Aktive ingredienser: Pioglitazon, Metformin (Metforminhydroklorid)
Competact 15 mg / 850 mg filmdrasjerte tabletter
Indikasjoner Hvorfor brukes Competact? Hva er den til?
Competact inneholder pioglitazon og metformin. Det er en antidiabetisk medisin som brukes hos voksne for å behandle type 2 (ikke-insulinavhengig) diabetes mellitus når behandling med metformin ikke er tilstrekkelig. Denne typen diabetes forekommer vanligvis hos voksne, spesielt som følge av overvekt og hvor kroppen ikke klarer å produsere nok insulin (et hormon som kontrollerer blodsukkernivået), eller ikke er i stand til effektivt å bruke insulinet det produserer. Legen din vil sjekke om Competact virker 3-6 måneder etter at behandlingen er startet.
Competact hjelper til med å kontrollere sukkernivået i blodet ditt når du har diabetes type 2 ved å la kroppen din bedre utnytte insulinet den produserer.
Kontraindikasjoner Når Competact ikke skal brukes
Ikke ta Competact
- dersom du er allergisk mot pioglitazon, metformin eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
- hvis du har hjertesvikt eller tidligere har hatt hjertesvikt.
- hvis du nylig har hatt et hjerteinfarkt eller har alvorlige sirkulasjonsproblemer, inkludert sjokk eller pustevansker.
- hvis du lider av leverproblemer.
- hvis du drikker for mye alkohol (enten du gjør det daglig eller bare av og til).
- hvis du har diabetisk ketoacidose (en komplikasjon av diabetes med raskt vekttap, kvalme eller oppkast).
- hvis du har eller noen gang har hatt blærekreft (blærekreft).
- hvis du har blod i urinen som legen din ikke har kontrollert ennå
- Hvis du har nyreproblemer.
- hvis du har en alvorlig infeksjon eller er dehydrert.
- hvis du skal gjennomgå en radiologisk undersøkelse med et injiserbart kontrastmiddel. Du må slutte å ta Competact når du tar testen og i noen dager etter at du har tatt den.
- hvis du ammer.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Competact
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Competact (se også avsnitt 4)
- hvis du har problemer med hjertet ditt. Noen pasienter med mangeårig type 2 diabetes mellitus og hjertesykdom eller tidligere slag som ble behandlet med pioglitazon og insulin sammen har opplevd hjertesvikt. Fortell legen din så snart som mulig hvis du opplever tegn på hjertesvikt som uvanlig kortpustethet eller rask vektøkning eller lokal hevelse (ødem).
- hvis du holder igjen vann (væskeretensjon) eller har problemer med hjertesvikt, spesielt hvis du er over 75 år. Du bør også fortelle legen din dersom du bruker antiinflammatoriske medisiner, som også kan forårsake væskeretensjon og hevelse,
- hvis du har en bestemt type diabetisk øyesykdom. kalles makulaødem (hevelse på baksiden av øyet).
- hvis du skal operere under generell anestesi, da du kanskje må slutte å ta Competact i et par dager før og etter operasjonen.
- hvis du har ovariecyster (polycystisk ovariesyndrom). Sjansen for å bli gravid kan øke da eggløsningen kan fortsette når du tar Competact. Hvis dette er tilfellet, bruk tilstrekkelig prevensjon for å unngå risiko for en uplanlagt graviditet.
- hvis du har leverproblemer. Før du begynner å ta Competact, må du ta en blodprøve for å kontrollere leverfunksjonen din. Denne undersøkelsen bør gjentas med jevne mellomrom. Fortell legen din umiddelbart hvis du opplever symptomer som tyder på et problem med leveren din (for eksempel uforklarlig kvalme, oppkast, magesmerter, tretthet, tap av matlyst og / eller mørk urin), i så fall bør funksjonen din være sjekket. lever.
Det kan også være en nedgang i antall blodlegemer (anemi).
Hypoglykemi
Hvis du tar Competact med andre diabetesmedisiner, er det mer sannsynlig at blodsukkeret faller under det normale (hypoglykemi).
Benbrudd
Et større antall beinbrudd er funnet hos pasienter, spesielt hos kvinner som tar pioglitazon. Legen din vil ta hensyn til dette når du behandler din diabetes.
Barn og ungdom
Bruk hos barn og ungdom under 18 år anbefales ikke.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Competact
Andre legemidler og Competact Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler, inkludert reseptfrie legemidler.
Spesielt følgende medisiner vil sannsynligvis påvirke mengden sukker i blodet: - gemfibrozil (brukes til å senke kolesterolnivået) - rifampicin (brukes til å behandle tuberkulose og andre infeksjoner) - cimetidin (brukes til å redusere magesyre)) - glukokortikoider ( brukes til å behandle betennelse) - beta -2 -agonister (brukes til å behandle astma) - diuretika (brukes til å eliminere overflødig væske) - ACE -hemmere (brukes til å behandle høyt blodtrykk)
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker noen av disse legemidlene. Blodsukkernivået ditt vil bli kontrollert, og dosen av Competact må kanskje endres.
Konkurrer med mat, drikke og alkohol
Du kan ta tablettene med eller uten mat for å redusere muligheten for magesmerter. Du bør unngå bruk av alkohol eller legemidler som inneholder alkohol mens du bruker Competact fordi alkohol kan øke risikoen for melkesyreacidose (se avsnittet "Mulige bivirkninger").
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
- Fortell legen din dersom du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Competact anbefales ikke under graviditet. Hvis du ønsker å bli gravid, vil legen din råde deg til å slutte å ta dette legemidlet.
- Ikke bruk Competact hvis du ammer eller planlegger å amme babyen din.
Kjøring og bruk av maskiner
Denne medisinen påvirker ikke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner, men vær forsiktig hvis du har synsforstyrrelser.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Competact: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil. Den anbefalte dosen er en tablett som skal tas to ganger daglig. Om nødvendig kan legen din fortelle deg å ta en annen dose. Du må ta tablettene med et glass vann Du kan ta tablettene med eller kort tid etter et måltid for å redusere muligheten for magesmerter.
Hvis du er på en spesiell diabetes diett, må du fortsette dette mens du tar Competact.
Vekten din må kontrolleres med jevne mellomrom; Fortell legen din hvis vekten øker.
Legen din vil be deg om å ta blodprøver med jevne mellomrom under behandling med Competact. Dette er for å kontrollere leverens normale funksjon. Minst en gang i året (oftere hvis du er eldre eller har nyreproblemer) vil legen din kontrollere at nyrene dine fungerer normalt.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt en overdose av Competact
Dersom du tar for mye av Competact
Hvis du ved et uhell tar for mange tabletter, eller hvis noen eller et barn tar tablettene dine, må du snakke med legen din eller apoteket umiddelbart. Blodsukkernivået ditt kan falle under normale nivåer og kan økes med "sukkerinntak. Det er lurt å ta med deg sukkerbiter, godteri, kjeks eller sukkerholdig fruktjuice.
