Aktive ingredienser: Eltrombopag
Revolade 12,5 mg filmdrasjerte tabletter
Revolade 25 mg filmdrasjerte tabletter
Revolade 50 mg filmdrasjerte tabletter
Revolade 75 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Revolade? Hva er den til?
Revolade inneholder eltrombopag, som tilhører en gruppe legemidler som kalles trombopoietinreseptoragonister. Det brukes til å øke antall blodplater i blodet. Blodplater er blodceller som tjener til å redusere eller forhindre blødning.
- Revolade brukes til å behandle en 'blodproppsforstyrrelse kalt autoimmun (idiopatisk) trombocytopenisk purpura (ITP) hos pasienter (over 1 år) som allerede har tatt andre medisiner (kortikosteroider eller immunglobuliner) som ikke har vært effektive.
ITP er forårsaket av et lavt antall blodplater i blodet (trombocytopeni). Personer med ITP har større risiko for blødning. Symptomer hos pasienter med ITP kan omfatte petechiae (små flate røde runde flekker på huden), blåmerker, epistaxis (neseblødning), blødende tannkjøtt og ikke å kunne kontrollere blødning ved kutt eller sår.
- Revolade kan også brukes til behandling av lavt antall blodplater (trombocytopeni) hos pasienter med hepatitt C -virus (HCV), hvis de har hatt problemer med bivirkninger mens de bruker interferon. Mange mennesker med hepatitt C har lavt antall blodplater. som et resultat av selve sykdommen, men også på grunn av noen antivirale medisiner som brukes til å behandle den.
- Revolade kan også brukes til å behandle voksne pasienter med lave blodlegemer forårsaket av alvorlig aplastisk anemi (SAA).
Kontraindikasjoner Når Revolade ikke skal brukes
Ikke ta Revolade
- dersom du er allergisk mot eltrombopag eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (Revolade inneholder).
- Ta kontakt med legen din dersom du tror dette gjelder deg.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Revolade
Snakk med legen din før du tar Revolade:
- hvis du har leverproblemer. Personer som har lavt antall blodplater samt kronisk (langvarig) avansert leversykdom har større risiko for å oppleve bivirkninger, inkludert leverskade og livstruende blodpropper. Hvis legen din mener at fordelene ved å ta Revolade oppveier risikoen, vil du bli overvåket nøye under behandlingen.
- hvis du har risiko for å få blodpropp i venene eller arteriene, eller hvis du vet at blodpropper er vanlige i familien din.
- Du kan ha økt risiko for blodproppdannelse:
- hvis du er i høy alder
- hvis du har måttet ligge i sengen lenge
- hvis du har en svulst
- hvis du tar p -piller eller hormonbehandling
- hvis du nylig har blitt operert eller har fått fysiske traumer - hvis du er veldig overvektig (overvektig)
- hvis du er en røyker
- hvis du har avansert kronisk leversykdom
- Informer legen din før du starter behandling hvis noe av dette gjelder deg. Du bør ikke ta Revolade med mindre legen din mener at de forventede fordelene oppveier risikoen for blodproppdannelse.
- hvis du lider av grå stær (grumling av øyelinsen)
- hvis du har en annen blodsykdom, for eksempel myelodysplastisk syndrom (MDS). Legen din vil utføre tester for å kontrollere at du ikke har denne blodsykdommen før du begynner å ta Revolade. Hvis du har MDS og tar Revolade, kan MDS bli verre.
- Fortell legen din dersom noe av dette gjelder deg.
Øyeundersøkelse
Legen din vil anbefale deg å se etter grå stær. Hvis du ikke har rutinemessige øyeundersøkelser, vil legen din planlegge en vanlig undersøkelse. Det kan også kontrolleres for blødninger i eller rundt netthinnen (laget av lysfølsomme celler på baksiden av øyet).
Han vil trenge regelmessige eksamener
Før du begynner å ta Revolade, vil legen din ta blodprøver for å kontrollere blodcellene dine, inkludert blodplater. Disse testene vil gjentas med intervaller mens du tar medisinen.
Blodprøver for leverfunksjon
Revolade kan endre resultatene av blodprøver som kan indikere leverskade - en økning i noen leverenzymer, spesielt bilirubin og alanin / aspartattransaminaser. Hvis du blir behandlet med interferon kombinert med Revolade for å behandle lavt antall blodplater på grunn av hepatitt C, kan noen leverproblemer bli verre.
Du må ta blodprøver for å kontrollere leverfunksjonen din før du begynner å ta Revolade og under behandlingen. Du må kanskje slutte å ta Revolade hvis mengden av disse enzymene øker for mye, eller hvis det vises fysiske tegn på leverskade.
- Les informasjonen "Leverproblemer" i avsnitt 4 i dette pakningsvedlegget
Blodprøver for blodplatetall
Hvis du slutter å ta Revolade, vil trombocyttallet sannsynligvis synke igjen i løpet av få dager. Trombocyttallet vil bli overvåket og legen din vil fortelle deg om passende forholdsregler.
Et veldig høyt antall blodplater kan øke risikoen for blodpropper, men blodpropper kan også dannes ved normale eller til og med lave blodplatetall. Legen din vil justere dosen av Revolade for å sikre at antall blodplater ikke øker for mye.
Søk medisinsk hjelp umiddelbart hvis du har noen av disse tegnene på en blodpropp:
- hevelse, smerte eller ømhet i ett ben
- plutselig start av kortpustethet spesielt sammen med skarpe brystsmerter eller rask pust
- magesmerter, hevelse i magen, blod i avføringen.
Tester for å kontrollere benmargen din
Hos mennesker som kan ha beinmargsproblemer, kan medisiner som Revolade forverre problemene. Tegn på benmargsendringer kan vise seg som unormale resultater i blodprøver. Legen din kan utføre tester for å kontrollere beinmargen direkte mens du blir behandlet med Revolade.
Tester for fordøyelsesblødning
Hvis du blir behandlet med interferonmedisiner kombinert med Revolade, vil du bli sjekket for tegn på blødning i magen eller tarmen etter at du har sluttet å ta Revolade.
Hjerte sjekk
Legen din kan finne det nødvendig å sjekke hjertet ditt under Revolade -behandlingen og utføre et elektrokardiogram (EKG).
Barn og ungdom
Revolade anbefales ikke for barn yngre enn 1 år med ITP. Det anbefales heller ikke hos personer under 18 år med lavt antall blodplater på grunn av hepatitt C eller alvorlig aplastisk anemi.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Revolade
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Noen av de vanlige medisinene samhandler med Revolade - inkludert reseptbelagte og reseptfrie medisiner og mineraler. Disse inkluderer:? antacida medisiner for å behandle fordøyelsesbesvær, halsbrann eller magesår Når du skal ta det)
- medisiner kalt statiner, for å senke kolesterolet
- noen medisiner for å behandle HIV -infeksjon, for eksempel lopinavir og / eller ritonavir
- cyklosporin som brukes ved transplantasjoner og immunsykdommer
- mineraler som jern, kalsium, magnesium, aluminium, selen og sink som finnes i vitamin- og mineraltilskudd (når du skal ta det)
- medisiner som metotreksat og topotekan, for å behandle kreft
- Fortell legen din dersom du bruker noen av disse legemidlene. Noen av dem kan ikke tas med Revolade, eller dosen du tar må kanskje justeres eller tiden du tar den må endres. Legen din vil gjennomgå alle legemidlene du tar, og foreslå om nødvendig at du bytter dem etter behov.
Det er større risiko for blødning hvis du også bruker medisiner for å forhindre blodpropp. Legen din vil diskutere dette med deg.
Hvis du tar kortikosteroider, danazol og / eller azatioprin, kan det hende du må ta en lavere dose eller slutte å ta dem mens du tar Revolade.
Revolade med mat og drikke
Ikke ta Revolade med drikke eller meieriprodukter og ost, da kalsium i melkeprodukter påvirker absorpsjonen av medisinen.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Ikke bruk Revolade hvis du er gravid, med mindre legen din spesifikt anbefaler det. Effekten av Revolade under graviditet er ikke kjent.
- Fortell legen din dersom du er gravid, tror du kan være det eller planlegger å bli gravid.
- Bruk en pålitelig prevensjonsmetode mens du tar Revolade for å forhindre graviditet
- Fortell legen din dersom du blir gravid mens du tar Revolade.
Du må ikke amme mens du tar Revolade. Det er ikke kjent om Revolade går over i morsmelk.
- Fortell legen din dersom du ammer eller planlegger å amme.
Kjøring og bruk av maskiner
- Revolade kan gjøre deg svimmel og ha andre bivirkninger som fører til mindre oppmerksomhet.
- Ikke kjør kjøretøy eller bruk maskiner med mindre du er sikker på at du ikke påvirkes.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Revolade: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil. Ikke endre dosen eller timeplanen for Revolade med mindre legen din eller apoteket råder deg til å gjøre det. Mens du tar Revolade, vil du bli behandlet av en lege med spesialisert erfaring i behandling av tilstanden din.
Hvor mye å ta
For ITP
Voksne og barn (6 til 17 år) - anbefalt startdose for ITP er én Revolade 50 mg tablett per dag.Hvis du er av østasiatisk opprinnelse (kinesisk, japansk, taiwansk, thai eller koreansk) må du kanskje starte med en lavere dose på 25 mg.
Barn (1 til 5 år) - anbefalt startdose for ITP er en 25 mg tablett Revolade per dag.
For hepatitt C
Voksne - Den anbefalte startdosen for hepatitt C er en 25 mg tablett Revolade per dag. Hvis du har østasiatisk opprinnelse (kinesisk, japansk, taiwanesisk, thai eller koreansk) starter du med den samme dosen på 25 mg.
For SAA
Voksne - anbefalt startdose for AAS er én Revolade 50 mg tablett per dag. Hvis du er av østasiatisk opprinnelse (kinesisk, japansk, taiwansk, thai eller koreansk) må du kanskje starte med en lavere dose på 25 mg.
Revolade kan ta 1 til 2 uker å jobbe. Basert på ditt svar på Revolade kan legen din anbefale en daglig doseendring.
Hvordan ta tablettene
Svelg tabletten hel med litt vann.
Når skal den tas
Sørge for at-
- i de 4 timene før du tar Revolade
- og i de 2 timene etter å ha tatt Revolade
Du bruker ikke noe av følgende:
- mat som ost, smør, yoghurt eller iskrem
- melk eller melkbaserte smoothies, drikker som inneholder melk, yoghurt eller fløte
- antacida, en type medisin mot fordøyelsesbesvær og halsbrann
- noen vitamin- og mineraltilskudd, inkludert jern, kalsium, magnesium, aluminium, selen og sink.
Hvis det gjør det, vil ikke medisinen bli absorbert ordentlig i kroppen.
Spør legen din for mer råd om egnet mat og drikke.
Dersom du har glemt å ta Revolade
Ta neste dose til vanlig tid. Ikke ta mer enn én dose Revolade på en dag.
