Aktive ingredienser: Letrozol
Femara 2,5 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Femara? Hva er den til?
Hva er Femara og hvordan fungerer det
Femara inneholder et aktivt stoff som kalles letrozol. Det tilhører en gruppe medisiner som kalles aromatasehemmere. Det er en hormonell (eller 'endokrin') behandling for brystkreft. Brystkreftvekst stimuleres ofte av østrogen, som er et kvinnelig kjønnshormon. Femara reduserer mengden østrogen ved å blokkere et enzym ('aromatase') som er involvert i produksjonen av østrogen og derfor kan blokkere veksten av brystsvulster som trenger østrogen for å vokse. Som et resultat bremses eller stoppes veksten av kreftceller og / eller deres spredning til andre deler av kroppen.
Hva Femara brukes til
Femara brukes til å behandle brystkreft hos postmenopausale kvinner som ikke lenger har menstruasjon.
Det brukes for å forhindre at brystkreft kommer tilbake. Den kan brukes som en første behandling før brystkirurgi hvis umiddelbar kirurgi ikke er mulig eller som en første behandling etter brystkirurgi eller etter fem års behandling med tamixofen. Femara brukes også for å forhindre spredning av brystkreft til andre deler av kroppen hos pasienter med avansert brystkreft.
Spør legen din hvis du har spørsmål om hvordan Femara fungerer eller hvorfor dette legemidlet er foreskrevet for deg.
Kontraindikasjoner Når Femara ikke skal brukes
Følg legens instruksjoner nøye. De kan avvike fra den generelle informasjonen i dette pakningsvedlegget.
Ikke ta Femara
- dersom du er allergisk mot letrozol eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- hvis du fortsatt har menstruasjon, dvs. hvis du ennå ikke er i overgangsalderen,
- hvis du er gravid,
- hvis du ammer.
Hvis noe av dette gjelder deg, ikke ta denne medisinen og fortell legen din.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Femara
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Femara
- hvis du har alvorlig nyresykdom,
- hvis du har alvorlig leversykdom,
- hvis du tidligere har hatt osteoporose eller beinbrudd (se også "Overvåking av behandling med Femara" i avsnitt).
Fortell legen din dersom noen av disse gjelder deg. Dette vil legen din ta i betraktning under behandling med Femara.
Barn og ungdom (under 18 år)
Barn og ungdom bør ikke bruke dette legemidlet.
Eldre (65 år eller eldre)
Kvinner i alderen 65 år og eldre kan bruke denne medisinen i samme dose som for voksne kvinner.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Femara
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler, inkludert reseptfrie legemidler.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet, amming og fruktbarhet
- Hun bør bare ta Femara når hun har gått i overgangsalderen. Legen din vil imidlertid diskutere behovet for å bruke et effektivt prevensjonssystem, ettersom du potensielt kan bli gravid mens du blir behandlet med Femara.
- Du bør ikke ta Femara hvis du er gravid eller ammer, da det kan skade barnet.
Kjøring og bruk av maskiner
Hvis du føler deg svimmel, sliten, døsig eller generelt uvel, må du ikke kjøre bil eller bruke maskiner før du føler deg normal igjen.
Femara inneholder laktose
Femara inneholder laktose (melkesukker). Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
For de som driver med sportsaktiviteter: bruk av legemidlet uten terapeutisk nødvendighet utgjør doping og kan uansett fastslå positive antidopingtester.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Femara: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg.
Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil. Den vanlige dosen er en Femara -tablett som skal tas en gang daglig. Å ta Femara til samme tid hver dag vil hjelpe deg med å huske når du skal ta nettbrettet.
Tabletten skal tas med eller uten mat og skal svelges hel med et glass vann eller annen drikke.
Hvor lang tid skal jeg ta Femara
Fortsett å ta Femara hver dag så lenge legen din har fortalt deg. Han må kanskje ta det i flere måneder eller år. Snakk med legen din hvis du har spørsmål om hvor lang tid du skal ta Femara.
Overvåking under Femara -behandling
Du må ta dette legemidlet under streng tilsyn av legen din. Legen din vil sjekke helsen din regelmessig for å sikre at behandlingen gir riktig effekt.
Femara kan forårsake sprøhet eller tap av benmasse (osteoporose) på grunn av en nedgang i østrogen i kroppen. Legen din kan bestemme å måle bentettheten din (en måte å kontrollere osteoporose på) før, under og etter behandlingen.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Femara
Dersom du tar for mye Femara
Hvis du har tatt for mye Femara, eller hvis noen ved et uhell har tatt tablettene, må du kontakte lege eller sykehus umiddelbart for å få råd. Vis dem pakken med tabletter. Du kan trenge medisinsk behandling.
Dersom du har glemt å ta Femara
- Hvis det er nær tid for din neste dose (for eksempel innen 2 eller 3 timer), hopper du over den glemte dosen og tar din neste dose når du skal.
- Hvis ikke, ta den glemte dosen så snart du husker det, og ta deretter den neste tabletten som du vanligvis ville.
- Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.
Hvis du slutter å ta Femara
Ikke slutte å ta Femara med mindre legen din forteller deg det. Se også ovenfor under "Hvor lenge skal du ta Femara".
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Femara
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
De fleste bivirkningene er milde til moderate og vil vanligvis forsvinne etter en behandlingsperiode på mellom noen få dager og noen få uker.
Noen av disse bivirkningene, som hetetokter, hårtap eller vaginal blødning, kan skyldes mangel på østrogen i kroppen.
Ikke bekymre deg for denne listen over mulige bivirkninger. Det er kanskje ikke underlagt det.
Noen bivirkninger kan være alvorlige:
Sjeldne eller uvanlige effekter (dvs. kan påvirke mellom 1 og 100 pasienter av 10 000):
- Svakhet, lammelse eller tap av følelse i andre deler av kroppen (spesielt arm eller ben), tap av koordinasjon, kvalme eller vanskeligheter med å snakke eller puste (symptom på hjernesykdom som slag).
- Plutselig stramme brystsmerter (symptom på hjertesykdom).
- Pustevansker, brystsmerter, besvimelse, rask hjerterytme, blå misfarging av huden eller plutselige smerter i arm, ben eller fot (symptomer på mulig blodproppdannelse).
- Hevelse og rødhet i samsvar med en vene som er ekstremt følsom og også smertefull å ta på.
- Høy feber, frysninger eller magesår forårsaket av infeksjoner (mangel på hvite blodlegemer).