Dersom du har glemt å ta Competact
Ta Competact hver dag som foreskrevet. Men hvis du glemmer å ta en dose, er det bare å fortsette med neste dose som normalt. Ikke ta en dobbel dose som erstatning for en glemt tablett.
Hvis du slutter å ta Competact
Competact må brukes hver dag for å fungere skikkelig. Hvis du slutter å bruke Competact, kan blodsukkeret stige. Snakk med legen din før du avslutter behandlingen.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Competact
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Svært sjelden har pasienter som tar metformin (et av virkestoffene i Competact) opplevd en tilstand som kalles melkesyreacidose (overflødig melkesyre i blodet), spesielt de med dårlig nyrefunksjon. Symptomene inkluderer: kald og syk, intens kvalme eller oppkast, magesmerter, uforklarlig vekttap, kortpustethet. Hvis du opplever noen av disse symptomene, må du slutte å ta Competact og fortelle legen din umiddelbart.
Mindre vanlige tilfeller av blærekreft (blærekreft) (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) har oppstått hos pasienter som tar Competact. Tegn og symptomer inkluderer blod i urinen, smerter ved vannlating eller plutselig behov for vannlating. Snakk med legen din så snart som mulig hvis du får noen av disse symptomene.
Sløret syn på grunn av hevelse (eller væske) i øyets bakside er rapportert (hyppigheten kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data). Fortell legen din så snart som mulig hvis du merker disse symptomene først. Fortell også legen din så snart som mulig hvis du allerede har tåkesyn og disse symptomene blir verre.
Allergiske reaksjoner er rapportert (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data) hos pasienter som bruker Competact. Hvis du har en alvorlig allergisk reaksjon, inkludert elveblest og hevelse i ansikt, lepper, tunge eller svelg som kan forårsake puste- eller svelgevansker, må du slutte å ta denne medisinen og snakke med legen din så snart som mulig.
Følgende bivirkninger har oppstått hos noen pasienter som bruker Competact
Svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer)
- magesmerter
- kvalme (kvalme)
- Han retched
- diaré
- tap av Appetit
Vanlige (kan ramme opptil 1 av 10 personer)
- lokal hevelse (ødem)
- vektøkning
- hodepine
- luftveisinfeksjon
- unormalt syn
- leddsmerter
- maktesløshet
- blod i urinen
- redusert antall blodceller (anemi)
- nummenhet
- endring i smak
- beinbrudd
Mindre vanlige (kan ramme opptil 1 av 100 personer)
- betennelse i bihulene (bihulebetennelse)
- tarmgass
- søvnvansker (søvnløshet)
Svært sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 personer)
- redusert mengde vitamin B12 i blodet
- melkesyreose (overflødig melkesyre i blodet)
- rødhet i huden
- kløende hud
- hevet, kløende utslett (elveblest)
Ikke kjent (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data)
- tåkesyn på grunn av hevelse (eller væske) i øyets bakside
- leverbetennelse (hepatitt)
- leveren fungerer ikke som den skal (endring i leverenzymer)
- allergiske reaksjoner
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og blisterpakningen etter "EXP / EXP". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva Competact inneholder
- Virkestoffene er pioglitazon (som hydroklorid) 15 mg og metforminhydroklorid 850 mg.
- Andre innholdsstoffer er: mikrokrystallinsk cellulose, povidon (K30), kroskarmellosenatrium, magnesiumstearat, hypromellose, makrogol 8000, talkum og titandioksid.
Beskrivelse av hvordan Competact ser ut og innholdet i pakningen
Competact tabletter er hvite til off-white, avlange, filmdrasjerte tabletter (tabletter), preget med '15 / 850 "på den ene siden og" 4833M "på den andre. Tablettene leveres i aluminium / aluminium blisterpakninger med 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletter eller 60 x 1 tabletter i aluminium / aluminium perforerte doseblister. enhetlig.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
KOMPETAKT 15 MG / 850 MG TABLETTER DREKKET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 15 mg pioglitazon (som hydroklorid) og 850 mg metforminhydroklorid.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett (tablett).
Tablettene er hvite til off-white, avlange, filmdrasjerte tabletter, preget "15/850" på den ene siden og "4833M" på den andre.
Etter påbegynt behandling med pioglitazon, bør pasientene revurderes etter 3-6 måneder for å verifisere tilstrekkelig respons på behandlingen (f.eks. Reduksjon i HbA1c). Hos pasienter som ikke svarer tilstrekkelig, bør behandling med pioglitazon avsluttes. I lys av den potensielle risikoen ved langvarig behandling, bør forskrivere ved senere besøk bekrefte at fordelene ved behandling med pioglitazon opprettholdes (se pkt. 4.4).
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Competact er indisert for annenlinjebehandling av voksne pasienter med type 2 diabetes mellitus, spesielt hos overvektige pasienter som ikke klarer å oppnå tilstrekkelig glykemisk kontroll med maksimalt tolererte doser av oralt metformin alene.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Den vanlige dosen av Competact er 30 mg / dag pioglitazon pluss 1700 mg / dag metforminhydroklorid (denne dosen oppnås ved å ta en Competact 15 mg / 850 mg tablett to ganger daglig).
Dosetitrering av pioglitazon (lagt til den optimale metformindosen) bør vurderes før pasienten går over til Competact -behandling.
Hvis det er klinisk hensiktsmessig, kan direkte overføring fra metformin monoterapi til Competact -behandling vurderes.
Spesielle populasjoner
Pensjonister
Nyrefunksjonen til eldre pasienter som bruker Competact bør overvåkes regelmessig ettersom metformin skilles ut i nyrene, og eldre pasienter har en tendens til å ha nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.3 og 4.4).
Leger bør starte behandlingen med den laveste tilgjengelige dosen og gradvis øke den, spesielt når pioglitazon brukes i kombinasjon med insulin (se pkt. 4.4 Væskeretensjon og hjertesvikt).
Nyresvikt
Competact må ikke brukes til pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Leverinsuffisiens
Competact må ikke brukes hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 4.4).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Competact hos barn og ungdom under 18 år er ennå ikke fastslått Det er ingen tilgjengelige data.
Administrasjonsmåte
Tablettene skal svelges med et glass vann. Bruk av Competact sammen med mat, eller umiddelbart etter et måltid, kan redusere gastrointestinale symptomer forbundet med metformin.
