Aktive ingredienser: Everolimus
Afinitor 2,5 mg tabletter
Afinitor 5 mg tabletter
Afinitor 10 mg tabletter
Indikasjoner Hvorfor brukes Afinitor? Hva er den til?
Afinitor er et kreftmedisin som inneholder et aktivt stoff som kalles everolimus. Everolimus reduserer blodtilførselen til svulsten og bremser veksten og spredningen av kreftceller.
Afinitor brukes til å behandle voksne pasienter med:
- Avansert hormonreseptor-positiv avansert brystkreft hos postmenopausale kvinner der andre behandlinger (referert til som "ikke-steroide aromatasehemmere") ikke lenger kan kontrollere sykdommen. Den gis sammen med en type medisin. Et legemiddel som kalles exemestan, en steroid aromatasehemmer, som brukes til behandling av krefthormoner.
- avansert kreft som kalles nevroendokrine svulster som stammer fra magen, tarmen, lungene eller bukspyttkjertelen. Det brukes hvis svulstene er ubrukelige og ikke overproduserer spesifikke hormoner eller andre beslektede naturlige stoffer.
- avansert nyrekreft (avansert nyrekreft) der andre behandlinger (referert til som "målrettet anti-VEGF-behandling") ikke har hjulpet å stoppe det.
Kontraindikasjoner Når Afinitor ikke skal brukes
Afinitor vil bare bli foreskrevet av en lege som har erfaring med behandling av kreft. Følg alle legens instruksjoner nøye. Disse instruksjonene kan avvike fra den generelle informasjonen i dette pakningsvedlegget. Spør legen din hvis du har spørsmål om Afinitor eller hvorfor den ble foreskrevet for deg.
Ikke ta Afinitor
- hvis du er allergisk mot everolimus, mot lignende stoffer som sirolimus eller temsirolimus, eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
Spør legen din om råd hvis du tror du er allergisk
Forholdsregler for bruk Det du trenger å vite før du bruker Afinitor
Snakk med legen din før du bruker Afinitor:
- hvis du har leverproblemer eller noen gang har hatt en sykdom som kan ha påvirket leveren din. Hvis dette er tilfellet, kan det hende at legen din må foreskrive en annen dose Afinitor.
- hvis du har diabetes (høyt blodsukker). Afinitor kan øke blodsukkernivået og forverre diabetes mellitus. Dette kan kreve bruk av insulin og / eller behandling med orale antidiabetika. Fortell legen din dersom du er for tørst eller har økt vannlating.
- hvis du trenger å ta en vaksine mens du tar Afinitor.
- hvis du har høyt kolesterolnivå. Afinitor kan øke nivåene av kolesterol og / eller annet fett i blodet.
- hvis du nylig har operert deg, eller hvis du har et sår som ennå ikke har grodd etter operasjonen. Afinitor kan øke risikoen for problemer forbundet med sårheling.
- hvis du har en infeksjon. Infeksjonen må kanskje behandles før du starter Afinitor.
- hvis du tidligere har hatt hepatitt B, da den kan reaktiveres under behandling med Afinitor (se avsnitt 4 "Mulige bivirkninger").
Afinitor kan også:
- svekke immunsystemet. Derfor kan du bli utsatt for risiko for å få en infeksjon under behandling med Afinitor.
- svekke nyrefunksjonen. Derfor vil legen din overvåke nyrefunksjonen din under behandling med Afinitor.
- forårsake kortpustethet, hoste og feber.
Fortell legen din dersom du får disse symptomene.
Du vil ha regelmessige blodprøver under behandlingen. Disse testene vil kontrollere mengden blodceller i kroppen din (hvite blodlegemer, røde blodlegemer og blodplater) for å se om Afinitor har en uønsket effekt på disse cellene. Du vil også ha blodprøver for å kontrollere nyrefunksjonen din (kreatininnivå) og leverfunksjonen (transaminase -nivåer) og blodsukkeret og kolesterolnivået. Disse nivåene kan også påvirkes av Afinitor.
Barn og ungdom
Afinitor skal ikke brukes til barn eller ungdom (under 18 år).
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Afinitor
Afinitor kan påvirke måten noen medisiner virker på. Hvis du tar andre medisiner samtidig som du tar Afinitor, kan det hende at legen din må endre dosen av Afinitor eller de andre medisinene.
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Følgende stoffer kan øke risikoen for bivirkninger med Afinitor:
- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol eller flukonazol og andre soppdrepende midler som brukes til å behandle soppinfeksjoner.
- klaritromycin, telitromycin eller erytromycin, antibiotika som brukes til å behandle bakterielle infeksjoner.
- ritonavir og andre medisiner som brukes til å behandle HIV / AIDS -infeksjon.
- verapamil eller diltiazem brukes til å behandle hjertesykdom eller høyt blodtrykk.
- dronedarone, brukes til å regulere hjerterytmen.
- ciklosporin, et legemiddel som brukes for å stoppe kroppen fra å avvise transplanterte organer.
- imatinib, brukes til å stoppe veksten av unormale celler.
- angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hemmere (for eksempel ramipril) som brukes til å behandle høyt blodtrykk eller andre kardiovaskulære problemer.
Følgende stoffer kan redusere effektiviteten til Afinitor:
- rifampicin, brukes til å behandle tuberkulose (TB).
- efavirenz eller nevirapin, brukes til å behandle HIV / AIDS -infeksjon.
- Johannesurt (Hypericum perforatum), et urteprodukt som brukes til å behandle depresjon og andre tilstander.
- deksametason, et kortikosteroid som brukes til å behandle en rekke tilstander, inkludert inflammatoriske eller immunproblemer.
- fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital og andre antiepileptika som brukes for å blokkere anfall.
Disse medisinene bør unngås under behandling med Afinitor. Hvis du bruker noen av disse legemidlene, kan legen din foreskrive forskjellige medisiner eller endre dosen av Afinitor.
Afinitor med mat og drikke
Du må ta Afinitor til samme tid hver dag, regelmessig med eller uten mat. Unngå grapefrukt og grapefruktjuice mens du blir behandlet med Afinitor.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet, amming og fruktbarhet
Svangerskap
Afinitor kan skade en ufødt baby og anbefales ikke under graviditet. Fortell legen din dersom du er gravid eller mistenker graviditet. Legen din vil diskutere med deg om du skal ta denne medisinen under graviditet.
Kvinner som kan bli gravide, bør bruke svært effektiv prevensjon under behandlingen. Hvis du til tross for disse tiltakene mistenker at du er gravid, må du spørre legen din om råd før du tar Afinitor igjen.
Foringstid
Afinitor kan skade barnet. Du må ikke amme under behandlingen. Fortell legen din dersom du ammer.
Kvinnelig fruktbarhet
Avbrudd i menstruasjonssyklusen (amenoré) har blitt observert hos noen pasienter som tar Afinitor.
Afinitor kan påvirke kvinnelig fruktbarhet. Fortell legen din dersom du vil ha barn.
Mannlig fruktbarhet
Afinitor kan påvirke mannlig fruktbarhet. Snakk med legen din hvis du vil bli far.
Kjøring og bruk av maskiner
Hvis du føler deg uvanlig sliten (tretthet er en veldig vanlig bivirkning), vær spesielt forsiktig når du kjører bil eller bruker maskiner.
Afinitor inneholder laktose
Afinitor inneholder laktose (melkesukker). Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Afinitor: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Den anbefalte dosen er 10 mg, tatt en gang daglig. Legen din vil fortelle deg hvor mange Afinitor -tabletter du skal ta.