- Alvorlig og vedvarende tåkesyn.
Fortell legen din umiddelbart hvis noen av disse oppstår.
Du bør fortelle legen din umiddelbart hvis du opplever noen av følgende symptomer under behandling med Femara:
- Hovelse hovedsakelig i ansikt og svelg (tegn på en allergisk reaksjon).
- Gul hud og øyne, kvalme, tap av matlyst, mørk urin (tegn på hepatitt).
- Utslett, rød hud, blemmer i lepper, øyne eller lepper, peeling av huden, feber (tegn på hudsykdom).
Noen bivirkninger er svært vanlige. Disse bivirkningene kan påvirke mer enn 10 av 100 pasienter.
- Hetetokter
- Økt kolesterolnivå (hyperkolesterolemi)
- Utmattelse
- Økt svette
- Smerter i bein og ledd (artralgi)
Fortell legen din dersom noen av disse påvirker deg alvorlig.
Noen bivirkninger er vanlige. Disse bivirkningene kan påvirke mellom 1 og 10 av 100 pasienter.
- Utslett
- Hodepine
- Svimmelhet
- Ubehag (vanligvis uvel)
- Mage -tarmlidelser som kvalme, oppkast, fordøyelsesbesvær, forstoppelse, diaré
- Økning eller tap av matlyst
- Muskelsmerter
- Skjørhet eller tap av benmasse (osteoporose), som i noen tilfeller fører til beinbrudd (se også "Overvåking under behandling med Femara i avsnitt)
- Hevelse i armer, hender, føtter, ankler (ødem)
- Depresjon
- Vektøkning
- Hårtap
- Økt blodtrykk (hypertensjon)
- Magesmerter
- Tørrhet i huden
- Vaginal blødning
- Fortell legen din dersom noen av disse påvirker deg alvorlig.
Andre bivirkninger er uvanlige. Disse bivirkningene kan påvirke mellom 1 og 10 av hver 1000 pasienter.
- Nervesystemet forstyrrelser som angst, nervøsitet, irritabilitet, døsighet, hukommelsesproblemer, søvnighet, søvnløshet
- Smerte eller brennende følelse i hender eller håndledd (karpaltunnelsyndrom)
- Nedsatt følsomhet, spesielt for berøring
- Øyesykdommer som tåkesyn, øyeirritasjon
- Hjertebank, rask hjerterytme
- Hudsykdommer som kløe (elveblest)
- Vaginal utslipp eller tørrhet
- Felles stivhet (leddgikt)
- Brystsmerter
- Feber
- Tørst, smakforstyrrelser, munntørrhet
- Tørrhet i slimhinnene
- Vekttap
- Urinveisinfeksjoner, økt urinfrekvens
- Hoste
- Økte nivåer av enzymer i leveren
Bivirkninger med frekvens ikke kjent
Snap finger, en tilstand der en av fingrene på hånden sitter fast i en bøyd posisjon.
Fortell legen din dersom noen av disse påvirker deg alvorlig.
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale meldingssystemet på https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
- Oppbevares utilgjengelig for barn.
- Bruk ikke Femara etter utløpsdatoen som er angitt på esken etter Utløpsdatoen refererer til siste dag i måneden.
- Må ikke oppbevares over 30 ° C.
- Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.
- Ikke bruk emballasje som er skadet eller viser tegn på manipulering.
Hva Femara inneholder
- Den aktive ingrediensen er letrozol. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 2,5 mg letrozol.
- Andre innholdsstoffer er laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, natriumkarboksymetylstivelse, magnesiumstearat og vannfritt kolloidalt silika. Belegget består av hypromellose, talkum, makrogol 8000, titandioksid (E 171) og gult jernoksid (E 172).
Hvordan Femara ser ut og innholdet i pakningen
- Femara leveres i form av filmdrasjerte tabletter. De filmdrasjerte tablettene har en mørk gul farge og er runde. De er merket på den ene siden med "FV" og med "CG" på den andre siden.
- Hver blister inneholder 10, 14, 28, 30 eller 100 tabletter. Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser er tilgjengelige i ditt land.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
FEMARA 2,5 MG -TABLETTER DEKKET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Aktiv ingrediens: letrozol.
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 2,5 mg letrozol.
Hver tablett inneholder 61,5 mg laktose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett.
Mørk gul, rund, litt bikonveks filmdrasjert tablett med fasede kanter. Den ene delen har påskriften "FV", den andre "CG".
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Adjuvant behandling av tidlig invasiv brystkreft hos postmenopausale kvinner med hormonreseptor positiv status.
Adjuvant behandling av invasiv hormonfølsom brystkreft hos postmenopausale kvinner etter standard adjuvant behandling med tamoxifen som varer i 5 år.
Førstelinjebehandling av hormonsensitiv avansert brystkreft hos postmenopausale kvinner.
Behandling av avansert brystkreft hos naturlig eller kunstig indusert postmenopausale kvinner etter tilbakefall eller progresjon av sykdom som tidligere har blitt behandlet med antiøstrogener.
Neoadjuvant behandling hos postmenopausale kvinner med hormonreseptor positiv, HER-2 negativ brystkreft der kjemoterapi ikke er mulig og umiddelbar kirurgi ikke er indisert.
Det er ikke påvist effekt hos pasienter med negativ hormonreseptorstatus.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Voksne og eldre pasienter
Den anbefalte dosen Femara er 2,5 mg en gang daglig. Ingen doseendring er nødvendig hos eldre pasienter.
Hos pasienter med avansert eller metastatisk brystkreft, bør behandlingen med Femara fortsette til tumorprogresjon er tydelig.
Ved adjuvant behandling og adjuvant behandling etter standard tamoxifen -behandling, bør Femara -behandlingen fortsette i 5 år eller til tumoropprepning oppstår, avhengig av hva som kommer først.
Et sekvensielt behandlingsregime (letrozol i 2 år etterfulgt av tamoxifen i 3 år) kan også vurderes ved adjuvant behandling (se pkt. 4.4 og 5.1).
Ved neoadjuvant behandling bør Femara -behandlingen fortsette i 4 til 8 måneder for å etablere optimal svulstkrymping. Hvis responsen er utilstrekkelig, bør behandling med Femara stoppes
og kirurgi bør planlegges og / eller ytterligere terapeutiske alternativer bør diskuteres med pasienten.
Pediatrisk populasjon
Femara anbefales ikke til barn og ungdom Sikkerhet og effekt av Femara hos barn og ungdom over 17 år er ennå ikke fastslått. Begrensede data er tilgjengelige, og det kan ikke gis anbefalinger om dosering.