04.3 Kontraindikasjoner
Competact er kontraindisert hos pasienter med:
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene
Hjertesvikt eller historie med hjertesvikt (NYHA klasse I til IV)
Aktiv blærekreft eller historie med blærekreft
Makroskopisk hematuri av ubestemt natur
Akutte eller kroniske tilstander som kan forårsake vevshypoksi, for eksempel hjerte- eller respirasjonssvikt, nylig hjerteinfarkt, sjokk
Leverinsuffisiens
Akutt alkoholforgiftning, alkoholisme
Diabetisk ketoacidose eller diabetisk pre-koma
Nyresvikt eller nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Akutte tilstander som potensielt kan endre nyrefunksjonen, for eksempel:
Dehydrering
Alvorlig infeksjon
Sjokk
Intravaskulær administrering av jodholdige kontrastmidler (se pkt.4.4)
Amming
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Det er ingen klinisk erfaring med pioglitazon i trippel kombinasjon med andre orale antidiabetika.
Melkesyreacidose
Laktacidose er en svært sjelden, men alvorlig metabolsk komplikasjon som kan oppstå på grunn av akkumulering av metformin. De rapporterte tilfellene av melkesyreacidose hos pasienter som får metformin, har hovedsakelig forekommet hos diabetikere med betydelig nyreinsuffisiens.
Forekomsten av melkesyreacidose kan og bør også reduseres ved å teste for andre assosierte risikofaktorer som utilstrekkelig kontroll av diabetes, ketose, langvarig faste, overdreven alkoholinntak, leversvikt og eventuelle tilstander forbundet med hypoksi.
Laktacidose er preget av acidotisk dyspné, magesmerter og hypotermi etterfulgt av koma. Diagnostiske laboratoriefunn er redusert pH i blodet, plasmataktatnivåer over 5 mmol / l, og en økning i aniongapet og laktatforholdet. Hvis det er mistanke om metabolsk acidose, behandlingen med legemidlet bør avbrytes og pasienten umiddelbart legges inn på sykehus (se pkt. 4.9).
Nyrefunksjon
Siden metformin skilles ut i nyrene, bør serumkreatininkonsentrasjoner kontrolleres regelmessig:
minst årlig hos pasienter med normal nyrefunksjon
minst to til fire ganger i året hos pasienter med serumkreatininnivåer ved øvre grense for normal og hos eldre pasienter
Nedsatt nyrefunksjon hos eldre pasienter er vanlig og asymptomatisk. Spesiell forsiktighet bør utvises i situasjoner der nyrefunksjonen kan bli utilstrekkelig, for eksempel når du starter antihypertensiv eller vanndrivende behandling og når du starter behandling med et NSAID.
Vannretensjon og hjertesvikt
Pioglitazon kan forårsake væskeretensjon som kan forverre eller utløse hjertesvikt. Ved behandling av pasienter som har minst én risikofaktor for å utvikle kongestiv hjertesvikt (f.eks. Tidligere hjerteinfarkt, symptomatisk kranspulsår eller eldre), bør leger starte behandlingen med den laveste tilgjengelige dosen og øke dosen gradvis. Pasienter bør observeres for tegn og symptomer på hjertesvikt, vektøkning eller ødem; spesielt de med redusert hjertereserve.
Det har vært rapporter om hjertesvikt etter markedsføring når pioglitazon ble brukt i kombinasjon med insulin eller hos pasienter med en hjertesvikthistorie. Siden både insulin og pioglitazon er forbundet med vannretensjon, kan samtidig administrering av insulin og Competact øke risikoen for ødem. Competact bør avbrytes hvis det oppstår en forringelse av hjertestatus.
En kardiovaskulær utredningsstudie av pioglitazon ble utført hos pasienter under 75 år med type 2 diabetes mellitus og allerede eksisterende større makrovaskulær sykdom. Pioglitazon eller placebo ble lagt til pågående antidiabetisk og kardiovaskulær terapi i opptil 3,5 år. Denne studien viste en økning i hjertesviktrapporter, men dette førte ikke til en økning i dødeligheten i denne studien.
Pensjonister
Kombinert bruk av pioglitazon og insulin bør vurderes med forsiktighet hos eldre på grunn av økt risiko for alvorlig hjertesvikt.
I lys av aldersrelaterte risikoer (spesielt blærekreft, brudd og hjertesvikt), bør balansen mellom fordeler og risiko hos eldre vurderes nøye både før og under behandling med pioglitazon.
Blærekreft
I en metaanalyse av kontrollerte kliniske studier ble tilfeller av blærekreft rapportert oftere med pioglitazon (19 tilfeller av 12 506 pasienter, 0,15%) enn i kontrollgrupper (7 tilfeller av 10 212 pasienter, 0,07%) HR = 2,64 (95 % CI; 1,11-6,31; P = 0,029). Etter å ha ekskludert pasienter der undersøkelsen av legemiddeleksponering var mindre enn ett år ved diagnosen blærekreft, var pioglitazon -tilfeller 7 (0,06%), mens de i kontrollgrupper var 2 (0,02%). Tilgjengelige epidemiologiske data tyder også på en litt økt risiko av blærekreft hos diabetespasienter behandlet med pioglitazon, spesielt hos pasienter behandlet over lengre perioder og med høyere kumulative doser. En mulig risiko etter kortsiktige behandlinger er utelukket.
Risikofaktorer for blærekreft bør evalueres før du starter behandling med pioglitazon (risiko inkluderer alder, røyking, eksponering for visse stoffer som brukes på arbeidsplassen eller cellegift som cyklofosfamid eller tidligere strålebehandling med eksponering for bekkenområdet.). All grov hematuri bør undersøkes før behandling med pioglitazon startes.
Pasienter bør oppsøke lege umiddelbart hvis symptomer som grov hematuri, dysuri eller vannlating oppstår under behandlingen.
Overvåking av leverfunksjon
Etter markedsføring er det sjelden rapportert om forhøyede leverenzymer og hepatocellulær dysfunksjon med pioglitazon (se pkt. 4.8) Selv om dødelige hendelser er rapportert i svært sjeldne tilfeller, er årsakssammenhengen ikke fastslått.
Det anbefales derfor at pasienter behandlet med Competact gjennomgår periodisk overvåking av leverenzymer. Leverenzymer bør kontrolleres før du starter Competact -behandling hos alle pasienter. Competact -behandling bør ikke startes hos pasienter med forhøyede leverenzymnivåer ved baseline (ALAT> 2,5 ganger øvre normalgrense) eller med tegn på leversykdom.
Etter oppstart av Competact-behandling, anbefales det at leverenzymer overvåkes periodisk etter behov klinisk.Hvis ALAT-nivåer økes 3 ganger ULN under Competact-terapi, bør leverenzymenivåer revurderes.Så snart som mulig.Hvis ALAT-nivåer forblir > 3 ganger den øvre grensen for normal, bør behandlingen avsluttes. Hvis noen pasienter opplever symptomer som tyder på nedsatt leverfunksjon, som kan inkludere uforklarlig kvalme, oppkast, magesmerter, tretthet, anoreksi og / eller mørk urin, bør leverenzymer kontrolleres. Beslutningen om å fortsette å behandle pasienten med Competact bør styres av klinisk vurdering i påvente av laboratorieevalueringer Hvis gulsott oppstår, bør legemidlet seponeres.