Hvis du slutter å bruke Revolade
Ikke slutt å ta Revolade uten å snakke med legen din. Hvis legen din råder deg til å stoppe behandlingen, vil antall blodplater bli kontrollert hver uke i fire uker.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Revolade
Kontakt lege eller apotek umiddelbart. Vis dem eventuelt esken eller dette pakningsvedlegget. Eventuelle tegn eller symptomer på bivirkninger vil bli sjekket for og vil bli behandlet på riktig måte umiddelbart.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Revolade
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Symptomer som trenger oppmerksomhet: Se lege
Personer som tar Revolade for ITP eller lavt antall blodplater på grunn av hepatitt C kan utvikle tegn på potensielt alvorlige bivirkninger. Det er viktig å fortelle legen din dersom du utvikler disse symptomene.
Høyere risiko for blodpropp
Noen mennesker kan ha en høyere risiko for blodpropp, og medisiner som Revolade kan forverre dette problemet. Plutselig blokkering av et blodkar med en blodpropp er en uvanlig bivirkning og kan ramme opptil 1 av 100 mennesker.
Søk lege umiddelbart hvis du opplever tegn og symptomer på blodpropp, for eksempel:
- hevelse, smerte, varme, rødhet eller ømhet i ett ben
- plutselig start av kortpustethet spesielt sammen med skarpe brystsmerter eller rask pust
- magesmerter, hevelse i magen, blod i avføringen.
Leverproblemer
Revolade kan forårsake endringer som dukker opp i blodprøver og kan være tegn på leverskade. Leverproblemer (økning i enzymer som finnes i blodprøver) er vanlige og kan ramme opptil 1 av 10 mennesker. Andre leverproblemer (galden flyter ikke ordentlig) er uvanlige og kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer. 100.
Hvis du har noen av disse tegnene på leverproblemer:
- gulfarging av huden eller det hvite i øynene (gulsott)
- uvanlig mørk urin
- Fortell legen din umiddelbart.
Blødning eller blåmerker etter avsluttet behandling
Innen to uker etter at du stoppet Revolade, vil antall blodplater vanligvis falle til det det var før du startet Revolade. Et lavere antall blodplater kan øke risikoen for blødninger eller blåmerker. Legen din vil kontrollere blodplatetallet i minst 4 uker etter at du slutter å ta Revolade.
- Fortell legen din dersom du får blødninger eller blåmerker etter at du har stoppet Revolade.
Noen mennesker har blødninger i fordøyelsessystemet etter å ha sluttet å ta peginterferon, ribavirin og Revolade. Symptomer inkluderer:
- mørk avføring, fargeendring i avføring er en uvanlig bivirkning som kan ramme opptil 1 av 100 mennesker)
- blod i avføringen
- å kaste opp blod eller noe lignende kaffegrut
- Fortell legen din umiddelbart hvis du får noen av disse symptomene.
Andre mulige bivirkninger hos voksne med ITP
Vanlige bivirkninger Disse kan ramme opptil 1 av 10 personer:
- kvalme
- diaré
- grå stær (grumling av øyelinsen)
- tørt øye
- uvanlig hårtap eller tynning
- utslett
- klø
- muskelsmerter, muskelspasmer
- ryggsmerter
- bein smerte
- prikking og nummenhet i hender eller føtter
- tung menstruasjonssyklus
- munnsår.
Vanlige bivirkninger som kan dukke opp i en blodprøve:
- økte leverenzymer
- økt bilirubin (et stoff produsert av leveren)
- økte nivåer av noen proteiner.
Uvanlige bivirkninger
Disse kan ramme opptil 1 av 100 mennesker:
- avbrudd i blodtilførselen til en del av hjertet
- plutselig kortpustethet, spesielt når det ledsages av skarpe brystsmerter og / eller rask pust som kan være tegn på blodpropp i lungene (se "Høyere risiko for blodpropp" i begynnelsen av avsnitt 4
- tap av funksjon av en del av lungen forårsaket av blokkering av lungearterien
- leverproblemer, inkludert gulfarging av øyne og hud
- rask puls, uregelmessig hjerterytme, blåaktig misfarging av huden
- hjerterytmeforstyrrelser (QT -forlengelse)
- betennelse i en vene
- blåmerker
- ondt i halsen og ubehag ved svelging, betennelse i lungene, bihulene, mandlene, nesen og halsen
- innflytelse
- lungebetennelse
- tap av Appetit
- smertefull hevelse i leddene forårsaket av urinsyre (urinsyregikt)
- søvnproblemer, depresjon, tap av interesse, humørsvingninger
- søvnighet, problemer med balanse, tale og nervefunksjon, migrene, skjelvinger
- øyeproblemer, inkludert uskarpt og mindre klart syn
- øre smerter, svimmelhet
- problemer med nese, svelg og bihuler, pusteproblemer under søvn
- fordøyelsesproblemer inkludert: oppkast, flatulens, hyppige avføring, magesmerter og ømhet, matforgiftning
- endetarmskreft
- munnproblemer inkludert tørr eller sår munn, ømhet i tungen, blødende tannkjøtt,
- hudendringer inkludert overdreven svette, blemmer og kløende utslett, røde flekker, endringer i utseende
- solbrenthet
- rødhet eller hevelse rundt et sår
- blødning rundt et kateter (hvis det er noe)
- følelse av et fremmedlegeme på injeksjonsstedet
- muskel svakhet
- nyreproblemer inkludert: betennelse i nyrene, urinering for mye om natten, nyresvikt, urinveisinfeksjon, hvite blodlegemer i urinen
- ubehag, feber, varm følelse, brystsmerter
- kaldsvette
- betennelse i tannkjøttet
- hudinfeksjon.
Mindre vanlige bivirkninger som kan vises i en blodprøve:
- reduksjon i antall røde blodlegemer (anemi), hvite blodlegemer og blodplater
- økt antall røde blodlegemer
- endringer i blodmorfologi
- endringer i urinsyre, kalsium og kalium.
Andre mulige bivirkninger hos barn med ITP
Svært vanlige bivirkninger
Disse kan påvirke mer enn 1 av 10 barn:
- ondt i halsen, rennende nese, nesestopp og nysing
- infeksjon i nese, bihuler, hals og øvre luftveier, forkjølelse (øvre luftveisinfeksjon)
- diaré.
Vanlige bivirkninger
Disse kan ramme opptil 1 av 10 barn:
- søvnvansker (søvnløshet)
- magesmerter
- tannverk
- hoste
- smerter i nese og svelg
- kløende nese, rennende eller tett nese
- høy temperatur.
Andre mulige bivirkninger hos personer med hepatitt C.
Svært vanlige bivirkninger
Disse kan påvirke mer enn 1 av 10 personer:
- hodepine
- redusert appetitt
- søvnløshet
- hoste
- kvalme, diaré
- muskelsmerter, kløe, mangel på energi, høy temperatur, uvanlig hårtap, svakhetsfølelse, influensalignende sykdom, hevelse i hender og føtter, frysninger.
Svært vanlige bivirkninger som kan dukke opp i en blodprøve:
- reduksjon i antall røde blodlegemer (anemi).
Vanlige bivirkninger
Disse kan ramme opptil 1 av 10 personer:
- urinveisinfeksjoner
- betennelse i nesegangene, hals og munn, influensalignende symptomer, munntørrhet, sår eller sår munn, tannpine
- vekttap
- søvnforstyrrelser, unormal søvnighet, forvirring, depresjon, angst, uro
- svimmelhet, problemer med konsentrasjon og hukommelse
- prikking eller nummenhet i hender eller føtter
- betennelse i hjernen
- øyeproblemer inkludert grå stær (grumling av øyelinsen) tørre øyne, små gule avsetninger i netthinnen, gulfarging av det hvite i øynene
- blødning i eller rundt netthinnen (tilstede på baksiden av øyet)
- følelse av svimmelhet, hjertebank, kortpustethet
- hoste med slim
- fordøyelsesproblemer, inkludert: oppkast, magesmerter, fordøyelsesbesvær, forstoppelse, hevelse i magen, forstyrrelse i smaken, betennelse i magen, hemorroider, hovne blodkar og blødninger i spiserøret (øsofagitt), tarmirritasjon
- leverproblemer, inkludert: blodpropp, gulfarging av det hvite i øynene eller huden (gulsott), leverkreft
- hudendringer, inkludert: utslett, tørr hud, eksem, rødhet i huden, kløe, overdreven svette, uvanlig hudvekst? leddsmerter, ryggsmerter, bein smerter, smerter i hender eller føtter, muskelspasmer
- irritabilitet, generell uvelfølelse, brystsmerter og ubehag
- reaksjoner på injeksjonsstedet
- hjerterytmeforstyrrelser (QT -forlengelse).
Vanlige bivirkninger som kan dukke opp i en blodprøve:
- forhøyet blodsukker (hyperglykemi)
- reduksjon i antall hvite blodlegemer
- reduksjon av blodproteiner
- nedbrytning av røde blodlegemer (hemolytisk anemi)
- økt bilirubin (et stoff produsert av leveren)
- endringer i enzymer som kontrollerer blodpropp.
Uvanlige bivirkninger
Disse kan ramme opptil 1 av 100 mennesker:
- smerter ved urinering.
Uvanlige bivirkninger
Frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data
- misfarging av huden
Følgende bivirkninger er rapportert i forbindelse med Revolade -behandling hos pasienter med alvorlig aplastisk anemi (SAA).
Svært vanlige bivirkninger
Disse kan ramme opptil 1 av 10 personer:
- hoste
- hodepine
- tungpustethet (dyspné)
- smerter i nese og svelg
- en rennende nese
- magesmerter
- diaré
- kvalme
- blåmerker
- leddsmerter
- muskelspasmer
- smerter i armer, ben, hender og føtter
- svimmelhet
- føler meg veldig sliten
- feber
- søvnløshet
Svært vanlige bivirkninger som kan dukke opp i en blodprøve:
- økte leverenzymer (transaminaser). Blodprøver kan vise unormale endringer i benmargscellene.
Vanlige bivirkninger
Disse kan ramme opptil 1 av 10 personer:
- angst
- depresjon
- Føl deg kald
- generell ubehag
- øyeproblemer som inkluderer: uskarpt og mindre klart syn, grå stær, syn av flekker i øyet på grunn av en ufullkommen gjennomsiktighet i glasslegemet, tørre øyne, kløende øyne, gulfarging av huden eller hvite øyne
- neseblod
- blødning av tannkjøttet
- blemmer i munnen
- fordøyelsessystemproblemer som inkluderer: oppkast, endringer i appetitt (økning eller reduksjon), magesmerter / ubehag, oppblåst mage, vind, endring i avføringsfarge
- besvimelse
- hudproblemer som inkluderer: små røde eller lilla flekker forårsaket av blødning i huden (petechiae), utslett, kløe, hudskader
- ryggsmerte
- smerter i musklene
- bein smerte
- svakhet
- hevelse i vev, vanligvis i nedre lemmer, på grunn av vannretensjon
- unormalt misfarget urin
- forstyrrelse av blodtilførselen til milten (miltinfarkt).
Vanlige bivirkninger som kan dukke opp i en blodprøve:
- økte enzymer på grunn av muskelskade (kreatinfosfokinase)
- opphopning av jern i blodet
- redusert antall hvite blodlegemer (nøytropeni)
- redusert blodsukker (hypoglykemi)
- økt bilirubin (et stoff produsert av leveren)
Uvanlige bivirkninger
Frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data
- misfarging av huden
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får noen bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og blisteren etter Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Annen informasjon
Hva Revolade inneholder
Den aktive ingrediensen i Revolade er eltrombopag.