Nedsatt nyrefunksjon
Ingen doseendring av Femara er nødvendig for pasienter med nedsatt nyrefunksjon med kreatininclearance ≥ 10 ml / min. Utilstrekkelige data er tilgjengelige i tilfeller av nyreinsuffisiens med kreatininclearance under 10 ml / min (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsatt leverfunksjon
Ingen doseendring av Femara er nødvendig for pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh A eller B). Det er utilstrekkelige data tilgjengelig for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) krever nøye overvåking (se pkt. 4.4 og 5.2).
Administrasjonsmåte
Femara må tas oralt og kan tas med eller uten mat.
Den glemte dosen bør tas så snart pasienten husker det. Men hvis det er nesten tid for neste dose (innen 2 til 3 timer), bør den glemte dosen ikke tas, og pasienten bør gå tilbake til sin vanlige inntaksplan. Doser bør ikke dobles fordi daglig doser over anbefalt dose på 2,5 mg ble observert overproporsjonal systemisk eksponering (se pkt. 5.2).
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1
Premenopausal hormonell status
Graviditet (se avsnitt 4.6)
Amming (se avsnitt 4.6)
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Overgangsalderstilstand
Hos pasienter der menopausal status er uklar, bør luteiniserende hormon (LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og / eller østradiol måles før behandling med Femara påbegynnes. Kun kvinner med postmenopausal hormonstatus kan få Femara.
Nedsatt nyrefunksjon
Femara er ikke undersøkt hos et tilstrekkelig antall pasienter med en kreatininclearance på mindre enn 10 ml / min. Hos slike pasienter bør potensiell nytte / risiko -forhold vurderes nøye før administrering av Femara.
Nedsatt leverfunksjon
Hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) er systemisk eksponering og terminal halveringstid omtrent det dobbelte av friske frivillige. Disse pasientene bør derfor overvåkes nøye (se pkt. 5.2).
Virkninger på beinet
Femara er et kraftig østrogenreduserende middel. Pasienter som tidligere har hatt osteoporose og / eller brudd, eller som har økt risiko for osteoporose, bør gjennomgå en undersøkelse av beinmineraltetthet før adjuvant og adjuvant behandling startes etter standard tamoxifenbehandling og bør overvåkes under og etter behandling med letrozolbehandling eller profylakse
osteoporose bør startes på riktig måte og overvåkes nøye. Et sekvensielt behandlingsopplegg (letrozol i 2 år etterfulgt av tamoxifen i 3 år) kan også vurderes i adjuvant behandling basert på pasientens sikkerhetsprofil (se pkt. 4.2, 4.8 og 5.1).
Andre advarsler
Samtidig administrering av Femara med tamoxifen, andre anti-østrogener eller østrogenholdige behandlinger bør unngås da disse stoffene kan redusere den farmakologiske virkningen av letrozol (se pkt. 4.5).
Siden tablettene inneholder laktose, er Femara ikke anbefalt for pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, alvorlig laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Metabolismen til letrozol medieres delvis av CYP2A6 og CYP3A4. Cimetidin, en svak uspesifikk hemmer av CYP450 -enzymer, påvirket ikke plasmakonsentrasjonen av letrozol. Effekten av potente CYP450 -hemmere er ukjent.
Til dags dato er det ingen klinisk erfaring med bruk av Femara i kombinasjon med østrogen eller andre antineoplastiske midler, bortsett fra tamoxifen. Tamoxifen, andre anti-østrogener eller østrogenholdige behandlinger kan redusere letrozols farmakologiske virkning. I tillegg har samtidig administrering av tamoxifen og letrozol vist seg å redusere plasmakonsentrasjonen av letrozol vesentlig. Samtidig administrering av letrozol med tamoxifen, andre anti-østrogenmidler eller østrogener bør unngås.
In vitro, letrozol hemmer cytokrom P450 isoenzymer 2A6 og, moderat, 2C19, men den kliniske relevansen er ukjent. Derfor bør forsiktighet utvises hvis det er nødvendig å administrere letrozol samtidig med legemidler hvis eliminering hovedsakelig avhenger av disse isoenzymer og hvis terapeutiske indeks er smal (f.eks. Fenytoin, klopidrogel).
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i perimenopausal tilstand eller i fertil alder
Femara skal bare brukes til kvinner med en klart definert postmenopausal status (se pkt. 4.4). Siden det er rapporter om kvinner som har gjenopprettet eggstokkfunksjonen under behandling med Femara til tross for en klar postmenopausal status ved behandlingsstart, bør legen diskutere tilstrekkelig prevensjon om nødvendig.
Svangerskap
Basert på menneskelige data der det har vært isolerte tilfeller av fødselsskader (leppefusjon, tvetydige kjønnsorganer), kan Femara forårsake medfødte misdannelser ved administrering under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).
Femara er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3 og 5.3).
Foringstid
Det er ukjent om letrozol / metabolitter skilles ut i morsmelk. En risiko for de nyfødte / spedbarn kan ikke utelukkes.
Femara er kontraindisert under amming (se pkt. 4.3).
Fruktbarhet
Den farmakologiske virkningen av letrozol er å redusere produksjonen av østrogen gjennom inhibering av aromatase.Fra premenopausale kvinner fører hemming av østrogensyntese til økning i nivået av gonadotropiner (LH, FSH). De økte nivåene av FSH stimulerer igjen follikulær vekst og kan indusere eggløsning.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Femara har mindre påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Forsiktighet bør utvises ved kjøring eller bruk av maskiner, da det er rapportert om tretthet og svimmelhet og uvanlig søvnighet ved bruk av Femara.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Frekvensen av bivirkninger for Femara er hovedsakelig basert på data samlet inn fra kliniske studier.
Opptil omtrent en tredjedel av pasientene som ble behandlet med Femara i metastatisk fase og om lag 80% av pasientene i adjuvant behandling, samt i adjuvant behandling etter standard tamoxifenbehandling, opplevde bivirkninger.De fleste bivirkningene oppstod manifestert i løpet av de første ukene av behandling.
De hyppigst rapporterte bivirkningene i kliniske studier var rødme, hyperkolesterolemi, artralgi, tretthet, økt svette og kvalme.
Andre viktige bivirkninger som kan oppstå med Femara er: skjeletthendelser som osteoporose og / eller beinbrudd og kardiovaskulære hendelser (inkludert cerebrovaskulære og tromboemboliske hendelser). Frekvenskategorien for disse bivirkningene er beskrevet i tabell 1.