Vektøkning
I kliniske studier med pioglitazon har det vært tegn på doserelatert vektøkning, som kan skyldes fettakkumulering og i noen tilfeller forbundet med væskeretensjon. I noen tilfeller kan vektøkning være et symptom på hjertesvikt, så vekten må overvåkes nøye.
Hematologi
En liten nedgang i gjennomsnittlig hemoglobin (relativ reduksjon på 4%) og hematokrit (relativ reduksjon på 4,1%) ble observert under behandling med pioglitazon, bestående av hemodilusjon. Lignende endringer har blitt observert hos pasienter behandlet med metformin (relativ reduksjon i hemoglobin 3-4% og hematokrit 3,6 - 4,1%) i sammenlignende kontrollerte studier med pioglitazon.
Hypoglykemi
Pasienter som får pioglitazon i dobbel oral behandling med sulfonylurea kan være utsatt for doserelatert hypoglykemi, og det kan være nødvendig å redusere dosen av sulfonylurea.
Synsforstyrrelser
Det er rapportert tilfeller av ny debut eller forverring av diabetisk makulaødem med redusert synsstyrke med tiazolidinedioner, inkludert pioglitazon. Mange av disse pasientene opplevde samtidig perifert ødem. Det er uklart om det er en direkte sammenheng mellom pioglitazon og makulaødem, men leger bør være oppmerksomme på muligheten for makulaødem hvis pasienter rapporterer forstyrrelser i synsskarpheten. Passende oftalmologisk undersøkelse bør vurderes.
Kirurgi
Siden Competact inneholder metforminhydroklorid, bør behandlingen avsluttes 48 timer før elektiv kirurgi under generell anestesi og bør normalt ikke startes på nytt før 48 timer etter operasjonen.
Administrering av joderte kontrastmedier
Intravaskulær administrering av joderte kontrastmedier ved radiologiske undersøkelser kan føre til nyresvikt. På grunn av tilstedeværelsen av det aktive stoffet metformin, bør Competact derfor seponeres før, eller på tidspunktet for den radiologiske undersøkelsen, og bør ikke startes på nytt før de neste 48 timene, og bare etter at nyrefunksjonen er revurdert og påvist. normal (se avsnitt 4.5).
Polycystisk ovariesyndrom
Som en konsekvens av den økte virkningen av insulin, kan behandling med pioglitazon hos pasienter med polycystisk ovariesyndrom føre til at eggløsningen gjenopptas. Disse pasientene kan være utsatt for graviditet. Pasienter bør være oppmerksom på risikoen for graviditet, og hvis en pasient ønsker å bli gravid eller hvis graviditet oppstår, bør behandlingen avbrytes (se pkt. 4.6).
Annen
I en kumulativ analyse av bivirkninger av beinbrudd rapportert fra randomiserte, kontrollerte, dobbeltblindede kliniske studier hos over 8 100 pasienter behandlet med pioglitazon og 7 400 behandlet med komparator over 3,5 år, en "økt forekomst av beinbrudd hos kvinner.
Brudd ble observert hos 2,6% av kvinnene som ble behandlet med pioglitazon sammenlignet med 1,7% av kvinnene som ble behandlet med komparator. Ingen økning i forekomsten av brudd ble observert hos menn behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med sammenligningsgruppen (1,5%).
Den beregnede bruddforekomsten var 1,9 brudd per 100 pasientår hos kvinner behandlet med pioglitazon og 1,1 brudd per 100 pasientår hos kvinner behandlet med komparator.Derfor var de økte risikofrakturene for kvinner i dette datasettet for pioglitazon 0,8 brudd per 100 pasient -år.
I den 3,5-årige kardiovaskulære risikostudien PROactive opplevde 44/870 (5,1%; 1,0 brudd per 100 pasientår) av kvinnelige pasienter behandlet med pioglitazon brudd sammenlignet med 23 /905 (2,5%; 0,5 brudd per 100 pasientår) kvinnelige pasienter behandlet med komparator. Det var ingen økning i forekomsten av brudd hos menn som ble behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med de som ble behandlet med komparator (2,1%). Den observerte overdreven risikoen for brudd hos kvinner behandlet med pioglitazon i denne studien er derfor 0,5 brudd per 100 pasientår.
Risikoen for brudd bør vurderes ved langtidsbehandling hos kvinner behandlet med pioglitazon.
Pioglitazon bør brukes med forsiktighet ved samtidig administrering av hemmere (f.eks. Gemfibrozil) eller induktorer (f.eks. Rifampicin) av cytokrom P450 2C8. Glykemisk kontroll må overvåkes nøye. Dosejustering av Pioglitazone innenfor anbefalt dosering eller endringer i diabetesbehandling bør vurderes (se pkt. 4.5).
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Det er ikke utført formelle interaksjonsstudier med Competact. Følgende data gjenspeiler informasjonen som er tilgjengelig om de enkelte virkestoffene (pioglitazon og metformin).
Intravaskulær administrering av jodholdige kontrastmedier ved radiologiske undersøkelser kan føre til nyresvikt, med påfølgende akkumulering av metformin og risiko for melkesyreacidose. Metforminbehandling bør avbrytes før eller på tidspunktet for radiologisk undersøkelse, og bør ikke gjenopptas før de neste 48 timene, og bare etter at nyrefunksjonen er revurdert og funnet normal.
Tilstedeværelsen av det aktive stoffet metformin i Competact forårsaker økt risiko for melkesyreacidose ved akutt alkoholforgiftning (spesielt ved faste, underernæring eller nedsatt leverfunksjon) (se pkt. 4.4). Alkohol- og medisinforbruk bør unngås. Medisiner som inneholder alkohol.
Kationiske legemidler som elimineres via renal tubulær sekresjon (f.eks. Cimetidin) kan interagere med metformin gjennom konkurranse om delte tubulære transportsystemer. En studie på syv friske frivillige viste at cimetidin, gitt i en dose på 400 mg to ganger daglig, økte den systemiske eksponeringen for metformin (AUC) med 50% og Cmax med 81%. Derfor bør nøye overvåking av glykemisk kontroll, dosejustering innenfor anbefalt dosering og modifisering av diabetisk behandling vurderes når kationiske legemidler som elimineres via renal tubulær sekresjon administreres samtidig.
