som involverer bein (se pkt. 4.8) Bivirkninger, rangert i frekvensrekkefølge, er presentert i tabell 6. Bivirkninger er klassifisert i henhold til følgende konvensjon: veldig vanlig (≥1 / 10), vanlig (≥1 / 100,
Tabell 6: Bivirkninger observert hos barn med alvorlig osteogenese imperfecta 1
1 Bivirkninger som skjedde med frekvens
Hos barn med alvorlig osteogenese imperfecta ser det ut til at zoledronsyre, sammenlignet med pamidronat, er assosiert med mer uttalt risiko for akuttfasereaksjon, hypokalsemi og uforklarlig takykardi, men denne forskjellen reduseres etter påfølgende infusjoner.
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med zoledronsyre i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for behandling av neoplastisk hyperkalsemi og forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos berørte pasienter. Fra avanserte ondartede svulster som involverer bein (se avsnitt 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Farmakokinetiske studier etter enkle og gjentatte 5 og 15 minutters intravenøse infusjoner av 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre hos 64 pasienter med beinmetastaser har vist følgende resultater uavhengig av dosering.
Etter initiering av zoledronsyreinfusjonen, stiger plasmakonsentrasjonene av zoledronsyre raskt og toppes på slutten av infusjonsperioden, etterfulgt av en rask nedgang til en konsentrasjon
Zoledronsyre, administrert intravenøst, elimineres i henhold til en prosess som foregår i tre faser: hurtig forsvinning av legemidlet fra systemisk sirkulasjon, med et bifasisk forløp, med en plasmahalveringstid på (t½α) 0,24 og (t½β) 1 , 87 timer, etterfulgt av en langsom eliminasjonsfase med terminal eliminasjonshalveringstid på (t½γ) 146 timer. Det er ingen akkumulering av zoledronsyre i plasma etter flere doser administrert hver 28. dag. Zoledronsyre metaboliseres ikke og skilles ut uendret via nyrene Etter de første 24 timene er 39 ± 16% av den administrerte dosen tilstede i urinen, mens resten hovedsakelig er bundet til beinvev. Mye frigjøres fra beinvev. sakte inn i systemisk sirkulasjon og deretter eliminert via nyrene Kroppsklarering er 5,04 ± 2,5 l / t, uavhengig av dose og ikke påvirket av kjønn, alder, rase og kroppsvekt. Økningen i infusjonstiden 5 til 15 minutter ga 30 % reduksjon i zoledronsyrekonsentrasjon ved slutten av infusjonen, men endret ikke området under kurven (plasmakonsentrasjon versus tid).
Som med andre bisfosfonater var variasjonen mellom pasientene i farmakokinetiske parametere for zoledronsyre høy.
Det er ingen farmakokinetiske data tilgjengelig for zoledronsyre hos pasienter med hyperkalsemi eller hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. In vitro, zoledronsyre ikke hemmer humane cytokrom P450 -enzymer, viser ikke biotransformasjon og mengde avføring i dyreforsøk, noe som understøtter det faktum at det ikke er noen relevant rolle for leverfunksjonen i farmakokinetikken til zoledronsyre.
Renal clearance av zoledronsyre var korrelert med kreatininclearance, og utgjorde renal clearance 75 ± 33% av kreatininclearance, som i gjennomsnitt var 84 ± 29 ml / min (område 22 til 143 ml / min) i de 64 kreftpasientene som ble undersøkt. Befolkningsanalyser viste at for en pasient med en kreatininclearance på 20 ml / min (alvorlig nedsatt nyrefunksjon) eller 50 ml / min (moderat nedsatt nyrefunksjon), bør den tilsvarende clearance som er forutsagt for zoledronsyre, tilsvarer henholdsvis 37% eller 72% av den for en pasient med en kreatininclearance på 84 ml / min. Bare begrensede farmakokinetiske data er tilgjengelige hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
I en in vitro -studie viste zoledronsyre lav affinitet for cellulære komponenter i humant blod, med en gjennomsnittlig plasmakonsentrasjonshastighet på 0,59% over et område på 30 ng / ml til 5000 ng / ml. Plasmaproteinbinding er lav, med fri fraksjon fra 60% ved 2 ng / ml til 77% ved 2000 ng / ml zoledronsyre.
Spesielle pasientkategorier
Pediatriske pasienter
Begrensede farmakokinetiske data for barn med alvorlig osteogenese imperfecta tyder på at farmakokinetikken til zoledronsyre hos barn i alderen 3 til 17 år er lik den hos voksne når man vurderer et lignende doseringsnivå (mg / kg)., Kroppsvekt, kjønn og kreatininclearance. ser ikke ut til å påvirke den systemiske eksponeringen av zoledronsyre.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Akutt forgiftning
Maksimal ikke-dødelig dose for enkelt intravenøs administrering var 10 mg / kg kroppsvekt hos mus og 0,6 mg / kg hos rotte.