Hvis du har leverproblemer, kan legen din foreskrive en lavere dose Afinitor (2,5, 5 eller 7,5 mg / dag).
Hvis visse bivirkninger oppstår mens du bruker Afinitor (se avsnitt 4), kan legen din redusere dosen eller stoppe behandlingen for en kort periode eller permanent.
Ta Afinitor en gang daglig, omtrent på samme tid hver dag, regelmessig med eller uten mat.
Svelg tabletten (e) hele med et glass vann. Ikke tygge eller knuse tablettene.
Dersom du har glemt å ta Afinitor
Hvis du glemmer å ta en dose, bare ta den neste dosen som planlagt. Ikke ta en dobbel dose som erstatning for en glemt tablett.
Dersom du slutter å ta Afinitor
Ikke slutt å ta Afinitor med mindre legen din forteller deg det. Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Afinitor
Hvis du har tatt mer Afinitor enn du burde, eller hvis noen ved et uhell har tatt tablettene, må du kontakte lege eller gå til sykehuset umiddelbart. Nødbehandling kan være nødvendig.
Oppbevar pakningen og dette pakningsvedlegget slik at legen din vet hva som er tatt.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Afinitor
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
STOPP behandlingen med Afinitor og oppsøk lege umiddelbart hvis du opplever noen av følgende tegn på en allergisk reaksjon:
- pustevansker eller svelging
- hevelse i ansikt, lepper, tunge eller svelg
- alvorlig kløe i huden, med rødt utslett eller hevelse i huden
Alvorlige bivirkninger av Afinitor inkluderer:
Svært vanlige (kan ramme flere enn 1 av 10 brukere)
- Økt temperatur, frysninger (tegn på infeksjon)
- Feber, hoste, pustevansker, tungpustethet (tegn på lungebetennelse, også kjent som lungebetennelse)
Vanlige (kan ramme opptil 1 av 10 brukere)
- Overdreven tørst, høy urinproduksjon, økt appetitt med vekttap, tretthet (tegn på diabetes)
- Blødning (blødning), for eksempel i tarmveggen
- Alvorlig nedgang i urinproduksjon (tegn på nyresvikt)
Mindre vanlige (kan ramme opptil 1 av 100 brukere)
- Feber, utslett, leddsmerter og betennelser, samt tretthet, tap av matlyst, kvalme, gulsott (gulfarging av huden), smerter i øvre høyre del av magen, lyse avføring, mørk urin (kan være tegn på hepatitt B -reaktivering )
- Hvesenhet, pustevansker når du ligger, hevelse i føtter og ben (tegn på hjertesvikt)
- Hevelse og / eller smerter i et av beina, vanligvis i leggen, rødhet eller varme i huden i det berørte området (tegn på blokkering av et blodår (vene) i beina forårsaket av blodpropp)
- Plutselig start av kortpustethet, brystsmerter eller hoste opp blod (potensielle tegn på lungeemboli, en tilstand som oppstår når en eller flere arterier i lungene blir blokkert)
- Alvorlig nedgang i urinproduksjon, hevelse i beina, forvirring, ryggsmerter (tegn på plutselig nyresvikt)
- Hudutslett, kløe, elveblest, pustevansker eller svelging, svimmelhet (tegn på alvorlige allergiske reaksjoner, også kalt overfølsomhet)
Sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 brukere)
- Kortpustethet eller rask pust (tegn på akutt respiratorisk nødsyndrom)
Fortell legen din umiddelbart hvis du opplever noen av disse bivirkningene, da dette kan være livstruende.
Andre mulige bivirkninger av Afinitor inkluderer:
Svært vanlige (kan ramme flere enn 1 av 10 brukere)
- Høyt blodsukkernivå (hyperglykemi)
- Tap av Appetit
- Endret smakssans (dysgeusi)
- Hodepine
- Blødning fra nesen (epistaxis)
- Hoste
- Sår i munnen
- Opprørt mage inkludert kvalme eller diaré
- Utslett
- Kløe
- Tretthet eller svakhet
- Tretthet, kortpustethet, svimmelhet, blek hud, tegn på lavt nivå av røde blodlegemer (anemi)
- Hevelse i armer, hender, føtter, ankler eller andre deler av kroppen (tegn på ødem)
- Vekttap
- Høye nivåer av lipider (fett) i blodet (hyperkolesterolemi)
Vanlige (kan ramme opptil 1 av 10 brukere)
- Spontan blødning eller blåmerker (tegn på lavt trombocyttnivå, også kjent som trombocytopeni)
- Kortpustethet (dyspné)
- Tørst, lav urinmengde, mørk urin, tørr og rød hud, irritabilitet (tegn på dehydrering)
- Søvnvansker (søvnløshet)
- Hodepine, svimmelhet (tegn på høyt blodtap, også kjent som hypertensjon)
- Feber, ondt i halsen, munnsår forårsaket av infeksjoner (tegn på lavt antall hvite blodlegemer, leukopeni, lymfopeni og / eller nøytropeni)
- Feber
- Betennelse i det indre slimhinnen i munn, mage og tarm
- Tørr i munnen
- Halsbrann (dyspepsi)
- Oppkast
- Svelgeproblemer (dysfagi)
- Magesmerter
- Kviser
- Utslett og smerter i håndflatene eller fotsålene (hånd-fot-syndrom)
- Rødhet i huden (erytem)
- Smerter i leddene
- Smerter i munnen
- Menstruasjonsforstyrrelser som uregelmessige sykluser
- Høye nivåer av lipider (fett) i blodet (hyperlipidemi, økte triglyserider)
- Lavt kaliumnivå i blodet (hypokalemi)
- Lavt nivå av fosfater i blodet (hypofosfatemi)
- Lavt nivå av kalsium i blodet (hypokalsemi)
- Tørrhet, eksfoliering og hudskader
- Negleproblemer, spikerbrudd
- Svakt hårtap
- Endrede resultater i blodprøver for leverfunksjon (økt alanin og aspartataminotransferase)
- Endrede resultater i blodprøver for nyrefunksjon (økt kreatinin)
- Utslipp fra øynene med kløe, rødhet og hevelse
- Protein i urinen
Mindre vanlige (kan ramme opptil 1 av 100 brukere)
- Svakhet, spontan blødning eller blåmerker og hyppige infeksjoner med tegn som feber, frysninger, ondt i halsen eller munnsår (tegn på et lavt nivå av blodceller, også kjent som pancytopeni)
- Tap av smakssans (ageusia)
- Hoster blod (hemoptyse)
- Forstyrrelser i menstruasjon som fravær av menstruasjon (amenoré)
- Trenger å tisse oftere i løpet av dagen
- Brystsmerter
- Problemer med sårheling
- Skyller
- Røde øyne (konjunktivitt)
Sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 brukere)
- Tretthet, kortpustethet, svimmelhet, blekhet (tegn på et lavt nivå av røde blodlegemer, muligens på grunn av en type anemi som kalles ren røde blodlegemer)
- Hevelse i ansiktet, rundt øynene, munnen og inne i munnen og / eller halsen, samt i tungen og problemer med å puste eller svelge (også kjent som angioødem), kan være tegn på en allergisk reaksjon
Fortell legen din og / eller apoteket hvis disse bivirkningene blir verre. de fleste bivirkninger er milde eller moderate i intensitet og forsvinner vanligvis hvis behandlingen stoppes i noen dager.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
- Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
- Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og blisterpakningen. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
- Må ikke oppbevares over 25 ° C.
- Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet.
- Åpne blisterpakningen bare når du tar tablettene.