Tabell over bivirkninger
Frekvensen av bivirkninger for Femara er hovedsakelig basert på data samlet inn fra kliniske studier.
Følgende bivirkninger, oppført i tabell 1, ble rapportert fra kliniske studier og etter markedsføring med Femara:
Tabell 1
Bivirkninger er klassifisert i hver frekvensklasse, i rekkefølge av synkende frekvens, ved å bruke følgende konvensjon: svært vanlige 10%, vanlige 1%til 10%, uvanlige 0,1%til 1%, sjeldne 0,01%til 0,1%, svært sjeldne 0,01% , ikke kjent (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data).
Infeksjoner og angrep
Mindre vanlige: urinveisinfeksjon
Godartede, ondartede og uspesifiserte neoplasmer (inkludert cyster og polypper)
Mindre vanlige: Svulstssmerter 1
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Mindre vanlige: leukopeni
Forstyrrelser i immunsystemet
Ikke kjent: Anafylaktiske reaksjoner
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Svært vanlige: hyperkolesterolemi
Vanlig: Anoreksi, økt appetitt
Psykiatriske lidelser
Vanlig: Depresjon
Mindre vanlige: Angst (inkludert nervøsitet), irritabilitet
Nervesystemet lidelser
Vanlige: Hodepine, svimmelhet
Mindre vanlige: Søvnighet, søvnløshet, nedsatt hukommelse, dysestesi
(inkludert parestesi, hypoestesi), smakperversjon, ulykke
cerebrovaskulært karpaltunnelsyndrom
Øyesykdommer
Mindre vanlige grå stær, øyeirritasjon, tåkesyn
Hjertepatologier
Mindre vanlige: Hjertebank1, takykardi, iskemiske hendelser (inkludert
ny begynnende angina eller forverring av angina, angina che
krever kirurgi, hjerteinfarkt og iskemi
myokard)
Vaskulære patologier
Svært vanlig: Skylling
Vanlig: hypertensjon
Mindre vanlige: Tromboflebitt (inkludert overfladisk venetromboflebitt og
dyp)
Sjelden: Lungeemboli, arteriell trombose, cerebrovaskulært infarkt
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
Mindre vanlige: Dyspné, hoste
Gastrointestinale lidelser
Vanlige: Kvalme, dyspepsi1, forstoppelse, magesmerter, diaré,
Han retched
Mindre vanlige: Tørr munn, stomatitt 1
Hepatobiliære lidelser
Mindre vanlige: Økning av leverenzymer
Ikke kjent: Hepatitt
Hud og subkutant vev
Svært vanlige: Økt svette
Vanlige: Alopecia, utslett (inkludert erytematøst utslett,
makulopapulær, lik psoriasis og vesikulært erytem),
tørrhet i huden
Mindre vanlige: Kløe, urtikaria
Ikke kjent: Angioødem, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme
Muskel -skjelett- og bindevevssykdommer
Svært vanlig: Artralgi
Felles:
Uvanlig:
Myalgi, bein smerte1, osteoporose, beinbrudd
Leddgikt
Ikke kjent: Snap finger
Nyrer og urinveier
Mindre vanlige: Økt urinfrekvens
Sykdommer i reproduktive system og bryst
Vanlige: vaginal blødning
Mindre vanlige: Vaginal utslipp, tørrhet i skjeden, brystsmerter
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet
Svært vanlige: Tretthet (inkludert asteni, ubehag)
Vanlig: Perifert ødem
Mindre vanlige: Generelt ødem, tørre slimhinner, tørst, feber
Diagnostiske tester
Vanlig: Vektøkning
Uvanlig: Vekttap
1 Bivirkninger rapportert bare ved behandling av metastatisk fase
Noen bivirkninger er rapportert med betydelige frekvensforskjeller i adjuvant behandling. Tabellene nedenfor gir informasjon om de signifikante forskjellene mellom Femara versus tamoxifen alene og mellom Femara-tamoxifen ved sekvensiell behandling:
Tabell 2 Adjuvant Femara monoterapi kontra Tamoxifen monoterapi - bivirkninger med
Betydelige forskjeller
Tabell 3 Sekvensiell behandling kontra Femara monoterapi - bivirkninger med forskjeller
Betydelige
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Hjertebivirkninger
I tillegg til dataene i tabell 2, i tillegg til dataene i tabell 2, ble følgende bivirkninger rapportert for henholdsvis Femara og tamoxifen (ved median behandlingstid på 60 måneder pluss 30 dager): angina som krever kirurgi (1,0 % vs. 1,0 %); hjertesvikt (1,1% mot 0,6%); hypertensjon (5,6% mot 5,7%); cerebrovaskulær ulykke / forbigående iskemisk angrep (2,1% vs. 1,9%).
Ved adjuvant behandling etter standard tamoksifenbehandling ble angina som krever kirurgi (henholdsvis 0,8% vs. 0) rapportert for Femara (median behandlingstid på 5 år) og placebo (median behandlingstid 3 år), henholdsvis 6%); ny angina eller forverring av angina (1,4% mot 1,0%); hjerteinfarkt (1,0% mot 0,7%); tromboemboliske hendelser * (0,9% vs. 0,3%); slag / forbigående iskemisk angrep * (1,5% vs.0,8%).
Hendelser merket med * hadde statistisk signifikante forskjeller i de to behandlingsgruppene.
Skjelettbivirkninger
For sikkerhetsdata om skjeletthendelser ved adjuvant behandling, se tabell 2.
Ved adjuvant behandling etter standard tamoksifenbehandling rapporterte signifikant flere pasienter behandlet med Femara beinbrudd eller osteoporose (beinbrudd, 10,4% og osteoporose 12,2%) enn pasienter i gruppen (5,8% og 6, henholdsvis 6%, 4). Median behandlingstid var 5 år for Femara, sammenlignet med 3 år for placebo.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -forholdet til legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via Det italienske legemiddelkontoret. , nettsted: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Overdosering
Det har vært isolerte rapporter om overdose med Femara.
Ingen spesifikk behandling for overdose er kjent; behandlingen bør være symptomatisk og støttende.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Endokrine behandlinger. Hormonantagonist og relaterte midler: aromatasehemmer, ATC -kode: L02BG04.