12,5 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder eltrombopagolamin tilsvarende 12,5 mg eltrombopag.
25 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder eltrombopagolamin tilsvarende 25 mg eltrombopag.
50 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder eltrombopagolamin tilsvarende 50 mg eltrombopag.
75 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder eltrombopagolamin tilsvarende 75 mg eltrombopag.
Andre innholdsstoffer er: hypromellose, makrogol 400, magnesiumstearat, mannitol (E421), mikrokrystallinsk cellulose, povidon, natriumstivelsesglykolat, titandioksid (E171).
Revolade 50 mg filmdrasjerte tabletter inneholder også rødt jernoksid (E172), gult jernoksid (E172).
Revolade 75 mg filmdrasjerte tabletter inneholder også rødt jernoksid (E172), gult jernoksid (E172).
Hvordan Revolade ser ut og innholdet i pakningen
Revolade 12,5 mg filmdrasjerte tabletter er runde, bikonvekse, hvite, preget med "GS MZ1" og "12,5" på den ene siden.
Revolade 25 mg filmdrasjerte tabletter er runde, bikonvekse, hvite, preget med "GS NX3" og "25" på den ene siden.
Revolade 50 mg filmdrasjerte tabletter er runde, bikonvekse, brune med "GS UFU" og "50" preget på den ene siden.
Revolade 75 mg filmdrasjerte tabletter er runde, bikonvekse, rosa, preget med "GS FFS" og "75" på den ene siden.
De leveres i aluminiumsblister i en pakning som inneholder 14 eller 28 filmdrasjerte tabletter og en flerpakning som inneholder 84 (3 pakninger med 28) filmdrasjerte tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført i ditt land.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
REVOLADE -TABLETTER DEKKET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Revolade 12,5 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder eltrombopagolamin tilsvarende 12,5 mg eltrombopag.
Revolade 25 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder eltrombopagolamin tilsvarende 25 mg eltrombopag.
Revolade 50 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder eltrombopagolamin tilsvarende 50 mg eltrombopag.
Revolade 75 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder eltrombopagolamin tilsvarende 75 mg eltrombopag.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett.
Revolade 12,5 mg filmdrasjerte tabletter
Rund, bikonveks, hvit filmdrasjert tablett (ca. 7,9 mm i diameter) preget med "GS MZ1" og "12,5" på den ene siden.
Revolade 25 mg filmdrasjerte tabletter
Rund, bikonveks, hvit filmdrasjert tablett (ca. 10,3 mm i diameter) preget med "GS NX3" og "25" på den ene siden.
Revolade 50 mg filmdrasjerte tabletter
Rund, bikonveks, brun filmdrasjert tablett (ca. 10,3 mm i diameter) preget med "GS UFU" og "50" på den ene siden.
Revolade 75 mg filmdrasjerte tabletter
Rund, bikonveks, rosa filmdrasjert tablett (ca. 10,3 mm i diameter) preget med "GS FFS" og "75" på den ene siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Revolade er indisert til pasienter over 1 år med kronisk autoimmun (idiopatisk) trombocytopenisk purpura (ITP) som er ildfast for andre behandlinger (f.eks. Kortikosteroider, immunglobuliner) (se pkt. 4.2 og 5.1).
Revolade er indisert hos voksne pasienter med kronisk hepatitt C -virusinfeksjon (Hepatitt C -virus, HCV) for behandling av trombocytopeni, når graden av trombocytopeni er den viktigste faktoren som forhindrer initiering eller begrensning av evnen til å opprettholde optimal interferonbasert terapi (se pkt. 4.4 og 5.1).
Revolade er indisert hos voksne pasienter med alvorlig ervervet aplastisk anemi (SAA), ildfast mot tidligere immunsuppressiv behandling eller sterkt forbehandlet og ikke kvalifisert for hematopoetisk stamcelletransplantasjon (se pkt.5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Behandling med eltrombopag bør startes og opprettholdes under tilsyn av en lege med erfaring i behandling av hematologiske sykdommer eller behandling av kronisk hepatitt C og dens komplikasjoner.
Dosering
Den nødvendige dosen eltrombopag bør individualiseres basert på pasientens antall blodplater. Målet med eltrombopag -behandling bør ikke være å normalisere antall blodplater.
Pulveret til oral suspensjon kan føre til en høyere eksponering for eltrombopag enn tablettformuleringen (se pkt. 5.2). Ved veksling mellom tablett- og pulverformuleringer for oral suspensjon, bør blodplatetallet overvåkes ukentlig i 2 uker.
Kronisk autoimmun (idiopatisk) trombocytopeni
Den laveste dosen eltrombopag bør brukes for å oppnå og opprettholde et blodplatetall ≥ 50.000 / μl. Dosejusteringer er basert på respons på blodplater.
Eltrombopag skal ikke brukes til å normalisere antall blodplater. I kliniske studier økte antall blodplater generelt innen 1-2 uker etter at eltrombopag startet og redusert innen 1-2 uker etter stopp.
Voksne og barn i alderen 6-17 år
Den anbefalte startdosen av eltrombopag er 50 mg en gang daglig. For pasienter med østasiatisk opprinnelse (for eksempel kinesisk, japansk, taiwanesisk, koreansk eller thai), bør behandling med eltrombopag startes med en redusert dose på 25 mg én gang daglig (se pkt. 5.2).
Pediatrisk populasjon i alderen 1 til 5 år
Den anbefalte startdosen av eltrombopag er 25 mg en gang daglig.
Doseovervåking og endring
Etter påbegynt behandling med eltrombopag, bør dosen justeres for å oppnå og opprettholde et trombocyttall ≥ 50 000 / μl som er nødvendig for å redusere risikoen for blødning. Den daglige dosen på 75 mg bør ikke overskrides.
Blodkjemi og leverfunksjonsparametere bør overvåkes regelmessig under behandling med eltrombopag, og doseringsregimet for eltrombopag bør justeres basert på trombocyttallet som rapportert i tabell 1. Under eltrombopagbehandling bør komplette blodtall vurderes ukentlig, inkludert blodplatetall og perifer blodutstrykning, inntil et stabilt blodplatetall er oppnådd (≥ 50 000 / μl i minst 4 uker).
Deretter bør fullstendige blodtall inkludert blodplatetall og perifert blodsmøring utføres månedlig.
Tabell 1 Eltrombopag doseendringer hos ITP -pasienter
* - For pasienter som tar eltrombopag 25 mg annenhver dag, øk dosen til 25 mg en gang daglig.
? - For pasienter som tar eltrombopag 25 mg en gang daglig, bør en dose på 12,5 mg en gang daglig eller alternativt en dose på 25 mg annenhver dag vurderes.
Eltrombopag kan gis i tillegg til andre ITP -medisiner. Doseringsregimet for samtidige medisiner for behandling av ITP bør endres etter klinisk hensikt, for å unngå overdreven økning i antall blodplater under behandling med eltrombopag.
Det er nødvendig å vente minst 2 uker for å se effekten av eventuelle endringer på pasientens blodplaterespons før du vurderer en ny dosejustering.
Standard doseendring av eltrombopag, enten nedover eller oppover, bør være 25 mg en gang daglig.
Avbryt behandling
Behandling med eltrombopag bør avbrytes hvis antall blodplater ikke øker til et nivå som er tilstrekkelig til å unngå klinisk viktig blødning etter fire ukers behandling med 75 mg eltrombopag en gang daglig.
Pasienter bør gjennomgå periodisk klinisk evaluering, og fortsettelsen av behandlingen bør avgjøres av legen på individuell basis. Hos ikke-miltomiserte pasienter bør dette inkludere en miltomi-evaluering. Trombocytopeni kan gjentas ved seponering av behandlingen (se pkt.4.4).
Trombocytopeni assosiert med kronisk HCV -hepatitt
Når eltrombopag administreres i kombinasjon med antivirale midler, bør det refereres til produktresuméet for de respektive samtidig administrerte legemidlene for fullstendig informasjon om relevant sikkerhetsinformasjon og kontraindikasjoner.
I kliniske studier begynte antall blodplater generelt å øke innen 1 uke etter at eltrombopag startet. Målet med eltrombopag -behandling bør være å oppnå det minste antall blodplater som er nødvendig for å starte antiviral behandling, i samsvar med anbefalingene i klinisk praksis. Under antiviral behandling, Målet med behandlingen bør være å opprettholde blodplatetall på et nivå som forhindrer risiko for blødningskomplikasjoner, vanligvis rundt 50 000 - 75 000 / μl. Trombocyttall> 75 000 / μl bør unngås Den laveste dosen eltrombopag som er nødvendig for å nå mål bør brukes Doseendringer er basert på responsen fra blodplatetallet.
Innledende doseringsregime
Eltrombopag bør startes med en dose på 25 mg en gang daglig. Ingen doseendring er nødvendig for pasienter med kronisk HCV -hepatitt av østasiatisk opprinnelse eller for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).
Doseovervåking og endring
Dosen eltrombopag bør endres i trinn på 25 mg hver 2. uke for å oppnå målet om blodplater som kreves for å starte antiviral behandling. Trombocyttall bør kontrolleres ukentlig før antiviral behandling startes. Trombocyttall kan falle ved oppstart av antiviral behandling, derfor bør umiddelbare endringer i dosen eltrombopag unngås (se tabell 2).
Under antiviral behandling bør dosen eltrombopag endres etter behov for å unngå reduksjon i dosen av peginterferon på grunn av reduksjon i antall blodplater som kan utsette pasienten for risiko for blødning (se tabell 2). Trombocyttall bør overvåkes ukentlig under antiviral behandling til et stabilt blodplatetall er oppnådd, vanligvis rundt 50.000-75.000 / mikroliter. Deretter bør det utføres fullstendige blodtall, inkludert blodplatetall og perifert blodsmøring, hver måned. Det anbefales å vente 2 uker med å evaluere effekten av dette og eventuelle påfølgende dosejusteringer.
En dose på 100 mg eltrombopag en gang daglig bør ikke overskrides.
Tabell 2 Eltrombopag doseendringer hos kroniske HCV -hepatittpasienter under antiviral behandling
* - Hos pasienter som tar 25 mg eltrombopag en gang daglig, bør det vurderes å starte behandlingen på nytt med 25 mg annenhver dag.
? - Trombocyttallet kan reduseres ved oppstart av antiviral behandling, derfor bør umiddelbar reduksjon i dosen eltrombopag unngås.
Avbryt behandling
Behandling med eltrombopag bør avsluttes hvis antall blodplater som kreves for å starte antiviral behandling ikke er nådd etter 2 uker med 100 mg behandling.
Med mindre annet er begrunnet, bør behandlingen med eltrombopag avsluttes når antiviral behandling avsluttes. Overdreven respons på blodplater eller store abnormiteter i leverfunksjonstester krever også at behandlingen avsluttes.
Alvorlig aplastisk anemi
Innledende doseringsregime
Behandling med eltrombopag bør starte med en dose på 50 mg en gang daglig. For pasienter med østasiatisk opprinnelse bør behandling med eltrombopag startes med en redusert dose på 25 mg én gang daglig (se pkt. 5.2). Behandling bør ikke startes når pasienter har eksisterende cytogenetiske abnormiteter i kromosom 7.