- Ikke bruk dette legemidlet hvis emballasjen er skadet eller har blitt manipulert.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Annen informasjon
Hva Afinitor inneholder
- Den aktive ingrediensen er everolimus.
- Hver Afinitor 2,5 mg tablett inneholder 2,5 mg everolimus.
- Hver Afinitor 5 mg tablett inneholder 5 mg everolimus.
- Hver Afinitor 10 mg tablett inneholder 10 mg everolimus.
- Andre innholdsstoffer er butylhydroksytoluen (E321), magnesiumstearat, laktosemonohydrat, hypromellose, crospovidon type A og vannfri laktose.
Beskrivelse av utseende på Afinitor og innholdet i pakken
Afinitor 2,5 mg tabletter er hvite til gulaktige, langstrakte tabletter. De har "LCL" stemplet på den ene siden og "NVR" på den andre.
Afinitor 5 mg tabletter er hvite til gulaktige, langstrakte tabletter. De har "5" på den ene siden og "NVR" på den andre.
Afinitor 10 mg tabletter er hvite til gulaktige, langstrakte tabletter. De har "UHE" på den ene siden og "NVR" på den andre.
Afinitor 2,5 mg er tilgjengelig i pakninger som inneholder 30 eller 90 tabletter.
Afinitor 5 mg og Afinitor 10 mg er tilgjengelig i pakninger som inneholder 10, 30 eller 90 tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser eller styrker blir markedsført i ditt land.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
AFINITOR TABLETTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Afinitor 2,5 mg tabletter
Hver tablett inneholder 2,5 mg everolimus.
Hjelpestoff med kjente effekter:
Hver tablett inneholder 74 mg laktose.
Afinitor 5 mg tabletter
Hver tablett inneholder 5 mg everolimus.
Hjelpestoff med kjente effekter:
Hver tablett inneholder 149 mg laktose.
Afinitor 10 mg tabletter
Hver tablett inneholder 10 mg everolimus.
Hjelpestoff med kjente effekter:
Hver tablett inneholder 297 mg laktose.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Tablett.
Afinitor 2,5 mg tabletter
Hvite til svakt gule, langstrakte tabletter med en faset kant og uten hull, preget med "LCL" på den ene siden og "NVR" på den andre.
Afinitor 5 mg tabletter
Hvite til svakt gule, langstrakte tabletter med en faset kant og uten skår, preget med "5" på den ene siden og "NVR" på den andre.
Afinitor 10 mg tabletter
Hvite til svakt gule, langstrakte tabletter med en faset kant og uten skår, preget med "UHE" på den ene siden og "NVR" på den andre.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Avansert brystkreft med positiv hormonreseptor status
Afinitor er indisert for behandling av hormonreseptor positiv, HER2 / neu negativ avansert brystkreft, i kombinasjon med exemestan, hos postmenopausale kvinner uten symptomatisk visceral sykdom etter tilbakefall eller progresjon etter behandling med en aromatasehemmer. Ikke-steroid.
Nevroendokrine svulster av bukspyttkjertelopprinnelse
Afinitor er indisert for behandling av ikke -resekterbare eller metastatiske, godt eller middels differensierte, ikke -resekterbare eller metastatiske nevroendokrine svulster av bukspyttkjertelopprinnelse hos voksne.
Nevroendokrine svulster av gastrointestinal eller pulmonal opprinnelse
Afinitor er indisert for behandling av veldifferensierte (grad 1 eller grad 2), ikke-fungerende, ikke-resekterbare eller metastatiske nevroendokrine svulster av gastrointestinal eller pulmonal opprinnelse i sykdom som utvikler seg hos voksne (se pkt. 4.4 og 5.1).
Nyrecellekarsinom
Afinitor er indisert for behandling av pasienter med avansert nyrecellekarsinom som har utviklet seg under eller etter behandling med anti-VEGF målrettet terapi.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Behandling med Afinitor bør startes og overvåkes av en lege med erfaring i bruk av kreftbehandling.
Dosering
For de forskjellige doseringsregimene er Afinitor tilgjengelig i 2,5 mg, 5 mg og 10 mg tabletter.
Den anbefalte dosen av everolimus er 10 mg en gang daglig. Behandlingen bør fortsette så lenge klinisk fordel er observert eller til uakseptabel toksisitet vises.
Hvis en dose glippes, bør pasienten ikke ta en ekstra dose, men ta den neste foreskrevne vanlige dosen.
Dosejustering på grunn av bivirkninger
Håndtering av mistenkte alvorlige og / eller utålelige bivirkninger kan kreve dosereduksjon og / eller midlertidig seponering av Afinitor. For grad 1 -bivirkninger er normalt ingen dosejustering nødvendig. Hvis dosereduksjon er nødvendig, er anbefalt dose 5 mg / dag og bør ikke være lavere enn 5 mg / dag.
Tabell 1 oppsummerer anbefalingene for dosejustering for spesifikke bivirkninger (se også pkt.4.4).
Tabell 1 Anbefalinger for dosering av Afinitor
Spesielle pasientkategorier
Eldre pasienter (≥65 år)
Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).
Nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).
Nedsatt leverfunksjon
- Lett nedsatt leverfunksjon (Child -Pugh A) - anbefalt dose er 7,5 mg per dag.
- Moderat nedsatt leverfunksjon (Child -Pugh B) - anbefalt dose er 5 mg per dag.
- Alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child -Pugh C) - Afinitor anbefales bare hvis den forventede fordelen oppveier risikoen. I dette tilfellet bør dosen på 2,5 mg per dag ikke overskrides.
Dosejustering bør foretas hvis pasientens leversykdom endres under behandlingen (se også pkt. 4.4 og 5.2).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Afinitor hos barn i alderen 0-18 år er ikke fastslått. Ingen data er tilgjengelige.
Administrasjonsmåte
Afinitor bør administreres oralt en gang daglig på samme tidspunkt på dagen, regelmessig med eller uten mat (se pkt. 5.2). Afinitor tabletter skal svelges hele med et glass vann. Tablettene skal ikke tygges eller knuses.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor andre rapamycinderivater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Ikke-smittsom lungebetennelse
Ikke-smittsom lungebetennelse er en klasseeffekt av rapamycinderivater, inkludert everolimus. Ikke-smittsom lungebetennelse (inkludert interstitiell lungesykdom) har blitt rapportert hyppig hos pasienter behandlet med Afinitor (se pkt. 4.8). Noen tilfeller har vært alvorlige, og i sjeldne tilfeller er dødelige utfall rapportert. En diagnose av ikke-smittsom lungebetennelse bør vurderes hos pasienter med uspesifikke respiratoriske tegn og symptomer som hypoksi, pleural effusjon, hoste eller dyspné som smittsomme, neoplastiske og andre ikke-relaterte årsaker er utelukket etter passende analyse. Av stoffet. Opportunistiske infeksjoner som pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetennelse (PJP, PCP) bør utelukkes i differensialdiagnosen for ikke-smittsom lungebetennelse (se "Infeksjoner" nedenfor). Pasienter bør rådes til å rapportere nye eller forverrede luftveissymptomer umiddelbart.
Pasienter som har radiologiske endringer som indikerer ikke-smittsom lungebetennelse og har få eller ingen symptomer, kan fortsette behandlingen med Afinitor uten dosejustering. Hvis symptomene er moderate (grad 2) eller alvorlige (grad 3), kan bruk av kortikosteroider være nødvendig til kliniske symptomer forsvinner.
For pasienter som krever bruk av kortikosteroider for behandling av ikke-smittsom lungebetennelse, kan profylakse for pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetennelse (PJP, PCP) vurderes.