Farmakodynamiske effekter
"Inhibering av østrogenmediert stimulering av cellevekst er en forutsetning for tumorrespons i tilfeller der tumorvekst er avhengig av tilstedeværelsen av østrogen og endokrin terapi brukes. Hos postmenopausale kvinner er østrogen først og fremst avledet fra" virkningen av aromataseenzymet, som omdanner binyrestrogener - hovedsakelig androstenedion og testosteron - til estron og østradiol.Hemming av østrogenbiosyntese i perifert vev og i selve neoplastisk vev kan derfor oppnås ved spesifikk inhibering av aromataseenzymet.
Letrozol er en ikke-steroid aromatasehemmer, som hemmer aromataseenzymet ved å binde seg fullstendig til hemmen i cytokrom P450, noe som resulterer i en reduksjon i østrogenbiosyntesen i alle vev der det er tilstede.
Hos friske postmenopausale kvinner undertrykker administrering av enkeltdoser på 0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg letrozol serumnivåene av estron og østradiol med henholdsvis 75% -78% og 78% sammenlignet med baseline -verdier. Maksimal undertrykkelse oppnås innen 48-78 timer.
Hos postmenopausale pasienter med avansert brystkreft undertrykker daglige doser på 0,1-5 mg plasmakonsentrasjoner av østradiol, østron og estronsulfat med 75-95% av baseline hos alle behandlede pasienter. Ved doser på 0,5 mg og over er mange verdier av estron og estronsulfat under sensitivitetsterskelen for analysen; noe som betyr at ved disse dosene oppnås større undertrykkelse av østrogenproduksjonen. Denne undertrykkelsen ble opprettholdt gjennom hele behandlingsvarigheten hos alle pasientene.
Inhibering av aromataseaktivitet med letrozol er svært spesifikk.Ingen svekkelse av adrenal steroidogenese er påvist.Ingen klinisk relevante endringer i plasmakonsentrasjoner av kortisol, aldosteron, 11-deoksykortisol, 17-hydroksy ble påvist. Progesteron og ACTH, samt plasma renin aktivitet hos postmenopausale pasienter behandlet med en daglig dose på 0,1-5 mg letrozol. ACTH -stimuleringstesten, utført etter 6 og 12 ukers behandling med daglige administrasjoner på 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg og 5 mg, indikerte ingen reduksjon av aldosteron- eller kortisolproduksjon. Følgelig var det ikke nødvendig å administrere
kosttilskudd basert på glukokortikoider og mineralokortikoider.
Ingen endringer i plasmakonsentrasjoner av androgener (androstenedion og testosteron) ble observert blant friske postmenopausale kvinner etter enkeltdoser på 0,1 mg, 0,5 mg og 2,5 mg letrozol eller i plasmakonsentrasjoner av androstenedion blant pasienter i postmenopausal behandling med daglige doser fra
0,1 mg til 5 mg, noe som indikerer at blokkering av østrogenbiosyntese ikke resulterer i akkumulering av androgene forløpere. Verken plasma -LH- og FSH -nivåer eller skjoldbruskkjertelfunksjon, som vurdert av TSH- og T3- og T4 -opptakstest, påvirkes av letrozol.
Adjuvant behandling
Studer BIG 1-98
BIG 1-98 er en multisenter, dobbeltblind studie der mer enn 8000 postmenopausale kvinner med hormonreseptor-positiv brystkreft på et tidlig stadium ble randomisert til en av følgende behandlinger: A. tamoxifen i 5 år; B. Femara i 5 år; C. tamoxifen i 2 år etterfulgt av Femara for
3 år; D. Femara i 2 år etterfulgt av tamoxifen i 3 år.
Det primære endepunktet var sykdomsfri overlevelse (DFS); sekundære effekt-endepunkter var tid til fjerne metastaser (TDM), fjern sykdomsfri overlevelse (DDFS), total overlevelse (OS), systemisk sykdomsfri overlevelse (SDFS), frekvens av invasiv kontralateral brystkreft og tid til tilbakefall av brystkreft.
Effektresultater ved median oppfølging av 26 og 60 måneder
Dataene i tabell 4 gjenspeiler resultatene av primær kjerneanalyse (PCA) basert på data fra monoterapigruppene
(A og B) og på dataene for de to gruppene der det var forventet bytte (C og D) til en behandling med en median varighet på 24 måneder og en median oppfølging på 26 måneder og til en behandling med en median varighet på 32 måneder og en median oppfølging på 60 måneder.
Satsene for 5-års DFS var 84% for Femara og 81,4% for tamoxifen.
Tabell 4 Primær kjerneanalyse: Sykdomsfri og total overlevelse, ved median oppfølging på 26 måneder og median oppfølging på 60 måneder (ITT-populasjon)
HR = Hazard ratio; CI = konfidensintervall
1 Log rank -test, stratifisert ved randomisering og bruk av cellegift (ja / nei)
2 DFS-hendelser: loko-regional tilbakefall, fjerne metastaser, invasiv kontralateral brystkreft, andre primære (ikke-bryst) malignitet, død av enhver årsak uten en tidligere tumorhendelse.
Resultater ved en median oppfølging på 96 måneder (kun monoterapigrupper)
Analysen av monoterapigruppene (MAA) med langsiktig oppdatering av effekten av Femara monoterapi sammenlignet med tamoxifen monoterapi (median varighet av adjuvant behandling: 5 år) er presentert i tabell 5.
Tabell 5 Analyse av monoterapigrupper: Sykdomsfri overlevelse og total overlevelse
ved en median oppfølging på 96 måneder (ITT-populasjon)
1 Log rank -test, stratifisert ved randomisering og bruk av cellegift (ja / nei)
2 DFS-hendelser: lokoregional tilbakefall, fjerne metastaser, invasiv brystkreft
kontralateral, andre primære (ikke-bryst) malignitet, død av enhver årsak uten en tidligere krefthendelse.
3 Observasjoner i tamoxifenbehandlingsgruppen på tidspunktet for selektiv bytte til letrozol
Sekvensiell behandlingsanalyse (STA)
Sekvensiell behandlingsanalyse (STA) tar for seg det andre hovedspørsmålet i studie BIG 1-98, som tar sikte på å avgjøre om letrozol- og tamoxifensekvensen er bedre enn letrozol monoterapi. Ingen signifikante forskjeller ble observert i DFS, OS, SDFS eller DDFS mellom switch og monoterapi (tabell 6).