Doseovervåking og endring
Hematologisk respons krever dosetitrering, vanligvis opptil 150 mg, og kan ta opptil 16 uker etter oppstart av eltrombopagbehandling (se pkt. 5.1) Dosen eltrombopag bør endres i trinn på 50 mg hver 2. uke for å nå målet trombocyttall ≥ 50 000 / μl. For pasienter som tar 25 mg en gang daglig, bør dosen økes til 50 mg daglig før påfølgende 50 mg trinn. Den bør ikke overskrides. en dose på 150 mg per dag Kliniske hematologiske og hepatiske tester bør overvåket under behandling med eltrombopag og det modifiserte doseringsregimet for eltrombopag basert på antall blodplater som angitt i tabell 3.
Tabell 3 Eltrombopag doseendringer hos pasienter med alvorlig aplastisk anemi
Reduksjon for pasienter med trilinær respons (hvite blodlegemer, røde blodlegemer og blodplater)
For pasienter som oppnår en trilinær respons, inkludert transfusjonsuavhengighet, som varer minst 8 uker: dosen eltrombopag kan reduseres med 50%.
Hvis blodtallene forblir stabile etter 8 uker med redusert dose, bør eltrombopag seponeres og blodtellingen måles. Hvis antall blodplater skulle falle fra et hemoglobinnivå til et nøytrofilt nivå til et nivå
Avbrudd
Hvis det ikke har oppstått noen hematologisk respons etter 16 ukers behandling med eltrombopag, bør behandlingen avsluttes. Skulle nye cytogenetiske abnormiteter påvises, bør det vurderes om fortsatt behandling med eltrombopag er hensiktsmessig (se pkt. 4.4 og 4.8). Overdreven respons i antall blodplater (som angitt i tabell 3) eller større abnormiteter i leverprøver krever også seponering av eltrombopag (se pkt. 4.8).
Spesielle populasjoner
Nyresvikt
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør bruke eltrombopag med forsiktighet og under nøye tilsyn, for eksempel ved å utføre serumkreatinin og / eller urinalyse (se pkt. 5.2).
Leverinsuffisiens
Eltrombopag skal ikke brukes til ITP-pasienter med nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score ≥ 5) med mindre den forventede fordelen oppveier den identifiserte risikoen for trombose i portalvenen (se pkt. 4.4).
Hvis bruk av eltrombopag anses nødvendig for ITP -pasienter med nedsatt leverfunksjon, bør startdosen være 25 mg én gang daglig.Etter påbegynt administrering av eltrombopag -dosen til pasienter med nedsatt leverfunksjon, bør det observeres et intervall på 3 uker før dosen økes.
Ingen dosejustering er nødvendig for trombocytopeniske pasienter med kronisk HCV-hepatitt og mild leverinsuffisiens (Child-Pugh-score ≤ 6). Pasienter med kronisk HCV -hepatitt og alvorlig aplastisk anemi med nedsatt leverfunksjon bør starte eltrombopag med en dose på 25 mg én gang daglig (se pkt. 5.2). Etter oppstart av behandling med eltrombopag hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, bør et intervall på 2 uker observeres før dosen økes.
Det er en økt risiko for bivirkninger, inkludert leverdekompensasjon og tromboemboliske hendelser, hos trombocytopeniske pasienter med avansert kronisk leversykdom behandlet med eltrombopag, enten som forberedelse til invasive prosedyrer eller hos pasienter med kronisk HCV -hepatitt som behandles med antiviral behandling (se pkt.4.4 og 4.8).
Pensjonister
Det er begrensede data om bruk av eltrombopag hos pasienter med ITP i alderen 65 år og eldre, og ingen klinisk erfaring hos pasienter med ITP over 85. I kliniske studier med eltrombopag ble det ikke observert noen generelle forskjeller klinisk. Signifikant i sikkerheten til eltrombopag blant personer som er minst 65 år og yngre. Andre rapporterte kliniske erfaringer har ikke identifisert forskjeller i respons mellom eldre og yngre pasienter, men større sensitivitet hos noen eldre personer kan ikke utelukkes (se pkt. 5.2).
Det er begrensede data om bruk av eltrombopag hos pasienter med kronisk HCV -hepatitt og AAS over 75 år. Forsiktighet bør utvises hos disse pasientene (se pkt. 4.4).
Øst -asiatiske pasienter
Hos pasienter med østasiatisk opprinnelse (som kinesisk, japansk, taiwansk, koreansk eller thai), inkludert pasienter med nedsatt leverfunksjon, bør eltrombopag startes med en dose på 25 mg en gang daglig (se pkt. 5.2).
Pasientens blodplatetall bør fortsatt overvåkes og standardkriterier for ytterligere doseendringer følges.
Pediatrisk populasjon
Revolade anbefales ikke hos barn under 1 år med kronisk ITP på grunn av utilstrekkelige data om sikkerhet og effekt Sikkerhet og effekt av eltrombopag hos barn og ungdom (
Administrasjonsmåte
Oral bruk.
Tablettene bør tas minst to timer før eller fire timer etter et produkt som antacida, meieriprodukter (eller andre matvarer som inneholder kalsium), eller mineraltilskudd som inneholder flerverdig kation (f.eks. Jern, kalsium, magnesium, aluminium, selen og sink ) (se avsnitt 4.5 og 5.2).
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor eltrombopag eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Det er en økt risiko for bivirkninger, inkludert livstruende leverdekompensasjon og tromboemboliske hendelser, hos trombocytopeniske pasienter med kronisk hepatitt HCV med avansert kronisk leversykdom, definert av lavt albumin ≤ 35 g / l eller av en modell for score. Sykdom (MELD) ≥ 10, når den behandles med eltrombopag i kombinasjon med interferonbasert terapi. Videre var behandlingsfordelene når det gjelder andelen pasienter som oppnådde vedvarende virologisk respons (SVR) sammenlignet med placebo, beskjedne hos disse pasientene (spesielt de med baseline albumin ≤ 35g / l) sammenlignet med den totale gruppen. Behandling med eltrombopag hos disse pasientene bør bare startes av leger med erfaring i behandling av avansert kronisk HCV -hepatitt, og bare når risikoen for trombocytopeni eller seponering av antiviral behandling krever inngrep. Hvis behandlingen anses som klinisk indikert, er det nødvendig å følge disse pasientene nøye.
Kombinasjon med direktevirkende antivirale midler
Sikkerhet og effekt er ikke fastslått i kombinasjon med direktevirkende antivirale midler godkjent for behandling av kronisk HCV -hepatitt.
Risiko for hepatotoksisitet
Administrering av eltrombopag kan forårsake unormal leverfunksjon og alvorlig levertoksisitet, noe som kan være livstruende. I kontrollerte kliniske studier med eltrombopag ved kronisk ITP ble det observert forhøyelser i serumalaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) og bilirubin (se pkt. 4.8).
Disse endringene var for det meste milde (grad 1-2), reversible og ikke ledsaget av klinisk signifikante symptomer som ville ha indikert "nedsatt leverfunksjon. I" de 3 placebokontrollerte studiene hos voksne med kronisk ITP, 1 pasient i placebogruppen og 1 pasient i eltrombopag-gruppen hadde en "grad 4-abnormitet i leverfunksjonsparametere. I to placebokontrollerte studier hos pediatriske pasienter (i alderen 1 til 17 år) med kronisk ITP, en ALAT-verdi ≥ 3 ganger øvre grense for normal ( x ULN) ble sett hos henholdsvis 4,7% og 0% av eltrombopag- og placebogruppene.
I 2 kontrollerte kliniske studier på pasienter med kronisk HCV hepatitt, ALAT eller ASAT ≥ 3 ganger øvre normalgrense (ULN) ble rapportert i henholdsvis 34% og 38% av eltrombopag- og placebogruppene. De fleste pasienter som har fått eltrombopag i kombinasjon med peginterferon / ribavirinbehandling, vil oppleve indirekte hyperbilirubinemi. Totalt ble totalt bilirubin ≥ 1,5 ganger ULN rapportert i henholdsvis 76% og 50% av eltrombopag- og placebogruppene.
Serum ALAT, ASAT og bilirubin i serum bør måles før eltrombopag startes, annenhver uke under dosejusteringsfasen, og månedlig etter å ha nådd en stabil dose.
Eltrombopag hemmer UDP-glukososyltransferase (UGT) 1A1 og organisk aniontransportørpolypeptid (OATP) 1B1, noe som kan føre til indirekte hyperbilirubinemi. Fraksjonering bør utføres hvis bilirubin er forhøyet. Unormaliteter i leverfunksjonstester i serum bør evalueres ved retesting innen 3-5 dager Hvis abnormiteter bekreftes, bør leverfunksjonstester i serum overvåkes til abnormiteter løser, stabiliserer eller går tilbake til baseline.
Administrering av eltrombopag bør avsluttes hvis ALAT -nivåene øker (≥ 3 ganger ULN hos pasienter med normal leverfunksjon, eller ≥ 3 ganger baseline eller> 5 ganger ULN, avhengig av hva som er lavere, hos pasienter med forhøyninger i transaminaser før behandling) og er:
- progressiv, eller
- vedvarer i ≥ 4 uker, eller
- ledsages av en økning i direkte bilirubin, eller
- ledsages av kliniske symptomer på leverskade eller tegn på leverdekompensasjon.
Forsiktighet er nødvendig ved administrering av eltrombopag til pasienter med leversykdom. Lavere startdose eltrombopag bør brukes hos pasienter med ITP og SAA. Nøye overvåking er nødvendig når det gis til pasienter med leversvikt (se pkt. 4.2).
Leversvikt (bruk med interferon)
Leverdekompensasjon hos pasienter med kronisk HCV -hepatitt: Overvåking er nødvendig hos pasienter med lave albuminnivåer (≤ 35 g / L) eller med MELD -score ≥ 10 ved baseline.
Pasienter med kronisk HCV -hepatitt og skrumplever kan ha risiko for leverdekompensasjon når de får alfa -interferonbehandling. I 2 kontrollerte kliniske studier med trombocytopeniske pasienter med kronisk HCV hepatitt, ble dekompensasjon av leveren (ascites, hepatisk encefalopati, variceal blødning, spontan bakteriell peritonitt) rapportert oftere i eltrombopag -armen (11%) enn i placebo -armen (6%). Hos pasienter med lave albuminnivåer (≤ 35 g / L) eller MELD-score ≥ 10 ved baseline, var det en tredoblet økt risiko for leverdekompensasjon og økt risiko for dødelige bivirkninger sammenlignet med pasienter med sykdom mindre avansert lever. Videre var behandlingsfordelene når det gjelder prestasjonshastighet for SVR sammenlignet med placebo, beskjedne hos disse pasientene (spesielt de med baseline albumin ≤ 35 g / l) sammenlignet med den totale gruppen. Eltrombopag skal bare gis til disse pasientene etter nøye vurdering av forventede fordeler kontra risiko. Pasienter med disse egenskapene bør overvåkes nøye for tegn og symptomer på leverdekompensasjon. Det bør henvises til det respektive interferonsammendraget for produktkarakteristikker for seponeringskriterier. Eltrombopag bør seponeres hvis antiviral behandling avbrytes på grunn av leverdekompensasjon.