Infeksjoner
Everolimus har immunsuppressive egenskaper og kan disponere pasienter for bakterielle, sopp-, virus- eller protozoale infeksjoner, inkludert infeksjoner med opportunistiske patogener (se pkt. 4.8). Lokaliserte og systemiske infeksjoner, inkludert lungebetennelse, andre bakterielle infeksjoner, invasive soppinfeksjoner, for eksempel aspergillose, candidiasis eller pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetennelse (PJP, PCP) og virusinfeksjoner, inkludert reaktivering av hepatitt B -viruset. Noen av disse infeksjonene har vært alvorlig (f.eks. fører til sepsis, respiratorisk eller leversvikt) og noen ganger dødelig.
Leger og pasienter bør være oppmerksom på den økte risikoen for infeksjoner med Afinitor. Eksisterende infeksjoner bør behandles på riktig måte og må løses helt før behandling med Afinitor startes. Under behandling med Afinitor bør man ta hensyn til symptomer og tegn på en " infeksjon; hvis en infeksjon er diagnostisert, bør passende behandling settes i gang umiddelbart, og avbrytelse eller seponering av Afinitor bør vurderes.
Hvis en invasiv systemisk soppinfeksjon blir diagnostisert, må behandlingen med Afinitor avbrytes umiddelbart og permanent, og pasienten skal behandles med passende soppdrepende behandling.
Tilfeller av pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetennelse (PJP, PCP), noen med dødelig utgang, er rapportert hos pasienter som får everolimus. PJP / PCP kan være assosiert med samtidig bruk av kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler.PJP / PCP -profylakse bør vurderes når samtidig bruk av kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler er nødvendig.
Overfølsomhetsreaksjoner
Overfølsomhetsreaksjoner som har oppstått med symptomer inkludert, men ikke begrenset til, anafylaksi, dyspné, rødme, brystsmerter eller angioødem (f.eks. Hevelse i luftveiene eller tungen, med eller uten respiratorisk kompromiss) har blitt observert med everolimus (se pkt.4.3) .
Samtidig bruk med angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hemmere
Pasienter som tar ACE -hemmere som samtidig behandling (f.eks. Ramipril) kan ha økt risiko for angioødem (f.eks. Hevelse i luftveiene eller tungen, med eller uten respiratorisk kompromiss) (se pkt. 4.5).
Sår i munnhulen
Munnsår, stomatitt og munnslimitt har blitt observert hos pasienter behandlet med Afinitor (se pkt. 4.8). Aktuelle behandlinger anbefales i disse tilfellene, men bruk av munnvann som inneholder alkohol, peroksider, jodiserte produkter og timianderivater bør unngås fordi de kan forverre tilstanden. Antifungal midler bør ikke brukes med mindre soppinfeksjon er diagnostisert (se pkt.4.5 ).
Hendelser med nyresvikt
Tilfeller av nyresvikt (inkludert akutt nyresvikt), noen med dødelig utgang, har blitt observert hos pasienter behandlet med Afinitor (se pkt. 4.8). Nyrefunksjonen bør overvåkes spesielt når pasienter har ytterligere risikofaktorer som kan svekke nyrefunksjonen ytterligere.
Laboratorieanalyse og overvåking
Nyrefunksjon
Økninger i serumkreatinin, vanligvis mild og proteinuri, er rapportert (se pkt. 4.8). Det anbefales at nyrefunksjonen overvåkes, inkludert måling av blodurea -nitrogen (BUN), urinprotein eller serumkreatininnivåer før behandling med Afinitor startes og periodisk under behandlingen.
Glykemi
Tilfeller av hyperglykemi er rapportert (se pkt. 4.8). Det anbefales at fastende blodsukker overvåkes før du starter behandling med Afinitor og periodisk under behandlingen. Hyppigere overvåking anbefales når Afinitor administreres samtidig med andre legemidler som kan indusere hyperglykemi. Når det er mulig, bør optimal blodsukkerkontroll oppnås før du behandler en pasient med Afinitor.
Lipider
Tilfeller av dyslipidemi (inkludert hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi) er rapportert. En kontroll av kolesterol og triglyserider i blodet anbefales før behandling med Afinitor startes og periodisk deretter, samt behandling med passende medikamentell behandling.
Hematologiske parametere
Reduksjoner i hemoglobin, lymfocytter, nøytrofiler og blodplater er rapportert (se pkt. 4.8). Det anbefales at fullstendig blodtelling overvåkes før behandling med Afinitor startes og periodisk under behandlingen.
Fungerende karsinoide svulster
I en multisenter, randomisert, dobbeltblind studie hos pasienter med funksjonelle karsinoide svulster, ble Afinitor pluss langsom frigjøring av oktreotid sammenlignet med placebo pluss sakte frigivelse av oktreotid. Studien oppfyller ikke det primære effekt-endepunktet (progresjonsfri overlevelse (PFS)), og den midlertidige totaloverlevelsen (OS) -analysen var numerisk gunstig for placebo pluss behandlingsarmen. Slow-release octreotide. Derfor er sikkerhet og effekt av Afinitor hos pasienter med fungerende karsinoide svulster ikke fastslått.
Prognostiske faktorer i nevroendokrine svulster av gastrointestinal eller pulmonal opprinnelse
Hos pasienter med ikke-fungerende gastrointestinale eller pulmonale nevroendokrine svulster og med gode prognostiske faktorer ved baseline, f.eks. Ileus som primært tumorsted og normale chromogranin A-verdier eller uten beininvolvering, bør en individuell nytte-risiko-vurdering utføres før behandling med Afinitor startes. Begrenset bevis på PFS -fordel er rapportert i undergruppen av pasienter med ileus som det primære tumorstedet (se pkt.5.1).
Interaksjoner
Samtidig administrering med hemmere og induktorer av CYP3A4 og / eller flaskepumpen, P-glykoprotein (PgP), bør unngås. Hvis samadministrasjonen av en moderat hemmer eller induserer av CYP3A4 og / eller PgP kan ikke unngås, dosejustering av Afinitor basert på forventet AUC kan vurderes (se pkt. 4.5).
Samtidig behandling med kraftig CYP3A4 -hemmere øker plasmakonsentrasjonen av everolimus dramatisk (se pkt. 4.5). Det er for øyeblikket utilstrekkelige data for å tillate doseanbefalinger i denne situasjonen. Derfor samtidig behandling av Afinitor med kraftig hemmere anbefales ikke.
Forsiktighet bør utvises når Afinitor tas i kombinasjon med CYP3A4 -substrater med en smal terapeutisk indeks administrert oralt på grunn av potensialet for legemiddelinteraksjoner. Hvis Afinitor tas med oralt administrerte CYP3A4 -substrater med en smal terapeutisk indeks (f.eks.pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride, kinidine eller ergot alkaloid derivater), bør pasienten overvåkes for uønskede effekter beskrevet i pakningsvedlegget til det oralt administrerte CYP3A4 -substratet (se pkt. 4.5).
Nedsatt leverfunksjon
Everolimus-eksponeringen var økt hos pasienter med mild (Child-Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og alvorlig (Child-Pugh C) nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).
Afinitor anbefales kun hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C) hvis den potensielle fordelen oppveier risikoen (se pkt. 4.2 og 5.2).
Ingen kliniske effekt- og sikkerhetsdata er foreløpig tilgjengelig for å støtte dosejustering for behandling av bivirkninger hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.
Vaksinasjoner
Bruk av levende vaksiner bør unngås under behandling med Afinitor (se pkt. 4.5).
Laktose
Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta denne medisinen.