Tabell 6 Analyse av sekvensielle behandlinger for sykdomsfri overlevelse med Letrozol som første endogene middel (STA for den bytte befolkningen)
1 Protokolldefinisjon, inkludert andre ikke-bryst primære maligniteter etter bytte / over to år
2 Justert for bruk av cellegift
Det var ingen signifikante forskjeller i DFS, OS, SDFS eller DDFS i noen av STA -ene fra de randomiserte parvise sammenligningene (tabell 7).
Tabell 7 Analyse av sekvensielle behandlinger fra randomisering (STA-R) av sykdomsfri overlevelse (ITT STA-R-befolkning)
1 Justert for bruk av cellegift (ja / nei)
2626 (40%) pasienter byttet selektivt til letrozol etter åpning av tamoxifenbehandlingsgruppen i 2005
Studer D2407
Studie D2407 er en åpen, randomisert, multisenter sikkerhetsstudie etter godkjenning designet for å sammenligne effekten av adjuvant behandling med letrozol og tamoxifen på beinmineraltetthet (BMD) og serumlipidprofiler. Totalt ble 262 pasienter tildelt enten letrozolbehandling i 5 år eller til tamoxifen i 2 år etterfulgt av letrozol i 3 år.
Etter 24 måneder var det en statistisk signifikant forskjell i det primære endepunktet; beinmineraltetthet (BMD) i korsryggen (L2-L4) viste en median nedgang på 4,1% i letrozolbehandlingsgruppen sammenlignet med en medianøkning på 0,3% i tamoxifen -behandlingsgruppen.
Ingen pasienter med normal BMD ved grunnlinjen ble osteoporotisk i løpet av 2 års behandling, og bare 1 pasient med baseline osteopeni (T -score på -1,9) utviklet osteoporose i løpet av behandlingsperioden (sentralisert gjennomgangsvurdering).
Resultatene for total hofte -BMD var lik lumbal ryggrad, men mindre uttalt. Det var ingen signifikante forskjeller i bruddfrekvens - 15% i letrozolbehandlingsgruppen, 17% i tamoxifenbehandlingsgruppen.
Median totale kolesterolnivåer i tamoxifen -behandlingsgruppen gikk ned med 16% etter 6 måneder fra baseline, og denne nedgangen ble opprettholdt ved påfølgende besøk i opptil 24 måneder. I letrozolbehandlingsgruppen var totale kolesterolnivåer relativt stabile over tid, og viste en statistisk signifikant forskjell til fordel for tamoxifen på hvert tidspunkt.
Adjuvant behandling etter standard tamoksifenbehandling (MA-17)
I en multisenter, dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert (MA-17) studie med mer enn 5100 postmenopausale kvinner med reseptor-positiv eller ukjent primær brystkreft som hadde fullført adjuvant tamoksifenbehandling (fra 4,5 til 6 år) ble randomisert til enten Femara eller placebobehandling i 5 år.
Det primære endepunktet var sykdomsfri overlevelse, definert som intervallet mellom randomisering og den første hendelsen med lokoregional tilbakefall, fjerne metastaser eller kontralateral brystkreft.
Den første midlertidige analysen planlagt med en median oppfølging på omtrent 28 måneder (25% av pasientene ble fulgt i minst 38 måneder), viste at Femara reduserte risikoen for tilbakefall av brystkreft betydelig med 42% sammenlignet med placebo. (HR 0,58 95% CI 0,45; 0,76; P.= 0,00003). Fordelen til fordel for letrozol ble observert uavhengig av lymfeknutestatus. Det var ingen signifikante forskjeller i total overlevelse: Femara 51 dødsfall; placebo 62; HR 0,82; 95% KI 0,56, 1,19).
Etter den første interimanalysen fortsatte studien derfor åpen etikett, og pasienter i placebogruppen fikk bytte til Femara i 5 år. Over 60% av de kvalifiserte pasientene (sykdomsfrie ved studieåpning) valgte å bytte til Femara. Den endelige analysen inkluderte 1 551 kvinner som byttet fra placebo til Femara i en median på 31 måneder (intervall 12 måneder). Etter 106 måneder) etter avsluttet adjuvant tamoxifen -terapi. Median varighet av Femara -behandling var 40 måneder.
Endelige analyser utført ved en median oppfølging på 62 måneder bekreftet den signifikante reduksjonen i risikoen for tilbakefall av brystkreft med Femara.
Tabell 8 Sykdomsfri periode og total overlevelse (modifisert ITT -befolkning)
HR = Hazard ratio; CI = konfidensintervall
1 Da studien åpnet i 2003, gikk 1.551 pasienter i den randomiserte placebobehandlingsgruppen (60% av disse kvalifiserte for byttet, dvs. de var sykdomsfrie) til letrozolbehandling ved en median tid på 31 måneder etter randomisering. Analysene som presenteres her ignorerer den selektive crossoveren.
2 Stratifisert av reseptorstatus, lymfeknutestatus og tidligere adjuvant kjemoterapi.
3 Protokolldefinisjon av sykdomsfrie overlevelseshendelser: lokoregional tilbakefall,
fjerne metastaser eller kontralateral brystkreft.
4 Undersøkende analyser av oppfølgingstider på tidspunktet for bytte (hvis noen) i placebobehandlingsgruppen.
5 Median oppfølging på 62 måneder.
6 Median oppfølging fram til eventuell overgang (37).
I MA-17-benstudien der kalsium og vitamin D ble administrert samtidig, var det en større reduksjon i beinmineraltetthet (BMD) fra baseline med Femara sammenlignet med placebo. Den eneste forskjellen statistisk. Som forekom ved 2 år var total BMD i hoften (median reduksjon med letrozol på 3,8% mot median reduksjon med placebo på
2,0%).
I lipidsubstudien MA-17 var det ingen statistisk signifikante forskjeller mellom letrozol og placebo i totalt kolesterol eller lipidfraksjon.
I den oppdaterte livskvalitetsundersøkelsen var det ingen signifikante forskjeller mellom behandlinger med hensyn til summarisk poengsum for den fysiske eller mentale komponenten, eller i noen poengdomene på SF-36-skalaen. På MENQOL -skalaen var et betydelig flertall av kvinnene i Femara -behandlingsgruppen sammenlignet med de som fikk placebo mer forstyrret (vanligvis i det første behandlingsåret) av disse symptomene som følge av østrogenmangel - rødme og tørrhet i skjeden. Det mest forstyrrende symptomet hos de fleste pasientene i begge behandlingsgruppene var muskelsmerter, med en statistisk signifikant forskjell til fordel for placebo.