Trombotiske / tromboemboliske komplikasjoner
I kontrollerte kliniske studier med trombocytopeniske pasienter med kronisk HCV-hepatitt som fikk interferonbasert terapi (n = 1439), hadde 38 av 955 (4%) pasienter behandlet med eltrombopag og 6 av 484 (1%) personer i placebogruppen presentert tromboemboliske hendelser (TEE). Rapporter om trombotiske / tromboemboliske komplikasjoner inkluderte både venøse og arterielle hendelser. Flertallet av TEE-er var ikke-seriøse og løst ved slutten av studien. Portal venetrombose var det vanligste TEE i begge behandlingsgrupper (2% hos pasienter behandlet med eltrombopag sammenlignet med tegn og symptomer på TEE.
Risikoen for TEE var økt hos pasienter med kronisk leversykdom (kronisk leversykdom, CLD) behandlet med 75 mg eltrombopag en gang daglig i to uker som forberedelse til invasive prosedyrer.
Seks av 143 (4%) voksne pasienter med CLD som mottok eltrombopag opplevde TEE (alle involverer portalvenesystemet) og to av 145 personer (1%) i placebogruppen opplevde TEE (en som involverer portalvenesystemet og et hjerteinfarkt) . Fem av de 6 pasientene som ble behandlet med eltrombopag opplevde trombotiske komplikasjoner med trombocyttall> 200 000 / mikroliter og innen 30 dager etter den siste dosen eltrombopag. Eltrombopag er ikke indisert for behandling av trombocytopeni hos pasienter med kronisk leversykdom som forberedelse til invasive prosedyrer. .
I kliniske studier med eltrombopag i ITP ble det observert tromboemboliske hendelser med lavt og normalt antall blodplater. Forsiktighet bør utvises ved administrering av eltrombopag til pasienter med kjente risikofaktorer for tromboemboli, inkludert men ikke begrenset til arvelig (f.eks. Faktor V Leiden) eller ervervet (f.eks. ATIII -mangel, antifosfolipidsyndrom) risikofaktorer, eldre alder, pasienter med langvarig immobilisering , ondartede sykdommer, prevensjons- eller hormonbehandling, kirurgi / traumer, fedme og røyking. Trombocyttall bør overvåkes nøye, og dosereduksjon eller seponering av eltrombopag bør vurderes hvis antall blodplater overstiger de nødvendige nivåene (se pkt. 4.2) Fordel / risiko-forhold bør vurderes hos pasienter med risiko for TEE-hendelser av en hvilken som helst etiologi.
Eltrombopag skal ikke brukes til ITP-pasienter med nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score ≥ 5) med mindre den forventede fordelen oppveier den identifiserte risikoen for trombose i portalvenen. Når behandling anses som hensiktsmessig, er forsiktighet nødvendig hvis eltrombopag administreres til pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 4.8).
Blødning etter seponering av eltrombopag
Trombocytopeni vil sannsynligvis forekomme igjen ved seponering av eltrombopagbehandling. Etter seponering av eltrombopag, går blodplatetallet tilbake til baseline innen 2 uker hos de fleste pasientene, noe som øker risikoen for blødning og i noen tilfeller kan føre til blødning Denne risikoen øker hvis behandlingen med eltrombopag stoppes i nærvær av antikoagulantia og anti- blodplater. Det anbefales at ITP -behandlingen gjenopptas i henhold til gjeldende retningslinjer hvis behandlingen med eltrombopag avsluttes. I tillegg kan medisinsk behandling omfatte opphør av antikoagulasjons- og / eller antikoagulasjonsbehandling. teller bør overvåkes ukentlig i 4 uker etter at eltrombopag er stoppet.
I kliniske studier med kronisk HCV -hepatitt er det rapportert om en høyere forekomst av blødning i magesekken, inkludert alvorlige og dødelige tilfeller, etter seponering av peginterferon, ribavirin og eltrombopag.
Etter avsluttet behandling, bør pasientene overvåkes for tegn eller symptomer på gastrisk blødning.
Benmargsretikulindannelse og risiko for beinmargsfibrose Eltrombopag kan øke risikoen for utvikling eller progresjon av retikulinfibre i benmargen Som med andre trombopoietinreseptoragonister (TPO-R) er relevansen av disse endringene ennå ikke fastslått.
Før eltrombopag startes, bør perifert blodutstryk undersøkes nøye for å fastslå grunnlinjenivået for cellulære morfologiske abnormiteter. Etter identifisering av en stabil dose eltrombopag, bør et fullstendig blodtall med differensielt antall hvite blodlegemer utføres månedlig.Hvis det observeres umodne eller dysplastiske celler, bør perifert blodutstryk undersøkes for nye morfologiske abnormiteter (for eksempel røde blodceller i tåreforhold) (dekryocytter) og kjernede, umodne hvite blodlegemer) eller forverring eller cytopeni Hvis pasienten utvikler nye eller forverrede morfologiske abnormiteter eller cytopeni, bør behandling med eltrombopag stoppes og tas. Vurder en benmargsbiopsi, inkludert evaluering for fibrose.
Progress av eksisterende myelodysplastisk syndrom (MDS)
TPO-R-agonister er vekstfaktorer som induserer spredning og differensiering av trombopoietiske stamceller og produksjon av blodplater. TPO-R uttrykkes hovedsakelig på overflaten av myeloide avstamningsceller. For TPO-R-agonister er det en risiko for at de kan stimulere utviklingen av eksisterende neoplastiske hemopatier som myelodysplastisk syndrom.
I kliniske studier med en TPO-R-agonist hos pasienter med MDS, har tilfeller av forbigående økning i antall blastceller blitt observert, og tilfeller av sykdomsprogresjon fra MDS til akutt myeloid leukemi (AML) er rapportert.
Diagnosen ITP eller SAA hos voksne og eldre pasienter bør bekreftes ved å utelukke andre patologier som viser trombocytopeni, spesielt bør diagnosen MDS utelukkes. Benmargsaspirasjon og biopsi bør vurderes i løpet av sykdom og behandling, spesielt hos pasienter over 60 år med systemiske symptomer eller unormale tegn som en økning i perifere blastceller.
Eltrombopags effekt og sikkerhet er ikke fastslått for bruk under andre trombocytopeniske tilstander, inkludert cellegift-indusert trombocytopeni eller MDS.
Eltrombopag skal ikke brukes utenfor kliniske studier for behandling av trombocytopeni på grunn av MDS eller andre årsaker til trombocytopeni enn de autoriserte indikasjonene.
Cytogenetiske abnormiteter og progresjon av MDS / AML hos pasienter med AAS
Cytogenetiske abnormiteter er kjent for å utvikle seg hos pasienter med AAS. Det er ikke kjent om eltrombopag øker risikoen for cytogenetiske abnormiteter hos pasienter med AAS. I den kliniske fase II -studien der eltrombopag ble brukt i AAS, ble forekomsten av nye cytogenetiske abnormiteter observert hos 19% av pasientene [8/43 (hvorav 5 hadde kromosom 7 abnormiteter)]. Mediantiden under studien for utseendet til en cytogenetisk abnormitet var 2,9 måneder.
I kliniske studier med eltrombopag i ASA ble 4% av pasientene (5/133) diagnostisert med MDS. Median tid til diagnose fra oppstart av eltrombopagbehandling var tre måneder.
For pasienter med ildfast eller sterkt forbehandlet SAA og som gjennomgår tidligere immunsuppressiv behandling, anbefales det å undersøke beinmargsaspirat for cytogenetikk før eltrombopag startes, ved 3 måneders behandling og deretter hver 6. måned. Ved påvisning av nye cytogenetiske abnormiteter, bør det vurderes om det er hensiktsmessig å fortsette eltrombopag.
Okulære endringer
Grå stær er observert i studier av eltrombopag toksikologi hos gnagere (se pkt. 5.3). I kontrollerte kliniske studier med trombocytopeniske pasienter med kronisk HCV-hepatitt som mottok interferonbehandling (n = 1439), ble det rapportert progresjon av en eksisterende katarakt fra begynnelsen eller utseende av ny grå stær hos 8% av gruppen. Eltrombopag og hos 5% av placebogruppen Retinalblødninger, hovedsakelig grad 1 eller 2, ble rapportert hos pasienter med kronisk HCV -hepatitt som fikk interferon, ribavirin og eltrombopag (2% i eltrombopaggruppen og 2% i placebogruppen). Blødninger forekom på overflaten av netthinnen (preretinal), under netthinnen (subretinal) eller i netthinnen. Rutinemessig oftalmologisk overvåking av pasienter anbefales.
QT / QTc -utvidelse
En QTc -studie hos friske frivillige med en dose på 150 mg eltrombopag per dag viste ikke en klinisk signifikant effekt på hjerte -repolarisering. QTc -intervallforlengelse er rapportert i kliniske studier med ITP -pasienter og trombocytopeniske pasienter med kronisk HCV -hepatitt. Den kliniske betydningen av disse QTc -forlengelsestilfellene er ukjent.
Tap av respons på eltrombopag
Tap av respons eller manglende opprettholdelse av blodplate -respons på behandling med eltrombopag innenfor det anbefalte terapeutiske området, bør utløse søket etter årsaksfaktorer, inkludert en økning i benmargsretikulin.
Pediatrisk populasjon
ITP -advarslene og forholdsreglene nevnt ovenfor gjelder også for den pediatriske populasjonen.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Effekter av eltrombopag på andre legemidler
HMG CoA reduktasehemmere
utdanning in vitro vist at eltrombopag ikke er et substrat for det organiske aniontransportørpolypeptidet OATP1B1, men er en hemmer av denne transportøren. utdanning in vitro har også vist at eltrombopag er et substrat og en hemmer av brystkreftresistent protein (BCRP). Administrasjon til 39 friske voksne personer med 75 mg eltrombopag en gang daglig i 5 dager med en enkelt dose på 10 mg rosuvastatin, et substrat for OATP1B1 og BCRP, økte plasma C for rosuvastatin med 103% (90% konfidensintervall [CI]: 82 %, 126%) og AUC0-? 55% (90% KI: 42%, 69%). Interaksjoner med andre HMG-CoA reduktasehemmere er også forventet, inkludert atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin og simvastatin. Ved samtidig administrering med eltrombopag bør en dosereduksjon av statiner vurderes og nøye overvåking av statins bivirkninger utføres (se pkt. 5.2).
OATP1B1 og BCRP underlag
Samtidig administrering av eltrombopag og substrater av OATP1B1 (f.eks. Metotreksat) og BCRP (f.eks. Topotekan og metotreksat) bør utføres med forsiktighet (se pkt. 5.2).
Cytokrom P450 underlag
I studier ved bruk av humane levermikrosomer viste eltrombopag (opptil 100 mcM) ingen hemming. in vitro av CYP450 -enzymer 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 og 4A9 / 11 og var en hemmer av CYP2C8 og CYP2C9 målt ved bruk av paklitaksel og diklofenak som sondesubstrater. Administrering av eltrombopag 75 mg én gang daglig i 7 dager til 24 friske mannlige individer hemmet ikke eller induserte metabolisme av probesubstrater for 1A2 (koffein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) eller 3A4 (midazolam) hos "mennesket". Det forventes ingen klinisk signifikante interaksjoner når eltrombopag og CYP450-substrater administreres samtidig (se pkt. 5.2).