Komplikasjoner ved sårheling
Bremset sårheling er en klasseeffekt av rapamycinderivater, inkludert everolimus. Derfor bør Afinitor brukes med forsiktighet i den peri-kirurgiske perioden.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Everolimus er et substrat for CYP3A4, i tillegg til et substrat og en moderat hemmer av PgP. Derfor kan absorpsjon og påfølgende eliminering av everolimus påvirkes av stoffer som forstyrrer CYP3A4 og / eller PgP. In vitro, everolimus er en konkurransedyktig hemmer av CYP3A4 og en blandet hemmer av CYP2D6.
Kjente og teoretiske interaksjoner med utvalgte CYP3A4- og PgP -hemmere og induktorer er oppført i tabell 2 nedenfor.
CYP3A4- og PgP -hemmere som øker everolimus -konsentrasjonene
Stoffer som er hemmere av CYP3A4 eller PgP kan øke everolimus -blodkonsentrasjonen ved å redusere metabolismen eller utstrømningen av everolimus fra tarmceller.
Indusere av CYP3A4 og PgP som reduserer everolimus -konsentrasjoner
Stoffer som er indusere av CYP3A4 eller PgP kan redusere blodkonsentrasjonen av everolimus ved å øke metabolismen eller utstrømningen av everolimus fra tarmceller.
Tabell 2 Virkninger av andre virkestoffer på everolimus
Midler hvis plasmakonsentrasjon kan endres av everolimus
Basert på resultater in vitro, er det lite sannsynlig at systemiske konsentrasjoner oppnådd etter orale daglige doser på 10 mg vil resultere i en inhibering av PgP, CYP3A4 og CYP2D6. En hemming av CYP3A4 og PgP i tarmen kan imidlertid ikke utelukkes. En interaksjonsstudie hos friske personer viste at samtidig administrering av en oral dose midazolam, et validert sensitivt CYP3A-substrat og everolimus resulterte i en 25% økning i midazolam Cmax og en 30% økning i AUC (0-inf) av midazolam. Effekten er sannsynligvis forårsaket av inhibering av intestinal CYP3A4 av everolimus. Derfor kan everolimus påvirke biotilgjengeligheten av oralt samtidig administrerte CYP3A4-substrater. Det forventes imidlertid ikke en klinisk relevant effekt på eksponeringen av oralt administrerte CYP3A4 -substrater (se pkt. 4.4).
Samtidig administrering av everolimus og oktreotid med langsom frigjøring økte Cmin med oktreotid med et geometrisk gjennomsnittsforhold (everolimus / placebo) på 1,47. Det var ikke mulig å fastslå en klinisk signifikant effekt på effektresponsen på everolimus hos pasienter med avanserte nevroendokrine svulster.
Samtidig administrering av everolimus og exemestan økte Cmin og C2h for exemestan med henholdsvis 45% og 64%. Imidlertid er de tilsvarende steady state -nivåene av østradiol
(4 uker) var ikke forskjellige i de to behandlingsarmene. Ingen økning i eksemestanrelaterte bivirkninger ble observert hos pasienter med avansert hormonreseptor positiv brystkreft som fikk kombinasjonen. Økte nivåer av exemestan vil neppe ha innvirkning på effekt eller sikkerhet.
Samtidig bruk med angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hemmere
Pasienter som tar ACE -hemmere som samtidig behandling (f.eks. Ramipril) kan ha økt risiko for angioødem (se pkt. 4.4).
Vaksinasjoner
Afinitor kan påvirke immunresponsen mot vaksinasjoner, og derfor kan vaksinasjoner utført under behandling med Afinitor være mindre effektive. Bruk av levende vaksiner bør unngås under behandling med Afinitor (se pkt. 4.4) Eksempler på levende vaksiner er som følger: intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG (Bacillus)
Calmette-Guérin), gul feber, vannkopper og tyfus TY21a.
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder / prevensjon hos menn og kvinner
Kvinner i fertil alder må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. Hormonell prevensjonsmetode som ikke inneholder oralt østrogen, injeksjon eller implantasjon, progesteronbaserte prevensjonsmidler, hysterektomi, tubal ligering, fullstendig avholdenhet, barriermetoder, intrauterin enhet [IUD], og / eller sterilisering av kvinner / menn) mens du bruker everolimus, og opptil 8 uker etter avsluttet behandling. Mannlige pasienter bør ikke ha forbud mot å bli barn.
Svangerskap
Det er ingen tilstrekkelige data fra bruk av everolimus hos gravide. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitetseffekter, inkludert embryotoksisitet og fostertoksisitet (se pkt. 5.3) Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent.
Everolimus anbefales ikke under graviditet og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjonsmidler.
Foringstid
Det er ukjent om everolimus utskilles i morsmelk. Hos rotter går imidlertid everolimus og / eller dets metabolitter raskt over i melk (se pkt. 5.3). Kvinner som behandles med everolimus bør derfor ikke amme.
Fruktbarhet
Potensialet for everolimus for å forårsake infertilitet hos mannlige og kvinnelige pasienter er ukjent, men amenoré (sekundær amenoré og andre menstruelle uregelmessigheter) forbundet med luteiniserende hormon (LH) / follikkelstimulerende hormonubalanse er observert hos kvinnelige pasienter (FSH). Fertilitet hos menn og kvinner, basert på ikke-kliniske funn, kan bli svekket ved behandling med everolimus (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Afinitor kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner lett eller moderat. Pasienter bør rådes til å være forsiktige når de kjører bil eller bruker maskiner hvis de opplever tretthet under behandling med Afinitor.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Sikkerhetsprofilen er basert på samlede data fra 2672 pasienter behandlet med Afinitor i ti kliniske studier, inkludert fem randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte fase III-studier og fem åpne fase I- og fase II-studier i de godkjente indikasjonene.
Fra sikkerhetsdatasettet var de vanligste bivirkningene (forekomst ≥1 / 10) (i synkende rekkefølge): stomatitt, utslett, tretthet, diaré, infeksjoner, kvalme, nedsatt appetitt, anemi, dysgeusi, lungebetennelse, perifert ødem, hyperglykemi, asteni, kløe, vektreduksjon, hyperkolesterolemi, epistaxis, hoste og hodepine.
De hyppigste grad 3-4-bivirkningene (forekomst ≥1 / 100 til blødning, hypofosfatemi, utslett, hypertensjon, lungebetennelse, økt alaninaminotransferase (ALAT) økte aspartataminotransferase (ASAT) og diabetes mellitus. Grader følger versjon 3.0 og 4.03 av CTCAE.
Tabell over bivirkninger
Tabell 3 viser frekvenskategorien for bivirkninger rapportert i den samlede analysen for sikkerhetsdata. Bivirkninger er oppført etter MedDRA -organklasse og frekvenskategori. (≥1 / 100,
Tabell 3 Bivirkninger rapportert i kliniske studier
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
I kliniske studier og spontane rapporter etter markedsføring har everolimus vært forbundet med alvorlige tilfeller av hepatitt B-reaktivering, inkludert dødelige utfall. Reaktivering av en infeksjon er en forventet hendelse i perioder med immunsuppresjon.
I kliniske studier og i spontane rapporter etter markedsføring har everolimus vært assosiert med hendelser med nyresvikt (inkludert dødelige tilfeller) og proteinuri. Overvåking av nyrefunksjonen anbefales (se pkt. 4.4).
I kliniske studier og i spontane rapporter etter markedsføring har everolimus vært assosiert med tilfeller av amenoré (sekundær amenoré og andre menstruelle uregelmessigheter).