Neoadjuvant behandling
En dobbeltblind studie (P024) ble utført på 337 postmenopausale brystkreftpasienter som ble randomisert til hver å få Femara 2,5 mg i 4 måneder eller Tamoxifen i 4 måneder. Ved baseline hadde alle pasientene stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER og / eller PgR positive stadiekreft, og ingen av pasientene kunne være kvalifisert for brystbevarende kirurgi. Basert på klinisk evaluering ble objektive responser registrert hos 55% av Femara -behandlingsgruppen mot 36% av tamoxifenbehandlingsgruppen (P.Femara ultralyd 35% versus tamoxifen 25%, P.= 0,04) og fra mammografi Femara 34% mot tamoxifen 16%, P.P = 0,02) gjennomgikk brystbevarende kirurgi. I løpet av den 4-måneders preoperative behandlingsperioden hadde 12% av pasientene som ble behandlet med Femara og 17% av pasientene som ble behandlet med tamoxifen sykdomsprogresjon ved klinisk evaluering.
Førstelinjebehandling
En dobbeltblind kontrollert studie ble utført for å sammenligne Femara (letrozol) 2,5 mg og tamoxifen 20 mg som førstelinjebehandling hos postmenopausale kvinner med avansert brystkreft. Hos 907 kvinner var letrozol overlegen tamoxifen for tid til progresjon (primært endepunkt) og objektiv responsrate, tid til behandlingssvikt og klinisk fordel.
De oppnådde resultatene er oppsummert i tabell 9:
Tabell 9 Resultater ved en median oppfølging på 32 måneder
Tid til progresjon var signifikant lengre og responsraten signifikant høyere for letrozol uavhengig av om adjuvant anti-østrogenbehandling ble administrert eller ikke. Tiden til progresjon var betydelig lengre for letrozol uavhengig av det dominerende sykdomsstedet. Median tid til progresjon var 12,1 måneder for Femara og 6,4 måneder for tamoxifen hos pasienter med sykdomssted bare i bløtvev og en median på 8,3 måneder for Femara og 4,6 måneder for tamoxifen. Hos pasienter med viscerale metastaser.
Studiedesignet tillot pasienter å gå over til alternativ behandling eller avbryte studien ved sykdomsprogresjon. Omtrent 50% av pasientene går over til den motsatte behandlingsgruppen, og overgangen ble faktisk fullført innen 36 måneder Median tid til overgang var 17 måneder ( Femara til tamoxifen) og 13 måneder (tamoxifen til Femara).
Førstelinjebehandling av avansert brystkreft resulterte i en median total overlevelse for Femara 34 måneder mot 30 måneder for tamoxifen (log rank test P = 0,53, ikke signifikant). Mangelen på en fordel for Femara på total overlevelse kan forklares med crossover -utformingen av studien.
Andrelinjebehandling
Hos postmenopausale kvinner med avansert brystkreft, tidligere behandlet med anti-østrogener, ble det gjennomført to godt kontrollerte kliniske studier som sammenlignet to doser letrozol (0,5 mg og 2,5 mg) og megestrol, henholdsvis acetat og aminoglutetimid.
Tid til progresjon var ikke signifikant forskjellig mellom 2,5 mg letrozol og megestrolacetat (P.= 0,07). Det var statistisk signifikante forskjeller til fordel for letrozol 2,5 mg versus megestrolacetat med hensyn til den generelle objektive tumorresponsraten (24% mot 16%, P.= 0,04), og tiden til behandlingssvikt (P.= 0,04). Samlet overlevelse var ikke signifikant forskjellig mellom de to gruppene (P.=0,2).
I den andre studien var responsfrekvensen ikke signifikant forskjellig mellom letrozol 2,5 mg og aminoglutetimid (P.= 0,06). Letrozol 2,5 mg var statistisk bedre enn aminoglutetimid i tid til progresjon (P.= 0,008), tid til behandlingssvikt (P.= 0,003) og total overlevelse (P.=0,002).
Mannlig brystkreft
Bruken av Femara hos menn med brystkreft er ikke undersøkt.
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Letrozol absorberes raskt og fullstendig fra mage -tarmkanalen (gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet: 99,9%). Mat reduserer absorpsjonshastigheten litt (median Tmax 1 times faste mot 2 timer etter måltid, og gjennomsnittlig Cmax 129 ± 20,3 nmol / liter fasting mot 98,7 ± 18,6 nmol / liter etter måltid), men absorpsjonsgraden (AUC) gjør det ikke variere. Denne beskjedne effekten på absorpsjonshastigheten anses å være uten klinisk relevans, og derfor kan letrozol tas med eller uten måltider.
Fordeling
Plasmaproteinbinding av letrozol er omtrent 60%, hvorav majoriteten (55%) er albuminbundet. Letrozolkonsentrasjonen i erytrocytter er omtrent 80%av plasmanivået. Etter administrering av 2,5 mg 14C-merket letrozol er omtrent 82% av plasma radioaktivitet hovedforbindelsen Systemisk eksponering for metabolitter er lav. Letrozol distribueres raskt og vidt i vev. Dens tilsynelatende distribusjonsvolum ved steady state er omtrent 1,87 ± 0,47 l / kg.
Biotransformasjon
Hovedveien for eliminering av letrozol er metabolsk clearance med dannelsen av en farmakologisk inaktiv metabolitt, karbinol CLm = 2,1 l / t, men er relativt langsom sammenlignet med leverens blodstrøm (ca. 90 l / t). Cytokrom P450 isoenzymer 3A4 og 2A6 er i stand til å konvertere letrozol til denne metabolitten. Dannelse av disse uidentifiserte mindre metabolittene og direkte renal og fekal utskillelse spiller en mindre rolle i den totale eliminasjonen av letrozol.Etter administrering av 2,5 mg 14C-merket letrozol til friske frivillige i postmenopausen ble 88,2 ± 7,6% av radioaktiviteten gjenopprettet i urin og 3,8 ± 0,9% i avføringen innen 2 uker. Minst 75% av radioaktiviteten som ble gjenopprettet i urinen i opptil 216 timer (84,7 ± 7,8% av dosen) ble tilskrevet glukuronidet i metabolitten karbinol, omtrent 9% til to uidentifiserte metabolitter og 6% til uendret letrozol.