HCV -proteasehemmere
Ingen doseendring er nødvendig når eltrombopag administreres samtidig med telaprevir eller boceprevir.
Samtidig administrering av en enkelt dose eltrombopag 200 mg med telaprevir 750 mg hver 8. time endret ikke plasmaeksponeringen av telaprevir.
Samtidig administrering av en enkelt dose eltrombopag 200 mg med boceprevir 800 mg hver 8. time endret ikke plasma AUC (0-?) For boceprevir, men økte C med 20% og reduserte C med 32% .Den kliniske relevansen av reduksjon i Cmin er ikke fastslått: Tettere klinisk og laboratorieovervåking anbefales for undertrykkelse av HCV.
Effekter av andre legemidler på eltrombopag
Syklosporin
In vitro -studier har vist at eltrombopag er et substrat og hemmer av BCRP. En reduksjon i eksponering for eltrombopag ble observert ved samtidig administrering av 200 mg og 600 mg cyklosporin (BCRP-hemmer) (se pkt. 5.2) Doseendring av eltrombopag under behandlingsforløpet er tillatt basert på pasientens blodplatetall (se pkt.4.2 Trombocyttall bør overvåkes minst ukentlig i 2 til 3 uker når eltrombopag administreres samtidig med syklosporin. Dosen eltrombopag må kanskje økes basert på blodplatetall.
Polyvalente kationer (chelasjon)
Eltrombopag kelaterer flerverdig kationer som jern, kalsium, magnesium, aluminium, selen og sink. Administrering av en enkelt 75 mg dose eltrombopag med et syrenøytraliserende middel som inneholder en flerverdig kation (1524 mg aluminiumhydroksid og 1425 mg magnesiumkarbonat) reduserer AUC0-? plasma eltrombopag opptil 70% (90% KI: 64%, 76%) og Cmax opptil 70% (90% KI: 62%, 76%).
Eltrombopag bør tas minst 2 timer før eller 4 timer etter et antacida -produkt, meieriprodukt eller mineraltilskudd som inneholder flerverdige kationer for å unngå en signifikant reduksjon i eltrombopag -absorpsjon på grunn av kelering (se pkt. 4.2 og 5.2).
Interaksjon med mat
Administrering av eltrombopag-tabletter eller pulver til oral suspensjon med et kalsiumrikt måltid (f.eks. Et måltid som inneholdt meieriprodukter) reduserte AUC0-? og plasma Cmax for eltrombopag. Motsatt, administrering av eltrombopag 2 timer før eller 4 timer etter et høyt kalsiummåltid eller lavt kalsiuminnhold [
Lopinavir / ritonavir
Samtidig administrering av eltrombopag og lopinavir / ritonavir kan forårsake en reduksjon i eltrombopagkonsentrasjonen. En studie på 40 friske frivillige viste at samtidig administrering av en enkelt 100 mg dose eltrombopag med en gjentatt dose på 400/100 mg lopinavir / ritonavir to ganger daglig resulterte i en reduksjon i AUC (0-?) Av eltrombopag på 17% (90 %KI: 6,6%; 26,6%). Derfor bør forsiktighet utvises ved administrering av eltrombopag samtidig med lopinavir / ritonavir. Trombocyttallene bør overvåkes nøye for å sikre passende klinisk dosehåndtering av eltrombopag når behandling med lopinavir / ritonavir startes eller seponeres.
CYP1A2 og CYP2C8 hemmere og indusere
Eltrombopag metaboliseres via flere veier, inkludert CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 og UGT1A3 (se pkt. 5.2). Legemidler som hemmer eller induserer et enkelt enzym, påvirker neppe plasmakonsentrasjonen av eltrombopag signifikant; mens legemidler som hemmer eller induserer flere enzymer har potensial til å øke (f.eks. Fluvoksamin) eller redusere (f.eks. Rifampicin) konsentrasjoner av eltrombopag.
HCV -proteasehemmere
Resultatene av en farmakokinetisk studie av legemiddelinteraksjon viser at samtidig administrering av gjentatte doser boceprevir 800 mg hver 8. time eller telaprevir 750 mg hver 8. time med en enkelt dose eltrombopag 200 mg ikke endret plasmaeksponeringen av eltrombopag kl. klinisk signifikante nivåer.
Medisiner for behandling av ITP
Medisiner som ble brukt i kliniske studier ved behandling av ITP i kombinasjon med eltrombopag inkluderte kortikosteroider, danazol og / eller azatioprin, intravenøst immunglobulin (IVIG) og anti-D immunglobulin. Trombocyttall bør overvåkes når eltrombopag gis i kombinasjon med andre legemidler for behandling av ITP, for å unngå at blodplatetallet er utenfor det anbefalte området (se pkt.4.2).
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Det er ingen eller begrenset mengde data fra bruk av eltrombopag hos gravide Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent.
Revolade anbefales ikke under graviditet.
Kvinner i fertil alder / prevensjon hos menn og kvinner
Revolade anbefales ikke for kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjon.
Foringstid
Det er ukjent om eltrombopag / dets metabolitter skilles ut i morsmelk. Dyrestudier har vist at eltrombopag sannsynligvis skilles ut i melk (se pkt. 5.3); derfor kan en risiko for ammende spedbarn ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal avbrytes eller fortsette / avstå fra behandling med Revolade, og vurdere fordelen av amming for babyen og fordelen med terapi for kvinnen.
Fruktbarhet
Fertilitet ble ikke påvirket hos hann- og hunnrotter ved eksponeringer som var sammenlignbare med mennesker, men en risiko for mennesker kan ikke utelukkes (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Eltrombopag har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Pasientens kliniske status og bivirkningsprofilen til eltrombopag, inkludert svimmelhet og mangel på årvåkenhet, bør tas i betraktning når pasienten vurderer evnen til å utføre oppgaver som krever dømmekraft, motorikk og kognitive ferdigheter.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
I 4 kontrollerte og 2 ukontrollerte kliniske studier ble 530 voksne pasienter med kronisk ITP behandlet med eltrombopag%. Gjennomsnittlig varighet for eltrombopag -eksponering var 260 dager. De viktigste alvorlige bivirkningene var hepatotoksisitet og trombotiske / tromboemboliske hendelser. De vanligste bivirkningene som forekom hos minst 10% av pasientene inkluderte: hodepine, anemi, nedsatt appetitt, søvnløshet, hoste, kvalme, diaré, alopecia, kløe, myalgi, feber, tretthet, influensalignende sykdom, asteni, frysninger og perifert ødem.
I 2 kontrollerte kliniske studier ble 171 pediatriske pasienter med kronisk ITP behandlet med eltrombopag. Median eksponeringstid var 171 dager. Bivirkningsprofilen var sammenlignbar med den som ble sett hos voksne med noen ekstra bivirkninger, merket? I tabellen nedenfor.
De vanligste bivirkningene hos barn i alderen 1 år og eldre med ITP (≥ 3% og større enn placebo) var store luftveisinfeksjoner, nasofaryngitt, hoste, diaré, feber, rhinitt, magesmerter, orofaryngeal smerte, sår i tennene, hudutslett, økt AST og rhinoré.
I 2 kontrollerte kliniske studier ble 955 trombocytopeniske pasienter med HCV -infeksjon behandlet med eltrombopag. Median eksponeringstid var 183 dager. De viktigste alvorlige bivirkningene som ble identifisert var hepatotoksisitet og trombotiske / tromboemboliske hendelser. De vanligste bivirkningene som forekom hos minst 10% av pasientene inkluderte: hodepine, anemi, nedsatt appetitt, søvnløshet, hoste , kvalme, diaré, alopecia, kløe, myalgi, feber, tretthet, influensalignende sykdom, asteni, frysninger og perifert ødem.
Sikkerheten til eltrombopag ved alvorlig aplastisk anemi ble evaluert i en åpen, enkeltarmet klinisk studie (N = 43) der 12 pasienter (28%) ble behandlet i> 6 måneder og 9 pasienter (21%) ble behandlet i> 1 år. De viktigste alvorlige bivirkningene var febril nøytropeni og sepsis / infeksjoner. De vanligste bivirkningene som forekom (hos minst 10% av pasientene) inkluderte: hodepine, svimmelhet, søvnløshet, hoste, andpustenhet, orofaryngeal smerte, rhinoré, kvalme, diaré, magesmerter, økte transaminaser, blåmerker, artralgi, muskelspasmer, smerter i lemmer, tretthet, febril nøytropeni og pyreksi.
Liste over bivirkninger
Bivirkninger i voksne ITP -studier (N = 550), pediatriske ITP -studier (N = 107) og HCV -infiserte studier (N = 955), AAS -studier (N = 43) og postmarkedsføringsrapporter er oppført nedenfor etter MedDRA systemorganklasse og frekvens .
Svært vanlige (≥ 1/10)
Vanlig (≥ 1/100 til
Mindre vanlige (≥ 1/1 000 til
Sjelden (≥ 1/10 000 til
Veldig sjelden (
Ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data)
Befolkning av den kliniske studien i ITP
Infeksjoner og angrep
Veldig vanlig
Nasofaryngitt?, øvre luftveisinfeksjoner?
felles
Rhinitt?
Uvanlig
Faryngitt, urinveisinfeksjoner, influensa, oral herpes, lungebetennelse, bihulebetennelse, tonsillitt, luftveisinfeksjoner, gingivitt, hudinfeksjon
Godartede, ondartede og uspesifiserte neoplasmer (inkludert cyster og polypper)
Uvanlig
Svulst i rectosigmoid -kanalen
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Uvanlig
Anemi, anisocytose, eosinofili, hemolytisk anemi, leukocytose, myelocytose, trombocytopeni, økt hemoglobin, økt antall nøytrofile bånd, redusert hemoglobin, tilstedeværelse av myelocytter, økt antall blodplater, redusert antall hvite blodlegemer.
Forstyrrelser i immunsystemet
Uvanlig
Overfølsomhet
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Uvanlig
Anoreksi, hypokalemi, nedsatt appetitt, gikt, hypokalsemi, økt urinsyre i blodet
Psykiatriske lidelser
Uvanlig
Søvnforstyrrelser, depresjon, apati, humørsvingninger, lett gråt
Nervesystemet lidelser
felles
Parestesier
Uvanlig
Hypestesi, søvnighet, migrene, skjelvinger, balanseforstyrrelser, dysestesi, hemiparese, migrene med aura, perifer nevropati, perifer sensorisk nevropati, taleforstyrrelser, toksisk nevropati, vaskulær hodepine
Øyesykdommer
felles
Tørre øyne
Uvanlig
Sløret syn, lentikulær uklarhet, astigmatisme, kortikal grå stær, øye smerter, økt lakrimasjon, netthinneblødning, retinal pigmentepiteleli, nedsatt synsskarphet, synshemming, unormale synsproblemer, blefaritt og keratokonjunktivitt sicca
Øre- og labyrintforstyrrelser
Uvanlig
Øresmerter, svimmelhet
Hjertepatologier
Uvanlig
Takykardi, akutt hjerteinfarkt, kardiovaskulære lidelser, cyanose, sinustakykardi, QT -forlengelse av elektrokardiogrammet
Vaskulære patologier
Uvanlig
Dyp venetrombose, emboli, rødme, overfladisk tromboflebitt, rødhet, hematom
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
felles
Hoste?, Orofaryngeal smerte?, Rhinoré?