I kliniske studier og spontane rapporter etter markedsføring har everolimus vært assosiert med tilfeller av pneumocystis jirovecii (carinii) lungebetennelse (PJP, PCP), noen med dødelig utgang (se pkt. 4.4).
I kliniske studier og i spontane rapporter etter markedsføring er angioødem rapportert med eller uten samtidig bruk av ACE-hemmere (se pkt. 4.4).
Eldre pasienter
I sikkerhetsdatasettet var 37% av pasientene som ble behandlet med Afinitor ≥65 år. Antall pasienter med en bivirkning som førte til seponering av legemidlet var høyere hos pasienter ≥65 år (20% mot 13%) Mest vanlige bivirkninger som førte til seponering av legemidlet var lungebetennelse (inkludert interstitiell lungesykdom), stomatitt, tretthet og dyspné.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. I "Vedlegg V .
04.9 Overdosering
Erfaringen med overdose hos mennesker er svært begrenset. Enkeltdoser på opptil 70 mg har blitt administrert med akseptabel akutt toleranse. I alle tilfeller av overdosering bør det tas generelle støttetiltak.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler, proteinkinasehemmere.
ATC -kode: L01XE10.
Virkningsmekanismen
Everolimus er en selektiv hemmer av mTOR (pattedyrmål for rapamycin). mTOR er en sentral serin-treoninkinase hvis aktivitet er kjent for å være oppregulert i mange menneskelige kreftformer. Everolimus binder seg til det intracellulære proteinet FKBP-12 og danner et kompleks som hemmer aktiviteten til mTOR-kompleks-1 (mTORC1). Inhibering av mTORC1-signalveien forstyrrer proteinoversettelse og syntese ved å redusere aktiviteten til ribosomalt proteinkinase S6 (S6K1) og eukaryotisk oversettelsesforlengelsesfaktor 4E-bindende protein (4EBP-1) som regulerer proteiner involvert i cellesyklus, angiogenese og glykolyse. S6K1 antas å fosforylere funksjonelt domene 1 for østrogenreseptoraktivering, som er ansvarlig for liganduavhengig aktivering av reseptoren. Everolimus reduserer nivåene av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), som potenserer tumorangiogene prosesser. Everolimus er en kraftig hemmer for vekst og spredning av kreftceller, endotelceller, fibroblaster og glatte muskelceller assosiert med blodkar og har vist seg å redusere glykolyse i solide svulster. in vitro Og in vivo.
Klinisk effekt og sikkerhet
Avansert brystkreft med positiv hormonreseptor status
BOLERO-2 (CRAD001Y2301), randomisert, dobbeltblind, multisenter fase III-studie av Afinitor + exemestane versus placebo + exemestane, ble utført hos postmenopausale kvinner med hormonreseptor positiv, HER2 / neu negativ brystkreft i avansert stadium med tilbakefall eller progresjon etter tidligere letrozol- eller anastrozolbehandling. Randomisering ble stratifisert ved dokumentert følsomhet for tidligere hormonbehandling og tilstedeværelse av viscerale metastaser. Følsomhet for tidligere hormonbehandling ble definert som dokumentert klinisk fordel (fullstendig respons [CR], delvis respons [PR], stabil sykdom ≥24 uker) til minst én tidligere hormonbehandling i avansert setting eller minst 24 måneder med adjuvant hormonbehandling før begynnelsen av tilbakefall.
Det primære endepunktet for studien var progresjonsfri overlevelse (PFS) som vurdert av RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), basert på etterforskers vurdering (lokal radiologisk vurdering). Støttende analyser for PFS var basert på uavhengig sentralisert radiologisk gjennomgang.
Sekundære endepunkter inkluderer total overlevelse (OS), objektiv responsrate, klinisk nytterate, sikkerhetsprofil, endring i livskvalitet (QoL) og tid til forverring av Eastern Cooperative Oncology (ECOG) PS. Gruppens ytelsesstatus).
Totalt 724 pasienter ble randomisert i et forhold på 2: 1 til everolimus (10 mg daglig) + exemestan (25 mg daglig) (n = 485) eller til placebo + exemestan (25 mg daglig) (n = 239).) På tidspunktet for den endelige OS-analysen var median varighet av everolimus-behandling 24,0 uker (område 1,0-199,1 uker). Median behandlingstid med exemestan var 29,5 uker (1,0-199,1) lengre i everolimus + exemestangruppen sammenlignet med 14,1 uker (1,0-156,0) i placebo + exemestangruppen.
Effektresultater for det primære endepunktet ble oppnådd fra den endelige PFS -analysen (se tabell 4). Pasienter i placebo + exemestane -armen gikk ikke over til everolimus på tidspunktet for progresjon.
Tabell 4 BOLERO-2 effektresultater
Den estimerte effekten av behandling på PFS ble støttet av en planlagt undergruppeanalyse av PFS basert på undersøkelsesvurdering. En positiv effekt av behandling med everolimus + exemestan kontra placebo + exemestan med et estimert fareforhold på fra 0,25 til 0,60.
Ingen forskjeller ble observert i de to armene over tid til ≥5% forverring av de globale og funksjonelle domenescore QLQ-C30.
Avanserte nevroendokrine svulster av bukspyttkjertelopprinnelse (pNET)
Fase III, multisenter, randomisert, dobbeltblind, RADIANT-3 (CRAD001C2324) studie av Afinitor pluss best supportive care (BSC) kontra placebo pluss BSC hos pasienter med avansert pNET, viste en statistisk signifikant klinisk fordel av Afinitor sammenlignet med placebo med 2,4 ganger forlengelse av median progresjonsfri overlevelse (PFS) (11,04 måneder versus 4,6 måneder), (HR 0,35; 95 % KI: 0,27, 0,45; p
RADIANT-3 registrerte pasienter med godt eller moderat differensierte avanserte nevroendokrine svulster med bukspyttkjertelopprinnelse (pNET) hvis sykdom hadde utviklet seg de siste 12 månedene. Behandling med somatostatinanaloger var tillatt som en del av BSC.
Studiets primære endepunkt var PFS vurdert i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) kriterier Etter radiologisk dokumentert progresjon kunne legen åpne pasientens randomiseringskode. Pasienter på placebo kunne deretter behandles med Afinitor i åpen etikett.
Sekundære endepunkter inkluderte sikkerhetsprofilen, den objektive responsraten, varigheten av responsen og total overlevelse (OS).
Totalt ble 410 pasienter randomisert i forholdet 1: 1 til å motta Afinitor 10 mg / dag (n = 207) eller placebo (n = 203). Demografien var godt balansert (medianalder 58, 55% mann, 78,5% kaukasisk). 58 prosent av pasientene i begge armer hadde tidligere fått systemiske behandlinger. Median varighet av blindet behandling i studien var 37,8 uker (område 1,1-129,9 uker) for pasienter som fikk everolimus og 16,1 uker (område 0,4-147,0 uker) for de som fikk placebo.
Etter sykdomsprogresjon eller åpning av studieblinde, byttet 172 av 203 pasienter (84,7%) opprinnelig til placebo til åpen behandling med Afinitor. Median varighet av åpen behandling var 47,7 uker blant alle pasientene, 67,1 uker i 53 pasienter randomisert til everolimus som byttet til åpen everolimus og 44,1 uker hos 172 pasienter randomisert til placebo som byttet til åpen everolimus.