Samtidig administrering av pioglitazon og gemfibrozil (en cytokrom P450 2C8-hemmer) resulterte i en tredobling av AUC for pioglitazon. Siden det er mulig å øke doserelaterte bivirkninger, kan det være nødvendig å redusere dosen av pioglitazon når gemfibrozil administreres samtidig. Tett overvåking av glykemisk kontroll bør vurderes (se pkt. 4.4). Samtidig administrering av pioglitazon og rifampicin (en cytokrom P450 2C8-induktor) resulterte i en 54% reduksjon i pioglitazon AUC. Dosen av pioglitazon må kanskje økes når rifampicin administreres samtidig. Tett overvåking av glykemisk kontroll bør vurderes (se pkt. 4.4).
Glukokortikoider (administrert både systemisk og lokalt), beta-2-agonister og diuretika har egen hyperglykemisk aktivitet. Pasienten bør informeres og blodsukkermåling bør utføres oftere, spesielt ved behandlingsstart. Om nødvendig bør dosen av det hypoglykemiske legemidlet justeres under behandling med det andre legemidlet tatt samtidig og samtidig. tidspunktet for avbruddet.
ACE -hemmere kan redusere blodsukkernivået. Om nødvendig bør dosen av det glukosesenkende legemidlet justeres under behandling med det andre legemidlet tatt samtidig og ved seponering.
Interaksjonsstudier har vist at pioglitazon ikke har noen relevant effekt på verken farmakokinetikken eller farmakodynamikken til digoksin, warfarin, fenprocoumon og metformin. Studier på mennesker tyder på at det ikke er noen induksjon av de viktigste induserbare cytokrom P450, 1A, 2C8 / 9 og 3A4. in vitro viste ingen inhibering av noen cytokrom P450 -undertype. Det forventes ingen interaksjoner med legemidler som metaboliseres av disse enzymene, f.eks. orale prevensjonsmidler, cyklosporin, kalsiumkanalblokkere og HMGCoA -reduktasehemmere.
04.6 Graviditet og amming
For Competact er ingen prekliniske eller kliniske data om eksponering for stoffet under graviditet eller amming tilgjengelig.
Kvinner i fertil alder / prevensjon hos menn og kvinner
Competact anbefales ikke hos kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjon. Hvis en pasient ønsker å bli gravid, bør behandling med Competact avbrytes.
Svangerskap
Risiko knyttet til pioglitazon
Det er ikke tilstrekkelige menneskelige data fra bruk av pioglitazon hos gravide kvinner. Dyrestudier har ikke vist teratogene effekter, men har vist fetotoksisitet knyttet til farmakologisk virkning (se pkt. 5.3).
Risiko knyttet til metformin
Dyrestudier viste ingen teratogene effekter. Små kliniske studier har ikke avslørt at metformin kan forårsake misdannelser.
Competact skal ikke brukes under graviditet. Hvis graviditet oppstår, bør behandling med Competact avbrytes.
Foringstid
Både pioglitazon og metformin ble funnet i melken til diegivende rotter. Det er ikke kjent om amming vil utsette barnet for legemidlet, og derfor bør Competact ikke gis til ammende kvinner (se pkt. 4.3).
Fruktbarhet
I fertilitetsstudier med pioglitazon med dyr ble det ikke observert effekt på kopulering, befruktning eller fruktbarhetsindeks.
Fertilitet hos hann- eller hunnrotter ble ikke påvirket av metformin gitt i doser på 600 mg / kg / dag, noe som tilsvarer omtrent tre ganger den maksimalt anbefalte daglige dosen til mennesker i forhold til kroppsoverflaten.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Competact har ingen eller ubetydelig effekt på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasienter med synsforstyrrelser bør imidlertid være forsiktige når de kjører bil eller bruker maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Kliniske studier med Competact-tabletter er utført med samtidig administrering av pioglitazon og metformin (se pkt.5.1).Bioekvivalensen til Competact ved samtidig administrering av pioglitazon og metformin er også påvist (se pkt. 5.2). Magesmerter, diaré, tap av matlyst, kvalme og oppkast kan forekomme i starten av behandlingen. Dette er svært vanlige reaksjoner, men går vanligvis spontant løs i de fleste tilfeller. Melkesyreacidose er en alvorlig reaksjon som kan oppstå. I færre enn 1 tilfelle av 10.000 pasienter (se pkt. 4.4) mens andre reaksjoner som beinbrudd, vektøkning og ødem kan forekomme i mindre enn 1 tilfelle hos 10 pasienter (se pkt. 4.4).
Tabell over bivirkninger
Bivirkninger rapportert i dobbeltblindede studier og etter markedsføring er listet nedenfor i henhold til MedDRA-terminologi etter systemorganklasse og absolutt frekvens. Frekvenser er definert som: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100,
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
1 Langsiktig bruk av metformin har vært assosiert med redusert absorpsjon av vitamin B12 med reduserte serumnivåer. Det anbefales at denne etiologien vurderes hvis en pasient opplever megaloplastisk anemi.
2 Synsforstyrrelser har blitt rapportert hovedsakelig ved behandlingsstart og er relatert til endringer i blodsukker på grunn av en "midlertidig endring i turgiditet og" brytningsindeks for linsen.
3 Mage -tarmlidelser forekommer oftere ved behandlingsstart og løser seg spontant i de fleste tilfeller.
4 Isolerte tilfeller: unormale leverfunksjonstester eller hepatitt som forsvinner ved seponering av metforminbehandling.
5 En "kumulativ analyse av bivirkninger av beinbrudd rapportert fra randomiserte, komparatorstyrte, dobbeltblindede kliniske studier ble utført på over 8.100 pasienter behandlet med pioglitazon og 7.400 behandlet med komparator over en periode på mer enn 3.5 En høyere forekomst av brudd ble observert hos kvinner behandlet med pioglitazon (2,6%) enn hos de som ble behandlet med komparator (1,7%). Det var ingen økning i forekomsten av brudd hos menn behandlet med pioglitazon (1,3%) sammenlignet med de som ble behandlet med komparatormedisiner (1,5%).
I PROactive 3,5-års studien opplevde 44/870 (5,1%) kvinnelige pasienter behandlet med pioglitazon brudd sammenlignet med 23/905 (2,5%) kvinnelige pasienter behandlet med sammenlignende medisiner. Det var ingen økning i forekomsten av brudd hos menn behandlet med pioglitazon (1,7%) sammenlignet med de som ble behandlet med komparatormedisinet (2,1%).
6 Ødem ble rapportert hos 6,3% av pasientene som ble behandlet med metformin og pioglitazon i aktive kontrollerte kliniske studier, med tillegg av sulfonylurea til metforminbehandling som resulterte i ødem hos 2,2% av pasientene. Ødem var generelt mild til moderat og krever vanligvis ikke seponering av behandling.
7 I aktivt kontrollerte studier var gjennomsnittlig vektøkning med pioglitazon gitt som monoterapi i ett år 2 - 3 kg. I kombinasjonsstudier resulterte behandling med pioglitazon tilsatt metformin i ett år i en gjennomsnittlig vektøkning på 1,5 kg.