Uvanlig
Lungeemboli, lungeinfarkt, ubehag i nesen, blemmer i orofarynx, smerter i oropharynx, sinusforstyrrelser, søvnapné syndrom
Gastrointestinale lidelser
felles
Kvalme, diaré *, magesår, tannpine?
* Svært vanlig hos pediatriske ITP -pasienter
Uvanlig
Tørr munn, oppkast, magesmerter, glossodyni, blødning i munnen, magespenninger, misfarget avføring, flatulens, matforgiftning, hyppige magebevegelser, hematemese, ubehag i munnen
Hepatobiliære lidelser
felles
Alaninaminotransferase * økt, aspartataminotransferase * økt, hyperbilirubinemi, unormale leverfunksjoner
Uvanlig
Kolestase, leverskade, hepatitt, medikamentindusert leverskade
* Forhøyelse av alaninaminotransferase og aspartataminotransferase kan forekomme samtidig, om enn ved en lavere frekvens.
Hud- og subkutant vevssykdom
felles
Utslett, alopecia
Uvanlig Hyperhidrose, generalisert kløe, urticaria, dermatose, petechiae, kaldsvette, erytem, melanose, pigmenteringsforstyrrelser, misfarging av huden, hudskall
Muskel- og bindevevssykdommer
felles
Myalgi, muskelspasmer, muskuloskeletale smerter, bein smerter, ryggsmerter
Uvanlig
Muskel svakhet
Nyrer og urinveier
Uvanlig
Nyresvikt, leukocyturi, lupoid nefritt, nocturia, proteinuri, økt urea i blodet, økt kreatinin i blodet, økt protein / kreatininforhold
Sykdommer i reproduktive system og bryst
felles
Menoragi
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet
felles
Pyreksi?
Uvanlig
Brystsmerter, varm følelse, blødning på det parenterale injeksjonsstedet, asteni, uro, sårbetennelse, ubehag, feber, følelse av fremmedlegemer
Diagnostiske tester
Uvanlig
Økt blodalbumin, økt alkalisk fosfatase i blodet, økt totalt protein, redusert blodalbumin, økt urin -pH
Skade, forgiftning og prosedyrekomplikasjoner
Uvanlig
Solbrenthet
? Ytterligere bivirkninger observert i pediatriske populasjonsstudier (1 til 17 år)
HCV -infisert populasjon i klinisk studie (i kombinasjon med interferon og ribavirin antiviral behandling)
Infeksjoner og angrep
felles
Urinveisinfeksjoner, øvre luftveisinfeksjoner, bronkitt, nasofaryngitt, influensa, oral herpes, gastroenteritt, faryngitt.
Godartede, ondartede og uspesifiserte neoplasmer (inkludert cyster og polypper)
felles
Ondartet levertumor
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Veldig vanlig
Anemi
felles lymfocytopeni, hemolytisk anemi
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Veldig vanlig
Redusert appetitt
felles
Hyperglykemi, unormalt vekttap
Psykiatriske lidelser
Veldig vanlig
Søvnløshet
felles
Depresjon, angst, søvnforstyrrelser, forvirring, uro
Nervesystemet lidelser
Veldig vanlig
Hodepine
felles
Svimmelhet, oppmerksomhetsforstyrrelse, dysgeusi, hepatisk encefalopati, sløvhet, hukommelsesforstyrrelser, parestesi
Øyesykdommer
felles
Grå stær, retinal ekssudater, tørre øyne, skleral gulsott, blødning i netthinnen
Øre- og labyrintforstyrrelser
felles
Svimmelhet
Hjertepatologier
felles
Hjertebank
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
Veldig vanlig
Hoste
felles
Dyspné, orofaryngeal smerte, dyspné ved anstrengelse, produktiv hoste
Gastrointestinale lidelser
Veldig vanlig
Kvalme, diaré
felles
Oppkast, ascites, magesmerter, smerter i øvre del av magen, dyspepsi, munntørrhet, forstoppelse, abdominal distensjon, tannpine, stomatitt, øsofageal reflukssykdom, hemorroider, ubehag i magen, gastritt, esophageal varices, aphthous stomatitis, esophageal varices
Hepatobiliære lidelser
felles
Hyperbilirubinemi, gulsott, portalvenetrombose, leversvikt, legemiddelindusert leverskade
Hud- og subkutant vevssykdom
Veldig vanlig
Kløe, alopecia
felles
Utslett, tørr hud, eksem, kløende utslett, erytem, hyperhidrose, generalisert kløe, nattesvette, hudskader
Uvanlig
Misfarging av huden, hyperpigmentering av huden
Muskel- og bindevevssykdommer
Veldig vanlig
Myalgi
felles
Artralgi, muskelspasmer, ryggsmerter, smerter i ekstremiteter, muskuloskeletale smerter, bein smerter
Nyrer og urinveier
Uvanlig
Dysuri
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet
Veldig vanlig
Feber, tretthet, influensalignende sykdom, asteni, frysninger, perifert ødem
felles
Irritabilitet, smerte, ubehag, reaksjoner på injeksjonsstedet, brystsmerter som ikke er hjerte, ødem, utslett på injeksjonsstedet, ubehag i brystet, kløe på injeksjonsstedet
Diagnostiske tester
felles
Blodbilirubin økte, vektreduksjon, antall hvite blodlegemer redusert, hemoglobin redusert, antall neutrofiler redusert, internasjonalt normalisert forhold (INR) økt, aktivert delvis tromboplastintid forlenget, økt blodsukker, reduksjon av blodalbumin, QT -forlengelse i elektrokardiogrammet
Befolkning av den kliniske studien i AAS
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
felles
Nøytropeni, miltinfarkt
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
felles
Jernoverbelastning, tap av matlyst, hypoglykemi, økt appetitt
Psykiatriske lidelser
Veldig vanlig
Søvnløshet
felles
Angst, depresjon
Nervesystemet lidelser
Veldig vanlig
Hodepine, svimmelhet
felles
Synkope
Øyesykdommer
felles
Tørre øyne, kløe i øynene, grå stær, okulær gulsott, tåkesyn, synshemming, flytere
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
Veldig vanlig
Hoste, dyspné, orofarynx smerter, rhinoré
felles
Epistaxis
Gastrointestinale lidelser
Veldig vanlig
Magesmerter, diaré, kvalme
felles
Tannkjøtt blødning, munnslimhinner blemmer, munnsmerter, oppkast, ubehag i magen, magesmerter, forstoppelse, abdominal distensjon, dysfagi, misfarget avføring, hovent tunge, tarmmotilitetsforstyrrelser, flatulens
Hepatobiliære lidelser
Veldig vanlig
Økte transaminaser
felles
Økt bilirubin i blodet (hyperbilirubinemi), gulsott
Ikke kjent
Legemiddelindusert leverskade *
* Tilfeller av legemiddelindusert leverskade er rapportert hos ITP- og HCV-pasienter
Hud- og subkutant vevssykdom
Veldig vanlig
Blåmerker
felles
Petechiae, utslett, kløe, elveblest, hudskader, makulær utslett
Uvanlig
Misfarging av huden, hyperpigmentering av huden
Muskel- og bindevevssykdommer
Veldig vanlig
Artralgi, muskelspasmer, smerter i ekstremiteter
felles
Ryggsmerter, myalgi, bein
Nyrer og urinveier
felles
Kromaturi
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet
Veldig vanlig
Tretthet, febril nøytropeni, pyreksi
felles
Asteni, perifert ødem, frysninger, ubehag
Diagnostiske tester
felles
Blodkreatininfosfokinase i blodet økte
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Trombotiske / tromboemboliske hendelser (TEE)
I 3 kontrollerte og 2 ukontrollerte kliniske studier, blant voksne pasienter med kronisk ITP som mottok eltrombopag (n = 446), opplevde 17 personer totalt 19 tromboemboliske hendelser, som inkluderte (i rekkefølge av synkende frekvens) dyp venetrombose (n = 6) , lungeemboli (n = 6), akutt hjerteinfarkt (n = 2), hjerneinfarkt (n = 2), emboli (n = 1) (se pkt. 4.4).
I en placebokontrollert studie (n = 288, sikkerhetspopulasjon), opplevde 6 av 143 (4%) voksne pasienter med kronisk leversykdom som mottok eltrombopag 7 TEE. Portal venøst system og 2 i en forberedelse til invasive prosedyrer. av 145 personer (1%) i placebogruppen hadde 3 TEE. Fem av de 6 pasientene som ble behandlet med eltrombopag hadde TEEs med blodplatetall> 200 000 / μl.
Ingen spesifikke risikofaktorer ble identifisert hos de pasientene som opplevde en TEE, bortsett fra en trombocyttall ≥ 200 000 / μl (se pkt. 4.4).
I kontrollerte studier med trombocytopen HCV-infiserte pasienter (n = 1439) hadde 38 av 955 (4%) pasienter behandlet med eltrombopag TEE og 6 av 484 personer (1%) i placebogruppen hadde TEE. Portal venetrombose var det vanligste TEE i begge behandlingsgrupper (2% hos pasienter behandlet med eltrombopag mot
Leversvikt (bruk med interferon)
Kroniske HCV -hepatittpasienter med skrumplever kan ha risiko for leverdekompensasjon når de får alfa -interferonbehandling. I 2 kontrollerte kliniske studier med trombocytopeniske pasienter med HCV -infeksjon, ble dekompensasjon av leveren (ascites, hepatisk encefalopati, variceal blødning, spontan bakteriell peritonitt) rapportert oftere i eltrombopag -armen (11%) enn i placebo -armen (6%). Hos pasienter med lave albuminnivåer (≤ 35 g / L) eller MELD -score ≥ 10 ved baseline var det en tre ganger høyere risiko for leverdekompensasjon og økt risiko for dødelig bivirkning sammenlignet med de med mindre leversykdom. Eltrombopag skal bare administreres til slike pasienter etter nøye vurdering av forventede fordeler kontra risiko. Pasienter med disse egenskapene bør overvåkes nøye for tegn og symptomer på leverdekompensasjon (se pkt. 4.4).
Trombocytopeni etter avsluttet behandling
I de tre ITP-kontrollerte kliniske studiene ble forbigående reduksjoner i antall blodplater til under baseline etter avsluttet behandling observert hos henholdsvis 8% av eltrombopaggruppen og 8% av placebogruppen (se pkt. 4.4).
Økt retikulin i beinmargen
Innenfor programmet hadde ingen pasienter tegn på klinisk relevante benmargsunormaliteter eller kliniske tegn som indikerer dysfunksjon i beinmarg Hos et lite antall pasienter med ITP ble behandlingen med eltrombopag avbrutt på grunn av reticulin av bein. (Se pkt. 4.4).
Cytogenetiske avvik
I den enkeltarmede, åpne kliniske studien i AAS, gjennomgikk pasientene beinmargsaspirater for evaluering av cytogenetiske abnormiteter. En ny cytogenetisk abnormitet ble rapportert hos åtte (19%) pasienter, inkludert 5 pasienter der det ble funnet en endring i kromosom 7. I de to pågående studiene (ELT116826 og ELT116643) ble det funnet cytogenetiske abnormiteter hos 4/28 (14%) og Henholdsvis 4/62 (6%) fag.