Tabell 5 RADIANT -3 - Effektresultater
Nevroendokrine svulster av gastrointestinal eller pulmonal opprinnelse
Fase III, multisenter, randomisert, dobbeltblind RADIANT-4-studie (studie CRAD001T2302) av Afinitor pluss best supportive care (BSC) kontra placebo pluss BSC ble utført hos pasienter med nevroendokrine svulster med opprinnelse gastrointestinal eller pulmonal, godt differensiert (grad 1 eller grad 2) ikke -fungerende, ubrukelig eller metastatisk uten tidligere eller aktive symptomer relatert til karsinoidsyndrom.
Studiens primære endepunkt var progresjonsfri overlevelse (PFS) som ble vurdert i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteriene, basert på en uavhengig radiologisk gjennomgang. En støttende analyse av PFS var basert på den radiologiske gjennomgangen av lokal etterforsker. Sekundære endepunkter inkluderer total overlevelse (OS), generell responsrate, sykdomskontrollrate, sikkerhet, endring i livskvalitet (FACT-G) og tid til forverring i WHO PS (World Health Organization performance status).
Totalt ble 302 pasienter randomisert i et 2: 1 -forhold for å motta enten everolimus (10 mg daglig) (n = 205) eller placebo (n = 97). Demografi og sykdomsegenskaper var generelt balansert (median alder 63 år [intervall 22-86], 76% kaukasisk, bruk av en tidligere somatostatinanalog [SSA]). Median varighet av blindet behandling var 40,4 uker for pasienter som fikk Afinitor og 19,6 uker for de som fikk placebo. Pasienter i placebo -armen byttet ikke til everolimus på tidspunktet for progresjon.
Effektresultater for det primære endepunktet ble oppnådd fra den endelige PFS -analysen (se tabell 6).
Tabell 6 RADIANT-4-Progressjonsfrie overlevelsesresultater
I støttende analyser ble den positive behandlingseffekten observert i alle undergrupper med unntak av undergruppen av pasienter med ileus som det primære svulststedet (ileus: HR = 1,22 [95% KI: 0,56-2,65]; ikke-ileus: HR = 0,34 [95% KI: 0,22-0,54]; lunge: HR = 0,43 [95% KI: 0,24-0,79]).
Den forhåndsplanlagte interimsanalysen av OS etter 101 dødsfall (av 191 nødvendig for den endelige analysen) og 33 måneders oppfølging favoriserte everolimus-armen; imidlertid ble det ikke observert noen statistisk signifikant forskjell i OS. (HR = 0,73 [95 % CI: 0,48-1,11; p = 0,071]).
Det ble ikke observert noen forskjeller i de to armene mellom tid til endelig forverring i WHO PS (≥1 poeng) og tid til endelig forringelse av livskvalitet (FACT-G total score ≥7 poeng).
Avansert nyrecellekarsinom
RECORD-1-studien (CRAD001C2240), fase III, internasjonal, multisenter, randomisert, dobbeltblind, for å sammenligne everolimus 10 mg / dag versus placebo, begge behandlinger i kombinasjon med best støttende behandling, ble utført hos pasienter med metastatisk nyrecellekarsinom som hadde utviklet seg under eller etter behandling med VEGFR-TKI (vaskulære endotelial vekstfaktorreseptortyrosinkinasehemmere: sunitinib, sorafenib eller begge deler). Tidligere behandling med bevacizumab og interferon-alfa var også tillatt. Pasientene ble stratifisert i henhold til Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) prognostiske kriterier (gunstige risikogrupper vs. mellomliggende vs. ugunstig) og tidligere kreftbehandling (1 vs. 2 tidligere VEGFR-TKI).
Det primære endepunktet var progresjonsfri overlevelse, dokumentert ved bruk av Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteriene og vurdert av en blindet uavhengig sentralisert gjennomgang. Sekundære endepunkter inkluderte sikkerhetsprofil, objektiv tumorresponsrate, total overlevelse, sykdomsrelaterte symptomer og livskvalitet. Etter radiologisk dokumentert progresjon, kunne legen åpne pasientens randomiseringskode: pasienter på placebo kunne deretter behandles med everolimus 10 mg / dag i åpen. L "Uavhengig dataovervåkingskomité (Uavhengig datakontrolltavle) anbefalte at studien ble avbrutt på tidspunktet for den andre interimanalysen fordi det primære endepunktet var oppfylt.
Totalt ble 416 pasienter randomisert i forholdet 2: 1 til å motta Afinitor (n = 277) eller placebo (n = 139). Demografien var godt balansert (samlet medianalder [61 år; intervall 27-85], 78% menn, 88% kaukasisk, antall tidligere VEGFR-TKI-behandlinger [1-74%, 2-26%]). Median varighet av blindet behandling i studien var 141 dager (område 19-451) for pasienter som fikk everolimus og 60 dager (område 21-295) for de som fikk placebo.
Afinitor var bedre enn placebo i forhold til det primære endepunktet for progresjonsfri overlevelse, med en statistisk signifikant 67% reduksjon i risikoen for progresjon eller død (se tabell 7).
Tabell 7 RECORD-1-Progressjonsfrie overlevelsesresultater
6-måneders PFS-frekvensen var 36% for Afinitor mot 9% for placebo.
Bekreftede objektive tumorresponser ble observert hos 5 pasienter (2%) behandlet med Afinitor, mens ingen respons ble observert hos pasienter behandlet med placebo. Derfor reflekterer den progresjonsfrie overlevelsesfordelen hovedsakelig befolkningen med sykdomsstabilisering (tilsvarende 67% av Afinitor-behandlingsgruppen).
Ingen statistisk signifikante behandlingsrelaterte forskjeller ble observert i forhold til total overlevelse (hazard ratio 0,87; konfidensintervall: 0,65-1,17; p = 0,177). Å bytte pasienter som ble tildelt placebo til å åpne Afinitor etter sykdomsutvikling, påvirket bestemmelsen av eventuelle behandlingsrelaterte forskjeller i total overlevelse.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har gitt avkall på forpliktelsen til å levere resultater fra studier med Afinitor i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for nevroendokrine svulster med bukspyttkjertel, neuroendokrine thoracale svulster og nyrecellekarsinom (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Hos pasienter med avanserte solide svulster oppnås maksimal konsentrasjon (Cmax) av everolimus i gjennomsnitt 1 time etter administrering av everolimus 5 og 10 mg / dag fastende eller med en lett fettfri matbit. Cmax er dose proporsjonal mellom 5 og 10 mg. Everolimus er et substrat og en moderat hemmer av PgP.
Effekt av mat
Hos friske personer reduserte fettrike måltider everolimus 10 mg systemisk eksponering (målt som AUC) med 22%og maksimal plasmakonsentrasjon av C med 54%. Fettfattige måltider reduserte AUC med 32%.%Og Cmax på 42%. Mat hadde imidlertid ingen åpenbar effekt på profilen for konsentrasjon-tid etter absorpsjon.
Fordeling
Blod-til-plasma-forholdet til everolimus, som er konsentrasjonsavhengig i området 5 til 5000 ng / ml, varierer fra 17% til 73%. Hos kreftpasienter behandlet med everolimus 10 mg / dag er omtrent 20% av everolimus -konsentrasjonen i fullblod begrenset til plasma. Plasmaproteinbinding er omtrent 74% hos friske personer og hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Hos pasienter med avanserte solide svulster var Vd 191 l i det tilsynelatende sentrale rommet og 517 l i det tilsynelatende perifere rommet.
Biotransformasjon
Everolimus er et substrat for CYP3A4 og PgP. Etter oral administrering er everolimus den viktigste sirkulerende komponenten i humant blod. Seks hovedmetabolitter av everolimus er identifisert i humant blod, inkludert tre monohydroksylerte metabolitter, to produkter dannet ved hydrolytisk åpning av den sykliske ringen og en konjugert everolimus fosfatidylkolin. Disse metabolittene er også identifisert hos dyrearter som ble brukt i toksisitetsstudier. Og viste omtrent 100 ganger mindre aktivitet enn everolimus. Everolimus anses derfor å bidra med det meste av den totale farmakologiske aktiviteten.