8 I kliniske studier med pioglitazon var forekomsten av ALAT -forhøyelser på 3 ganger øvre normalgrense lik placebo, men lavere enn den som ble observert i metformin- eller sulfonylurea -komparatorgruppene. Gjennomsnittlige leverenzymnivåer redusert ved behandling med pioglitazon.
I kontrollerte kliniske studier var forekomsten av hjertesviktrapporter rapportert ved behandling med pioglitazon den samme som i placebo-, metformin- og sulfonylureagruppene, men ble økt når pioglitazon ble brukt i kombinasjonsbehandling med insulin. eksisterende større makrovaskulær sykdom, forekomsten av alvorlig hjertesvikt var 1,6% høyere med pioglitazon enn med placebo ved tillegg til behandling som inkluderte insulin.Dette resulterte imidlertid ikke i økt dødelighet i denne studien Hjertesvikt er sjelden rapportert ved markedsføring pioglitazon, men oftere når pioglitazon ble brukt i kombinasjon med insulin eller hos pasienter med tidligere hjertesvikt.
04.9 Overdosering
Det er ingen data om overdose med Competact.
I kliniske studier tok noen pasienter pioglitazon i en dose høyere enn maksimal anbefalt dose på 45 mg per dag. Maksimal rapportert dose på 120 mg / dag i fire dager og deretter 180 mg / dag i syv dager var ikke forbundet med noen symptomer.
En stor overdose av metformin (eller sameksisterende risiko for melkesyreacidose) kan føre til melkesyreacidose som er en akutt medisinsk tilstand og må behandles på sykehus.
Den mest effektive metoden for å fjerne laktat og metformin er hemodialyse.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: legemidler som brukes ved diabetes, orale hypoglykemiske legemiddelkombinasjoner; ATC -kode: A10BD05
Competact er en kombinasjon av to hypoglykemiske virkestoffer med komplementær virkningsmekanisme for å forbedre glykemisk kontroll hos pasienter med type 2 diabetes: pioglitazon, en komponent i tiazolidinediones -klassen og metforminhydroklorid, en komponent i biguanidklassen.
Tiazolidinedionene virker hovedsakelig ved å redusere insulinresistens og biguanidene virker hovedsakelig ved å redusere den endogene produksjonen av glukose i leveren.
Kombinasjon av pioglitazon og metformin
I en randomisert, dobbeltblind, parallellgruppestudie ble kombinasjonen av faste doser av pioglitazon 15 mg / metformin 850 mg BID (N = 201), pioglitazon 15 mg BID (N = 189) og metformin 850 mg BID evaluert . (N = 210), hos pasienter med type 2 diabetes mellitus, med gjennomsnittlige HbA1c -verdier ved baseline på 9,5%. Alle tidligere diabetesbehandlinger ble stoppet 12 uker før baseline -vurderinger. Etter 24 ukers behandling var gjennomsnittlig endring fra baseline i HbA1c, det primære endepunktet, - 1,83% i kombinasjonsgruppen mot - 0,96% i pioglitazongruppen (p
Sikkerhetsprofilen observert i studien gjenspeiler de kjente bivirkningene som allerede er observert med de enkelte legemidlene, og avdekker ingen nye sikkerhetsproblemer.
Pioglitazon
Effekten av pioglitazon kan formidles av en reduksjon i insulinresistens.Pioglitazon ser ut til å virke ved å aktivere spesifikke reseptorer i kjernen (aktivert gamma -reseptor for peroksisomproliferasjon) som fører til en økning i insulinfølsomheten i lever, fett og skjelettmuskelceller hos dyr. Pioglitazonbehandling har vist seg å redusere hepatisk glukoseproduksjon og øke perifer glukosetilgjengelighet ved insulinresistens.
Faste og postprandial glykemisk kontroll er forbedret hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Denne forbedrede glykemiske kontrollen er assosiert med en reduksjon i både fastende og postprandial plasmakonsentrasjon av insulin. En klinisk studie utført med pioglitazon vs. gliclazide monoterapi ble forlenget til to år for å vurdere tiden til behandlingssvikt (definert som HbA1c ≥ 8,0% etter de første seks månedene av behandlingen). Kaplan-Meier-analyse viste en kortere tid til behandlingssvikt hos pasienter behandlet med gliclazid enn hos de som ble behandlet med pioglitazon. Etter to år ble glykemisk kontroll (definert som HbA1c)
I en placebokontrollert studie ble pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll til tross for en 3-måneders optimalisert insulinbehandling randomisert til pioglitazon eller placebo i 12 måneder. Pasienter behandlet med pioglitazon hadde en gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c på 0,45% sammenlignet med de som fortsatte insulin alene, og en reduksjon i insulindosen i pioglitazongruppen.
HOMA -analysen viser at pioglitazon forbedrer betacellefunksjonen samt øker følsomheten for insulin. Kliniske studier på to år har vist at denne effekten opprettholdes.
I ett års kliniske studier forårsaket pioglitazon konsekvent en statistisk signifikant reduksjon i albumin / kreatininforholdet fra baseline.
Effekten av pioglitazon (monoterapi 45 mg vs. placebo) ble evaluert i en liten 18-ukers studie på pasienter med diabetes type 2. Pioglitazon var forbundet med betydelig vektøkning. Visceralt fett ble betydelig redusert, mens det var en økning i ekstra-abdominal fettmasse Disse endringene i kroppsfettfordelingen med pioglitazon ble ledsaget av en økning i insulinfølsomhet. I de fleste kliniske studier ble det observert reduksjoner i totalt plasma triglyserid og frie fettsyrenivåer og økninger i HDL -kolesterolnivåer sammenlignet med placebo, med små, men ikke klinisk signifikante økninger i LDL -kolesterolnivåer. I toårige kliniske studier reduserte pioglitazon total triglyserider i plasma og frie fettsyrer og økte HDL-kolesterolnivåer sammenlignet med placebo, metformin og gliclazid. Pioglitazon forårsaket ikke statistisk signifikante økninger i LDL -kolesterolnivåer sammenlignet med placebo, mens reduksjoner ble observert med metformin og gliclazid. I en 20-ukers studie, i tillegg til å redusere fastende triglyserider, reduserte pioglitazon postprandial hypertriglyseridemi med effekt på både absorberte og hepatisk syntetiserte triglyserider. Disse effektene var uavhengige av effekten av pioglitazon på blodsukkeret og er statistisk signifikant forskjellige tilstander enn glibenklamid.