Subkronisk og kronisk toksisitet
Toleransen for zoledronsyre var god etter subkutan administrering hos rotter og intravenøs administrering hos hunden i doser opptil 0,02 mg / kg / dag i 4 uker Subkutan administrering av 0,001 mg / kg / dag hos rotte og intravenøs administrering av 0,005 mg / kg hver 2-3 dag hos hunder opptil 52 uker var godt tolerert.
Det hyppigste funnet i gjentatte dosestudier er en økning i svampete beinvev i metafysene til lange bein hos dyr i utvikling ved omtrent alle doser, noe som gjenspeiler den farmakologiske aktiviteten til produktet ved benresorpsjon.
Sikkerhetsmarginer for nyreeffekter har vist seg å være små i langtidsstudier på dyr ved gjentatte parenterale doser, men de kumulative nivåene for ingen bivirkning (NOAEL) per enkeltdose (1,6 mg / kg) og flerdose-studier opptil en måned ( 0,06-0,6 mg / kg / dag) har ikke vist noen nyrekonsekvenser ved doser som tilsvarer eller overskrider maksimal terapeutisk dose hos mennesker. Langsiktig gjentatt administrering av dosegrupper innenfor den maksimale terapeutiske dosen som ble brukt hos mennesker for zoledronsyre ga toksiske effekter i andre organer, inkludert mage-tarmkanalen, leveren, milten og lungene, samt på injeksjonssteder.
Studier av toksisitet ved reproduktiv funksjon
Zoledronsyre ble vist å være teratogent hos rotter etter subkutan administrering av doser ≥ 0,2 mg / kg. Maternell toksisitet ble observert hos kaninen selv om det ikke ble observert noen teratogene eller føtotoksiske effekter. Ved den laveste dosen testet hos rotte (0, 01 mg / kg kroppsvekt) dystocia ble observert.
Mutagenese og karsinogenese
I mutagenisitetstestene som ble utført, ble det vist at zoledronsyre ikke har mutagene effekter eller kreftfremkallende potensial.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Hetteglass med pulver: Mannitol
Natriumsitrat
Hetteglass med væske: Vann til injeksjonsvæsker
06.2 Uforlikelighet
For å unngå potensiell inkompatibilitet må den rekonstituerte Zometa -løsningen fortynnes med 0,9% saltvann eller 5% vekt / volum glukoseoppløsning.
Dette legemidlet må ikke blandes med infusjonsvæsker, oppløsninger som inneholder kalsium eller andre toverdige kationer, for eksempel Ringer's laktatoppløsning, og må administreres som en enkelt intravenøs oppløsning i en separat infusjonslinje.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
Etter rekonstituering og fortynning: Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den rekonstituerte og fortynnede infusjonsvæsken brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er lagringstider og -betingelser før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 C - 8 C. Den nedkjølte oppløsningen bør bringes til temperatur. Miljø før administrering.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
For oppbevaringsbetingelser for den rekonstituerte infusjonsvæsken, se pkt. 6.3.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Pulver hetteglass: 6 ml fargeløse hetteglass, type I glass av hydrolytisk kvalitet (Ph. Eur.).
Hetteglass med løsemiddel: 5 ml hetteglass med fargeløst glass.
Enkeltpakninger som inneholder henholdsvis 1 eller 4 hetteglass og 1 eller 4 ampuller vann til injeksjonsvæsker.
Multipakker som inneholder 10 (10 pakninger med 1 + 1) hetteglass og ampuller med vann til injeksjonsvæsker.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Pulveret må rekonstitueres tidligere i 5 ml vann til injeksjonsvæsker ved bruk av det spesielle hetteglasset som følger med produktpakken. Oppløsningen av pulveret må være fullstendig før oppløsningen tas for ytterligere fortynning. Den nødvendige mengden rekonstituert oppløsning skal fortynnes ytterligere i 100 ml kalsiumfri infusjonsvæske (0,9% saltvann eller 5% vekt / volum glukoseoppløsning).
Ytterligere informasjon om håndtering av Zometa, inkludert veiledning om tilberedning av reduserte doser, er gitt i avsnitt 4.2.
Aseptiske teknikker må følges under tilberedning av infusjonen, kun til engangsbruk.
Bare den klare løsningen, fri for synlige partikler og fargeløs, skal brukes.
Helsepersonell bør rådes til ikke å kaste ubrukt Zometa gjennom husholdningsavfallssystemet.
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 20.03.2001
Dato for siste fornyelse: 20.03.2006
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
D.CCE juli 2015
-cause-sintomi-e-cura.jpg)
