Indirekte kolinomimetiske legemidler

Se også: direkte kolinomimetiske legemidler

Indirekte kolin-mimetiske legemidler har en annen virkningsmekanisme, som innebærer reversibel (terapeutisk effekt) eller irreversibel (toksisk effekt) blokk av enzymet som er ansvarlig for nedbrytning av acetylkolin, for å øke konsentrasjonen på synaptisk nivå; derfor vi kan definere dem som kolinerge reseptoragonister.

For å forstå virkningsmekanismen for denne klassen av legemidler, er det først og fremst nødvendig å klargjøre hvordan enzymet Acetylcholineesterase fungerer: det har to steder, et negativt ladet som den kationiske delen av acetylkolin interagerer med, og et esterasested ansvarlig for de -acetylering av acetylkolin. Indirekte kolinmimetika har derfor en kationisk del, som interagerer med det anioniske stedet til enziama, og en funksjonell gruppe som ligner esterase -stedet; avhengig av hvilken funksjonell gruppe de presenterer, er kolinesterasehemmerne delt inn i:

enkle alkoholer utstyrt med en kvaternær ammoniumgruppe som binder seg til enzymets aktive sted ved svake bindinger (ionisk eller hydrogen), for eksempel edrophonium; enzym-inhibitor-komplekset involverer ikke kovalente bindinger, derfor motstår det en kort tid;
estere av karbaminsyre utstyrt med alkoholer som bærer kvartære ammoniumgrupper eller tertiære amingrupper, for eksempel neostigimin. Sistnevnte gjennomgår en hydrolyse som ligner acetylkolin, selv om den kovalente bindingen av det karbamylerte enzymet er veldig resistent (opptil 6 timer); det er imidlertid en reversibel prosess;
organiske derivater av fosforsyre (organiske fosfater), først binder seg til enzymet og hydrolyseres; resultatet er et fosforylert enzym på det aktive stedet. Fosfor-enzymbindingen er ekstremt stabil og hydrolyse tar svært lang tid (hundrevis av timer); dessuten kan det fosforylerte enzymet gjennomgå "aldringsprosessen", dette innebærer brudd på en av de to oksygen-fosforbindelsene til inhibitoren og en ytterligere styrking av fosfor-enzymbindingen. Aldringshastigheten varierer avhengig av fosfatorganets kjemiske natur, for eksempel har nervegassene, bestanddelene i de farligste kjemiske våpnene en ekstremt redusert aldringstid. Sterkt nukleofile stoffer, som pralidoksim, er i stand til å dele fosforet -enzymbinding, så lenge de administreres før aldring har funnet sted. Mange organfosfater er svært fettløselige væsker, og absorberes derfor godt av huden, lungene, mage-tarmkanalen og konjunktiva; som gjør dem svært farlige for mennesker, men like effektive som insektmidler og plantevernmidler. På grunn av den lange virkningstiden som utarter til en toksisk effekt, blir noen ganger organfosforsyrehemmere definert som irreversible hemmer av kolinesterase, mens edrofonium og karbamater vil falle i kategorien reversible hemmere. Fosfororgangift har sentrale og perifere effekter: mental forvirring, koma, økt sekresjon, diaré, oppkast, redusert hjerteaktivitet, bronkokonstriksjon, første vaskulære fascikulasjoner og muskellammelse; vanligvis oppstår døden på grunn av blokkering av respiratoriske muskler.

De viktigste terapeutiske bruksområdene for direkte og indirekte kolinerge agonister angår:

terapi av glaukom, hvor de reduserer intraokulært trykk gjennom sammentrekning av ciliary muskel, noe som letter utstrømningen av vandig humor;
intestinal og postoperativ blæreatoni, i dette tilfellet må legen først sørge for at det ikke er mekaniske hindringer, fordi en økning i trykket i kanalen før obstruksjonen kan føre til perforering;
som motgift ved atropinforgiftning.

Kolinesterasehemmere er også mye brukt i svært alvorlige sykdommer, for eksempel myasthenia og Alzheimers sykdom; i sistnevnte tilfelle bremser de utbruddet av demens hos pasienten ved å øke konsentrasjonen av acetylkolin i hjerneområdene som er ansvarlige for kognitive funksjoner. Myasthenia er en sykdom i de neuromuskulære kryssene i skjelettmuskulaturen, der en autoimmun prosess fører til funksjonsfeil eller ødeleggelse av nikotiniske reseptorer; med andre ord, musklene mister evnen til å trekke seg sammen, derfor er administrering av colino-mimetika som indirekte øker konsentrasjonen av Ach gyldig.
De vanligste bivirkningene knyttet til bruk av kolinomimetiske legemidler skyldes overdreven stimulering av muskarine reseptorer, derfor er de preget av: diaré, kraftig svette, miose, kvalme og urinveier.