I PROactive, en kardiovaskulær utfallstudie, ble 5238 pasienter med type 2 diabetes mellitus og eksisterende større makrovaskulær sykdom randomisert til pioglitazon eller placebo i tillegg til pågående antidiabetisk og kardiovaskulær terapi i opptil 3,5 år. Studiepopulasjonen hadde en gjennomsnittsalder på 62 år; gjennomsnittlig varighet av diabetes var 9,5 år. Omtrent en tredjedel av pasientene tok insulin i kombinasjon med metformin og / eller et sulfonylurea. For å være kvalifisert måtte pasientene ha hatt en eller flere av følgende tilstander: hjerteinfarkt, hjerneslag, perkutan hjertekirurgi eller koronar bypass -transplantat, akutt koronarsyndrom, kranspulsår eller perifer obstruktiv arteriell sykdom. Nesten halvparten av pasientene hadde et tidligere hjerteinfarkt og omtrent 20% hadde hatt Omtrent halvparten av studiepopulasjonen hadde minst to av inkluderingskriteriene for kardiovaskulær historie. Nesten alle pasienter (95%) tok kardiovaskulære legemidler (betablokkere, ACE -hemmere, angiotensin II -antagonister, kalsiumkanalblokkere, nitrater, diuretika, aspirin, statiner, fibrater).
Selv om studien ikke oppfyller det primære endepunktet, som var et sammensatt endepunkt for alle årsaker til dødelighet, ikke-dødelig hjerteinfarkt, hjerneslag, akutt koronarsyndrom, større benamputasjon, koronar og benrevaskularisering, tyder resultatene på at det ikke er lange sikt kardiovaskulære problemer med bruk av pioglitazon. Forekomsten av ødem, vektøkning og hjertesvikt ble imidlertid økt. Ingen økning i dødelighet på grunn av hjertesvikt ble observert.
Metformin
Metformin er et biguanid med hypoglykemiske effekter, noe som reduserer både fastende og postprandial blodsukker. Det stimulerer ikke insulinsekresjon, så det induserer ikke hypoglykemi.
Metformin kan virke ved tre mekanismer:
redusere hepatisk glukoseproduksjon ved å hemme glukoneogenese og glykogenolyse
i muskler, moderat økende insulinfølsomhet, forbedring av perifer glukoseopptak og utnyttelse
forsinker intestinal absorpsjon av glukose.
Metformin stimulerer den intracellulære syntesen av glykogen ved å virke på glykogensyntetasen. Metformin øker transponeringskapasiteten til spesifikke typer membran glukose transportører (GLUT-1 og GLUT-4).
Hos mennesker, uansett virkning på blodsukker, har metformin gunstige effekter på lipidmetabolismen.Dette har blitt vist ved terapeutiske doser i mellomstore eller langsiktige kontrollerte kliniske studier: metformin reduserer nivåene av totalt kolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider.
Den potensielle randomiserte studien (UKPDS) fastslår den langsiktige fordelen med intensiv glykemisk kontroll ved diabetes type 2. Analyse av utfallet av overvektige pasienter behandlet med metformin etter diett-svikt viste:
en signifikant reduksjon i absolutt risiko for diabetesrelaterte komplikasjoner i metformingruppen (29,8 hendelser / 1000 pasientår) sammenlignet med diettgruppen (43,3 hendelser / 1000 pasientår) p = 0,0023, og sammenlignet med kombinasjon av sulfonylurea- og insulinmonoterapigruppene (40,1 hendelser / 1000 pasientår) p = 0,0034
en signifikant reduksjon i absolutt risiko for diabetesrelatert dødelighet: metformin 7,5 hendelser / 1000 pasientår, diett alene 12,7 hendelser / 1000 pasientår p = 0,017
en signifikant reduksjon i absolutt risiko for total dødelighet: metformin 13,5 hendelser / 1000 pasientår sammenlignet med diett alene 20,6 hendelser / 1000 pasientår (p = 0,011) og sammenlignet med kombinasjonen av sulfonylurea og insulin monoterapigrupper 18,9 hendelser / 1000 pasientår (p = 0,021)
en signifikant reduksjon i absolutt risiko for hjerteinfarkt: metformin 11 hendelser / 1000 pasientår, diett alene 18 hendelser / 1000 pasientår (p = 0,01).
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frigjort innehaveren av markedsføringstillatelsen fra plikten til å levere resultater fra studier med Competact i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen med type 2 diabetes mellitus. Se avsnitt 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Competact
Bioekvivalensstudier hos friske frivillige har vist at Competact er bioekvivalent med improvisert administrering av pioglitazon og metformin.
Mat hadde ingen effekt på AUC og Cmax for pioglitazon da Competact ble gitt til friske frivillige, men for metformin, under matede forhold, var gjennomsnittlig AUC og Cmax lavere (henholdsvis 13% og 28%) T ble forsinket fra mat med omtrent 1,9 timer for pioglitazon og 0,8 timer for metformin.
Følgende data gjenspeiler de farmakokinetiske egenskapene til de enkelte virkestoffene i Competact.
Pioglitazon
Absorpsjon
Etter oral administrering absorberes pioglitazon raskt og maksimal plasmakonsentrasjon av uendret pioglitazon oppnås vanligvis 2 timer etter dose. Det ble observert proporsjonale økninger i plasmakonsentrasjon for doser fra 2 til 60 mg. Steady state oppnås etter 4 til 7 dagers dosering. Gjentatt dosering resulterer ikke i akkumulering av stoffet eller metabolitter. Absorpsjon påvirkes ikke av matinntak. Den absolutte biotilgjengeligheten er større enn 80%.
Fordeling
Det estimerte distribusjonsvolumet hos mennesker er 0,25 l / kg.
Pioglitazon og alle aktive metabolitter er i stor grad bundet til plasmaproteiner (> 99%).
Biotransformasjon
Pioglitazon metaboliseres i stor grad av leveren ved hydroksylering av alifatiske metylengrupper. Dette skjer hovedsakelig via cytokrom P450 2C8 selv om andre isoformer kan være involvert i mindre grad. Tre av de seks identifiserte metabolittene er aktive (M-II, M-III og M-IV). Når det tas hensyn til aktivitet, konsentrasjoner og proteinbinding, bidrar pioglitazon og metabolitten M-III like godt til effekten. På dette grunnlaget er bidraget fra M-IV til effekten omtrent tre ganger det av pioglitazon, mens den relative effekten av M-II er minimal.
utdanning in vitro har ikke vist at pioglitazon hemmer noen undertype av cytokrom P450. Det er ingen induksjon av de viktigste induserbare isoenzymer av P450 hos mennesker, 1A, 2C8 / 9 og 3A4.
Interaksjonsstudier har vist at pioglitazon ikke har noen relevant effekt på verken farmakokinetikken eller farmakodynamikken til digoksin, warfarin, fenprocoumon og metformin. Samtidig administrering av pioglitazon med gemfibrozil (en cytokrom P450 2C8 -hemmer) eller rifampicin (en cytokrom P450 2C8 -induktor) forårsaket en økning eller reduksjon i plasmakonsentrasjonen av henholdsvis pioglitazon (se pkt. 4.5).