Eliminering
Gjennomsnittlig oral clearance (CL / F) for everolimus etter en dose på 10 mg / dag hos pasienter med avanserte solide tumorer var 24,5 l / t. Den gjennomsnittlige eliminasjonshalveringstiden for everolimus er omtrent 30 timer.
Det er ikke utført spesifikke utskillelsesstudier hos kreftpasienter; data fra studier på transplantasjonspasienter er imidlertid tilgjengelige. Etter administrering av en enkelt dose radioaktivt everolimus i kombinasjon med cyklosporin, ble 80% av radioaktiviteten gjenopprettet i avføringen, mens 5% ble utskilt i urinen.Morproduktet ble ikke påvist i urinen og i avføringen.
Steady-state farmakokinetikk
Etter administrering av everolimus hos pasienter med avanserte solide svulster, var steady-state AUC0-? Dosen proporsjonal over doseområdet 5 til 10 mg / dag. Steady state oppnås innen to uker. Cmax er dose proporsjonal mellom 5 og 10 mg. Tmax oppnås 1-2 timer etter dosering. Ved steady-state, AUC0-? det er signifikant korrelert med lavt blodnivå.
Spesielle pasientkategorier
Nedsatt leverfunksjon
Sikkerhet, toleranse og farmakokinetikk for everolimus ble evaluert i to enkeltdosestudier av Afinitor tabletter hos 8 og 34 personer med nedsatt leverfunksjon sammenlignet med personer med normal leverfunksjon.
I den første studien var gjennomsnittlig AUC for everolimus hos 8 personer med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B) dobbelt så stor som hos 8 personer med normal leverfunksjon.
I den andre studien som involverte 34 personer med varierende grad av nedsatt leverfunksjon, sammenlignet med personer med normal leverfunksjon, var det en 1,6 ganger, 3,3 ganger og 3,6 ganger økt eksponering (AUC0-inf) for personer med mild (barn -Pugh A), moderat (Child-Pugh B) og alvorlig (Child-Pugh C) nedsatt leverfunksjon.
Farmakokinetiske simuleringer med flere doser støtter doseanbefalinger hos personer med nedsatt leverfunksjon, basert på deres Child-Pugh-status.
Basert på resultatene fra de to studiene, anbefales dosejustering for pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).
Nedsatt nyrefunksjon
I en populasjonsfarmakokinetisk analyse hos 170 pasienter med avanserte solide svulster ble det ikke observert noen signifikant påvirkning av kreatininclearance (25-178 ml / min) på everolimus CL / F. (Kreatininclearanceområde: 11-107 ml / min) påvirket ikke farmakokinetikken til everolimus hos transplanterte pasienter.
Eldre pasienter
Fra en vurdering av populasjonsfarmakokinetikken hos kreftpasienter ble det ikke observert noen signifikant påvirkning av alder (27-85 år) på oral clearance av everolimus.
Etnisitet
Hos japanske og kaukasiske kreftpasienter med lignende leverfunksjon er oral clearance (CL / F) lik. Fra en populasjonsfarmakokinetisk analyse er CL / F i gjennomsnitt 20% høyere hos svarttransplanterte pasienter.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Den prekliniske sikkerhetsprofilen til everolimus ble evaluert hos mus, rotter, griser, aper og kaniner. De viktigste målorganene som ble identifisert hos forskjellige dyrearter var mannlige og kvinnelige reproduktive organer (testikulær tubulær degenerasjon, redusert sædinnhold i epididymis og atrofi i livmoren); lungene (økte alveolære makrofager) hos rotter og mus; bukspyttkjertelen (degranulering og vakuolering av eksokrine celler i henholdsvis ape og gris, og degenerasjon av holme celler i apen), og øynene (ugjennomsiktighet av den fremre lentikulære suturlinjen) bare hos rotte. Mindre nyreendringer ble observert hos rotte (forverring av aldersrelatert lipofuscin i tubulært epitel, økning i hydronefrose) og hos mus (forverring av underliggende lesjoner). Det var ingen indikasjon på nyretoksisitet hos apen eller grisen.
Spontant forekommende bakgrunnssykdommer (kronisk myokarditt hos rotter, plasma og hjerte -Coxsackie -virusinfeksjon hos aper, koksidisk angrep i mage -tarmkanalen hos smågriser, hudskader hos mus og aper) ser ut til å bli forverret ved behandling med everolimus. Slike funn har vanligvis blitt observert i nærvær av systemiske eksponeringsnivåer i det terapeutiske området eller over, unntatt hos rotter, der slike funn oppstår under den terapeutiske eksponeringen på grunn av høy vevsfordeling.
I en fertilitetsstudie av rotter hos menn ble testikelmorfologi påvirket ved doser på 0,5 mg / kg eller høyere, og sædmotilitet, sædceller og plasmatestosteronnivåer ble redusert til 5 mg / kg., En verdi som fører til reduksjon i mannlig fruktbarhet . Det var ingen tegn på reversibilitet.
I reproduksjonsstudier på dyr var det ingen endring i kvinnelig fruktbarhet. Orale doser av everolimus ≥0,1 mg / kg hos hunnrotter (ca. 4% av AUC0-24t hos pasienter som fikk 10 mg daglig dose) resulterte imidlertid i en økning i tapet av pre-implanterte embryoer.
Everolimus krysser morkaken og har vist seg å være giftig for fosteret. Hos rotte forårsaket everolimus embryotoksisitet og fostertoksisitet, manifestert som dødelighet og redusert fostervekt i nærvær av systemisk eksponering under det terapeutiske området. Forekomsten av skjelettendringer og misdannelser ved 0,3 og 0,9 mg / kg (brystspalte) økt. Hos kaniner ble embryotoksisitet manifestert av en økning i forsinket resorpsjon.
Genotoksisitetsstudier, som evaluerte alle viktige aspekter ved gentoksisitet, viste ikke tegn på klastogen eller mutagen aktivitet. Administrering av everolimus i opptil 2 år indikerte ikke noe onkogent potensial hos mus og rotter opp til de høyeste dosene som tilsvarer henholdsvis 3,9 og 0,2 ganger forventet klinisk systemisk eksponering.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Butylert hydroksytoluen (E321)
Magnesiumstearat
Laktosemonohydrat
Hypromellose
Crospovidon type A
Vannfri laktose
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Må ikke oppbevares over 25 ° C.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys og fuktighet.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Aluminium / polyamid / aluminium / PVC blister inneholder 10 tabletter.
Afinitor 2,5 mg tabletter
Pakninger som inneholder 30 eller 90 tabletter.
Afinitor 5 mg tabletter
Pakninger som inneholder 10, 30 eller 90 tabletter
Afinitor 10 mg tabletter
Pakninger som inneholder 10, 30 eller 90 tabletter
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Afinitor 2,5 mg tabletter
EU/1/09/538/009
039398096
EU/1/09/538/010
039398108
Afinitor 5 mg tabletter
EU/1/09/538/001
039398019
EU/1/09/538/003
039398033
EU/1/09/538/007
Afinitor 10 mg tabletter
EU/1/09/538/004
039398045
EU/1/09/538/006
039398060
EU/1/09/538/008
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 3. august 2009
Dato for siste fornyelse: 3. august 2014
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
D.CCE mai 2016