Eliminering
Den tilsynelatende terminale eliminasjonshalveringstiden er omtrent 2 til 4 dager. Etter daglig administrering av 2,5 mg steady-state ble oppnådd innen 2-6 uker. Plasmakonsentrasjoner ved steady-state er omtrent 7 ganger høyere enn konsentrasjonene som ble oppdaget etter en enkeltdose på 2,5 mg, mens de er 1,5 til 2 ganger høyere enn de forventede steady-state-verdiene basert på konsentrasjonene som oppdages etter en enkelt dose, tyder dette på at det er en liten mangel på linearitet i farmakokinetikken til letrozol etter daglig administrering av 2,5 mg Siden steady-state nivåer opprettholdes over tid, kan det konkluderes med at det ikke er noen kontinuerlig akkumulering av letrozol.
Linearitet / ikke-linearitet
Farmakokinetikken til letrozol var dose proporsjonal etter enkle orale doser opptil 10 mg (doseområde: 0,01-30 mg) og etter daglige doser opp til 1,0 mg (doseområde: 0,1 - 5 mg). Etter en enkelt oral dose på 30 mg var det en liten dose-proporsjonal økning i AUC-verdien. Overproportionaliteten er sannsynligvis et resultat av en metning av metabolske eliminasjonsprosesser. Jevne nivåer ble nådd etter 1-2 måneder ved alle testede doseringsregimer (0,1-5,0 mg per dag).
Spesielle populasjoner
Eldre pasienter
Alder har ingen effekt på letrozols farmakokinetikk.
Nedsatt nyrefunksjon
I en studie som involverte 19 frivillige med varierende grad av nyrefunksjon (24-timers kreatininclearance på 9-116 ml / min), ble det ikke funnet noen effekt på farmakokinetikken til letrozol etter en enkelt dose på 2,5 mg. I tillegg til at denne studien evaluerte påvirkning av nedsatt nyrefunksjon på letrozol, ble det utført en kovariatanalyse av data fra to sentrale studier (studie AR / BC2 og studie AR / BC3).
Beregnet kreatininclearance (CLcr) [Studie AR / BC2: område: 19 - 187 ml / min; AR / BC3 -studie: område: 10-180 ml / min] påviste ikke en statistisk signifikant sammenheng mellom steady -state lave plasma letrozolnivåer (Cmin). I tillegg viste data fra studie AR / BC2 og studie AR / BC3 i annenlinjes metastatisk brystkreft ingen tegn på en negativ effekt av letrozol på CLcr eller nedsatt nyrefunksjon.
Derfor er ingen dosejustering nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (CLcr ≥ 10 ml / min). Lite informasjon er tilgjengelig hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CLcr
Nedsatt leverfunksjon
I en lignende studie hos personer med varierende grad av leverfunksjon var gjennomsnittlige AUC-verdier hos frivillige med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) 37% høyere enn hos normale personer. Men fortsatt innenfor grensene observert hos personer uten nedsatt leverfunksjon. Farmakokinetikken til letrozol ble evaluert i en komparatorstudie der området etter administrering av en enkelt oral dose hos åtte mannlige personer med levercirrhose og alvorlig leverinsuffisiens (Child-Pugh klasse C) og hos friske frivillige (N = 8), området under AUC-kurven og halveringstiden t½ økte med henholdsvis 95 og 187%. Derfor bør Femara administreres til disse pasientene med forsiktighet og etter grundig vurdering av det potensielle risiko / nytte -forholdet.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Det var ingen tegn på systemisk eller målorgantoksisitet i en rekke prekliniske toksikologiske studier utført med standard dyrearter.
Den akutte toksisiteten til letrozol var lav hos gnagere som ble utsatt for doser på opptil 2000 mg / kg. Hos hunder induserte letrozol tegn på moderat toksisitet ved doser opptil 100 mg / kg.
I forbindelse med toksikologiske studier for gjentatt administrering hos rotter og hunder som varer opptil 12 måneder, kan de observerte hovedresultatene tilskrives forbindelsens farmakologiske aktivitet. Ingen bivirkningsdose var 0,3 mg / kg hos begge artene.
Oral administrering av letrozol til hunnrotter resulterte i en reduksjon i parrings-graviditetsforholdet og en økning i tap før implantasjon.
Studier av det mutagene potensialet til letrozol utførte begge deler in vitro at in vivo dokumenterte ikke noe tegn på gentoksisitet.
I en 104-ukers karsinogenitetsstudie hos hannrotter ble det ikke påvist noen behandlingsrelaterte svulster. Hos hunnrotter ble det funnet en reduksjon i forekomsten av både godartede og ondartede brystsvulster ved alle doser letrozol som ble brukt.
I en 104-ukers musekreftfremkallende studie ble det ikke påvist noen behandlingsrelaterte svulster hos hannmus. Hos hunnmus ble en generelt doserelatert økning i forekomsten av godartede svulster av theca granulosa eggstokkceller observert med alle doser letrozol som ble testet. Disse svulstene ble ansett å være relatert til farmakologisk hemming av østrogensyntese og de kan skyldes en økning i LH som følge av en reduksjon i sirkulerende østrogen.
Hos gravide rotter og kaniner var letrozol embryotoksisk og fostertoksisk etter oral administrering ved klinisk relevante doser. Hos rotter som fødte levende fostre, var det en økt forekomst av fostermisdannelser, inkludert kuppelhode og cervikal / sentral vertebral fusjon. Ingen økning i fostermisdannelser ble observert hos kaniner. Det er ikke kjent om disse misdannelsene var en indirekte konsekvens av farmakologiske egenskaper (inhibering av østrogenbiosyntese) eller en direkte effekt av stoffet (se pkt. 4.3 og 4.6).
Observasjonene som kommer fra de prekliniske studiene er begrenset til de som er knyttet til den kjente farmakologiske aktiviteten, som representerer det eneste bekymringsområdet når det gjelder sikkerhet for bruk hos mennesker som stammer fra ekstrapolasjon fra studier utført på dyr.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Tablettinnhold: laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, natriumkarboksymetylstivelse, magnesiumstearat og vannfritt kolloidalt silika.
Belegg: hypromellose, talkum, makrogol 8000, titandioksid (E171) og gult jernoksid (E172).
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant
06.3 Gyldighetsperiode
5 år
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Må ikke oppbevares over 30 ° C.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Blister av PVC / PE / PVDC / aluminium.
Pakninger med 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) tabletter
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
30 tabletter: 033242013
100 tabletter: 033242025
10 tabletter 033242037
14 tabletter 033242049
28 tabletter 033242052
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 21.03.1997
Fornyelsesdato: 24.07.2006
.jpg)
-e-agorafobia.jpg)