Eliminering
Etter oral administrering av radiomerket Pioglitazon hos mennesker, ble hoveddelen av merket stoff gjenvunnet i avføringen (55%) og en mindre mengde i urinen (45%). Hos dyr kan bare en liten mengde uendret pioglitazon påvises gjennomsnittlig plasmaeliminasjonshalveringstid hos mennesker er 5-6 timer for uendret pioglitazon og 16-23 timer for dets totale aktive metabolitter.
Pensjonister
Steady-state farmakokinetikk er lik hos pasienter 65 år og eldre og hos unge personer.
Pasienter med nyreinsuffisiens
Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon er plasmakonsentrasjonene av pioglitazon og dets metabolitter lavere enn de som er observert hos personer med normal nyrefunksjon, men med lignende oral clearance for det overordnede legemidlet. Konsentrasjonen av gratis (ubundet) pioglitazon er således uendret.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Den totale plasmakonsentrasjonen av pioglitazon er uendret, men med et økt distribusjonsvolum. Følgelig reduseres egen clearance, assosiert med en høyere brøkdel av ubundet pioglitazon.
Metformin
Absorpsjon
Etter å ha tatt en oral dose metformin, oppnås T på 2,5 timer. Den absolutte biotilgjengeligheten til en 500 mg tablett er omtrent 50 - 60% hos friske personer. Etter å ha tatt en oral dose, er den uabsorberte fraksjonen som finnes i avføringen 20-30%.
Etter oral administrering er absorpsjonen av metformin mettbar og ufullstendig. Absorpsjonskinetikken til metformin antas å være ikke-lineær. Ved normale doser og dosering av metformin oppnås steady state plasmakonsentrasjoner innen 24 til 48 timer. Og er generelt mindre enn 1 μg / ml I kontrollerte kliniske studier oversteg maksimale plasmanivåer av metformin (Cmax) ikke 4 μg / ml, selv ved maksimale doser.
Mat reduserer absorpsjonsgraden av metformin og forsinker det litt. Etter administrering av 850 mg dosen ble det observert en 40% reduksjon i maksimal plasmakonsentrasjon, en 25% reduksjon i AUC og en 35 minutters økning i tid til maksimal plasmakonsentrasjon. Denne nedgangen er ukjent.
Fordeling
Plasmaproteinbinding er ubetydelig. Metformin distribueres til erytrocytter. Blodtoppen er lavere enn plasmatoppen og skjer omtrent samtidig.
Røde blodlegemer representerer mest sannsynlig et sekundært fordelingsrom. Gjennomsnittlig Vd varierte mellom 63-276 liter.
Biotransformasjon
Metformin utskilles uendret i urinen. Ingen metabolitter er identifisert hos mennesker.
Eliminering
Renal clearance av metformin er> 400 ml / min, noe som indikerer at metformin elimineres ved glomerulær filtrering og tubulær sekresjon. Etter administrering av en oral dose er den tilsynelatende terminale eliminasjonshalveringstiden ca. 6,5 timer. Når nyrefunksjonen er svekket, reduseres renal clearance i forhold til den for kreatinin, og dermed forlenges eliminasjonshalveringstiden, noe som resulterer i økt plasma-metformin nivåer.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Dyrestudier er ikke utført med de kombinerte virkestoffene som finnes i Competact.
Dataene nedenfor er resultatene av studier utført med pioglitazon eller metformin separat.
Pioglitazon
I toksikologiske studier skjedde plasmavolumutvidelse med hemodilusjon, anemi og reversibel eksentrisk hjertehypertrofi konsekvent etter gjentatt administrering hos mus, rotter, hunder og aper.I tillegg ble det observert økt fettavsetning og infiltrasjon Disse resultatene ble observert på tvers av arter ved plasmakonsentrasjoner. ≤ 4 ganger den kliniske eksponeringen. Redusert fostervekst skjedde i studier med pioglitazon hos dyr. Dette kan tilskrives virkningen av pioglitazon i avtagende hyperinsulinemi hos mor og den økte insulinresistensen som oppstår under graviditet, noe som reduserer tilgjengeligheten av metabolske substrater for fostervekst.
Pioglitazon ble funnet å være blottet for gentoksisk potensial i en omfattende serie gentoksisitetstester utført in vivo og in vitro. En økt forekomst av hyperplasi (hanner og hunner) og svulster (hanner) i urinblæreepitelet ble observert hos rotter behandlet med pioglitazon i opptil 2 år.
Det har blitt antatt at dannelse og tilstedeværelse av urinstein med påfølgende irritasjon og hyperplasi er det mekanistiske grunnlaget for den tumorigene responsen observert hos hannrotten.
En 24-måneders mekanistisk studie på hannrotter viste at administrering av pioglitazon resulterte i økt forekomst av hyperplastiske endringer i blæren. Forsuring i kosten reduserte signifikant, men ikke avskaffet, forekomsten av svulster. Tilstedeværelse av mikrokrystaller forverret hyperplastisk respons, men var ikke ansett som hovedårsaken til hyperplastiske endringer. Relevansen for mennesker av de tumorigene effektene som ble observert hos hannrotten kan ikke utelukkes.
Det var ingen tumorigent respons hos begge kjønn av mus. Blærehyperplasi ble ikke observert hos hunder eller aper som ble behandlet med pioglitazon i opptil 12 måneder.
I en dyremodell av familiær adenomatøs polypose (FAP) økte behandling med to andre tiazolidindioner mangfoldet av tykktarmskreft. Relevansen av dette funnet er ukjent.
Metformin
Ikke-kliniske data om metformin viser ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, kreftfremkallende potensial, reproduksjonstoksisitet.
Vurdering av miljørisiko: Klinisk bruk av pioglitazon forventes ikke å påvirke miljøet.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kjernen på nettbrettet
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon (K 30)
Kroskarmellosenatrium
Magnesiumstearat
Beleggfilm
Hypromellose
Macrogol 8000
Talkum
Titandioksid
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Aluminium / aluminium blisterpakninger i pakninger med 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 x 98) tabletter eller 60 x 1 tabletter i aluminium / aluminium perforerte endoseblister.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Takeda Global Research and Development Center (Europe) Ltd.
61 Aldwych
London WC2B 4AE
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/06/354/001
037225051
EU/1/06/354/002
037225063
EU/1/06/354/003
037225075
EU/1/06/354/004
037225087
EU/1/06/354/005
037225099
EU/1/06/354/006
037225101
EU/1/06/354/007
037225113
EU/1/06/354/008
037225125
EU/1/06/354/009
037225137
EU/1/06/354/010
EU/1/06/354/011
EU/1/06/354/012
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 28.07.2006
Dato for siste fornyelse: 27/05/2011