Hematologiske neoplasmer
Hos tre (7%) pasienter i den enkeltarmede, åpne AAS-kliniske studien ble MDS diagnostisert etter behandling med eltrombopag, i de to pågående studiene (ELT116826 og ELT116643) ble MDS eller AML diagnostisert i 1/28 (4 %) og 1/62 (2%) fag i hver studie.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -forholdet til legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via Det italienske legemiddelkontoret. , nettsted: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Ved overdosering kan antall blodplater øke for høyt og føre til trombotiske / tromboemboliske komplikasjoner. Ved overdosering bør det tas hensyn til oral administrering av et preparat som inneholder et metallkation, for eksempel kalsium-, aluminium- eller magnesiumpreparater, for å chelere eltrombopag og dermed begrense absorpsjonen. Trombocyttall bør overvåkes nøye. Behandling med eltrombopag bør startes på nytt i henhold til dosering og administrasjonsanbefalinger (se pkt.4.2).
I kliniske studier var det en rapport om overdosering der personen inntok 5000 mg eltrombopag. Bivirkninger rapportert inkluderer mild utslett, forbigående bradykardi, forhøyet ALAT og ASAT og tretthet. Leverenzymer målt mellom dag 2 og 18 etter inntak hadde en topp i ASAT ved 1,6 ganger l "ULN, og ALAT ved 3,9 ganger l" ULN, og totalt bilirubin ved 2,4 ganger l. "ULN. Trombocyttallet var 672 000 / μl på dag 18 etter inntak og det maksimale antall blodplater var 929 000 / μl. Alle hendelser forsvant uten følgetilfeller etter behandling.
Siden eltrombopag ikke skilles ut signifikant via nyrene og er sterkt bundet til plasmaproteiner, forventes det ikke at hemodialyse vil være en effektiv metode for å øke eltrombopageliminasjonen.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: hemorragiske midler, andre systemiske hemostater.
ATC -kode: B02BX 05.
Virkningsmekanismen
Thrombopoietin (TPO) er det viktigste cytokinet som er involvert i reguleringen av megakarypoiesis og i produksjonen av blodplater, og er den endogene liganten for TPO-reseptoren (TPO-R). Eltrombopag samhandler med det transmembrane domenet til humant TPO-R og initierer signalkaskaden som er lik, men ikke identisk med den for endogen TPO, og induserer spredning og differensiering fra benmargs stamceller.
Klinisk effekt og sikkerhet
Studier av kronisk autoimmun (idiopatisk) trombocytopeni (ITP)
To fase III, randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier, RAISE (TRA102537) og TRA100773B og to åpne studier, REPEAT (TRA108057) og EXTEND (TRA105325) evaluerte sikkerhet og effekt av eltrombopag hos voksne pasienter med tidligere behandlede pasienter kronisk ITP.
Totalt sett ble eltrombopag administrert til 277 pasienter med ITP i minst 6 måneder og til 202 pasienter i minst 1 år.
Dobbelblinde placebokontrollerte studier
RAISE: 197 pasienter med ITP ble randomisert i forholdet 2: 1 til eltrombopag (n = 135) og placebo (n = 62), og randomiseringen ble stratifisert ved splenektomi, baseline bruk for TPI og blodplatetall ved baseline. Dosen av eltrombopag var justert i løpet av 6-måneders behandlingsperiode basert på det individuelle antall blodplater. Alle pasientene startet med eltrombopag 50 mg. Dag 29 til slutten av behandlingen, fra dag 15 til slutten av behandlingen. 28% av de eltrombopagbehandlede pasientene ble opprettholdt på ≤ 25 mg og 29 til 53% fikk 75 mg.
I tillegg kan pasientene gradvis avta samtidige ITP -medisiner og motta redningsbehandlinger som anvist av lokale behandlingsretningslinjer. Mer enn halvparten av alle pasientene i hver behandlingsgruppe hadde ≥ 3 tidligere ITP -behandlinger og 36% hadde tidligere miltomi.
Median baseline blodplatetall var 16 000 / μl for begge behandlingsgrupper og i eltrombopag -gruppen var det over 50 000 / μl ved alle besøk under behandlingen, fra dag 15; Imidlertid forble median blodplatetall i placebogruppen
Blodplatetallrespons mellom 50 000-400 000 / μl i fravær av bergingsbehandling ble oppnådd av signifikant høyere antall pasienter i eltrombopag-gruppen i løpet av 6-måneders behandlingsperiode, p
Tabell 4: Sekundære effektresultater fra RAISE -studien
en logistisk regresjonsmodell justert for randomiserte stratifiseringsvariabler
b 21 av 63 (33%) pasienter behandlet med eltrombopag som tok et grunnleggende ITP -legemiddel, avsluttet permanent alle grunnleggende ITP -medisiner.
Ved baseline rapporterte mer enn 70% av ITP-pasientene i hver behandlingsgruppe henholdsvis hvilken som helst type blødning (WHO grad 1-4) og mer enn 20% rapporterte klinisk signifikant blødning (WHO grad 2-4). Andelen eltrombopagbehandlede pasienter med blødninger av hvilken som helst type (grad 1-4) og klinisk signifikant blødning (grad 2-4) gikk ned fra baseline med omtrent 50% fra dag 15 til slutten av behandlingen gjennom hele 6 måneders behandling .
TRA100773B: L "endepunkt primær effekt var andelen av respondenter, definert som pasienter med ITP som hadde en økning i blodplatetall til ≥ 50 000 / μl på dag 43 fra en grunnlinjeverdi på 200 000 / μl ble vurdert respondenter, ble de som avbrøt av en annen grunn vurdert ikke-respondere uavhengig av antall blodplater. Totalt 114 pasienter med tidligere behandlet kronisk ITP ble randomisert 2: 1 til eltrombopag (n = 76) og placebo (n = 38).
Tabell 5: Effektresultater fra TRA100773B -studien
a - Logistisk regresjonsmodell justert for randomiserte stratifiseringsvariabler
Både i RAISE og TRA100773B var responsen på eltrombopag sammenlignet med placebo lik, uavhengig av ITP -legemidlet i bruk, miltenektomi og baseline blodplatetall (≤ 15.000 / μl,> 15.000 / μl) ved randomisering.
I studier RAISE og TRA100773B i undergruppen av ITP -pasienter med baseline trombocyttall ≤ 15.000 / μl ble det nødvendige nivået (> 50.000 / μl) av median blodplatetall ikke oppnådd, selv om 43% av disse pasientene som ble behandlet med eltrombopag i begge studiene ved slutten av den 6 ukers behandlingsperioden. I tillegg, i RAISE -studien, svarte 42% av pasientene med utgangspunktet trombocyttall ≤ 15.000 / μl behandlet med eltrombopag på slutten av 6 måneders behandlingsperiode. 42 til 60% av de eltrombopagbehandlede pasientene i RAISE-studien fikk 75 mg fra dag 29 til slutten av behandlingen.
En åpen, gjentatt dosestudie (3 behandlingsforløp på 6 ukers behandling, ispedd 4 uker uten behandling) viste at episodisk bruk med flere forløp av eltrombopag ikke resulterte i redusert respons.
Eltrombopag ble administrert til 302 pasienter med ITP i den åpne fortsettelsesstudien EXTEND (TRA105325), 218 fullførte 1 år, 180 fullførte 2 år, 107 fullførte 3 år, 75 fullførte 4 år, 34 fullførte 5 år og 18 fullførte 6 år. Median blodplatetall ved baseline var 19 000 / μl før administrering av eltrombopag. Median blodplatetall ved 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7 år av studien var 85 000 / mikroliter, 85 000 / mikroliter, 105 000 / mikroliter, 64 000 / mikroliter, 75 000 / mikroliter, 119 000 / mikroliter og 76 000 / mikroliter mikroliter, henholdsvis.
Det er ikke utført kliniske studier som sammenligner eltrombopag med andre terapeutiske alternativer (f.eks. Miltomi). Den langsiktige sikkerheten til eltrombopag bør vurderes før behandling starter.
Pediatrisk populasjon (1-17 år)
Sikkerhet og effekt av eltrombopag hos barn ble evaluert i to studier. TRA115450 (PETIT2): Det primære endepunktet var vedvarende respons, definert som andelen av pasientene som ble behandlet med eltrombopag, sammenlignet med placebo, som oppnådde trombocyttall ≥50.000 / mcl i minst 6 av 8 uker (i fravær av bergingsbehandling), blant ukene 5 og 12 i den randomiserte dobbeltblinde perioden. Personer som hadde blitt diagnostisert med kronisk ITP i minst 1 år og som var ildfaste eller tilbakefall til minst én tidligere ITP-behandling eller ikke kunne fortsette andre ITP-behandlinger av en grunn og som hadde blodplatetall
Totalt sett oppnådde en betydelig høyere prosentandel av pasientene i eltrombopaggruppen (40%) det primære endepunktet (Odds Ratio: 18,0 [95% CI: 2,3, 140,9] p
Tabell 6: Vedvarende blodplateresponsrater etter kohortalder hos pediatriske personer med kronisk ITP
Statistisk færre eltrombopag-behandlede personer krevde redningsbehandling i den randomiserte perioden enn placebobehandlede personer (19% [12/63] mot 24% [7/29], p = 0,032).
Ved baseline rapporterte 71% av pasientene i eltrombopaggruppen og 69% i placebogruppen blødning (WHO 1-4). I uke 12 ble andelen eltrombopagbehandlede personer som rapporterte blødning halvert fra baseline (36%). Til sammenligning rapporterte 55% av placebobehandlede personer i uke 12 ingen blødning.
Forsøkspersonene fikk lov til å redusere eller avbryte bakgrunnsbehandling for ITP bare under den åpne fasen av studien, og 53% (8/15) av pasientene klarte å redusere (n = 1) eller avbryte (n = 7) grunnterapi for ITP, hovedsakelig kortikosteroider, uten behov for redningsterapi.
TRA108062 (PETIT): Det primære endepunktet var andelen av pasientene som oppnådde trombocyttall ≥50.000 / mcl minst en gang mellom uke 1 og 6. i den randomiserte perioden. Emner var ildfaste eller tilbakefall til minst én tidligere ITP -behandling og med blodplater
Totalt sett oppnådde en signifikant høyere prosentandel av pasientene i eltrombopaggruppen (62%) det primære endepunktet (Odds Ratio: 4,3 [95% KI: 1,4, 13,3] p = 0,011).
Vedvarende respons ble observert hos 50% av de første respondentene i 20 av 24 uker i PETIT 2 -studien og 15 av 24 uker i PETIT -studien.
Studier av trombocytopeni assosiert med kronisk HCV hepatitt
Eltrombopags effekt og sikkerhet for behandling av trombocytopeni hos HCV-infiserte pasienter ble evaluert i to randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte studier. ENABLE 1 brukte peginterferon alfa-2a pluss ribavirin for antiviral behandling og ENABLE 2 brukte peginterferon alfa- 2b pluss ribavirin. Pasientene fikk ikke direktevirkende antivirale midler. I begge studiene ble pasienter med screenet blodplatetall registrert (
Sykdomsegenskaper ved baseline var like i begge studiene og var i samsvar med den HCV-infiserte pasientpopulasjonen med kompensert skrumplever. De fleste pasientene hadde HCV genotype 1 (64%) og hadde brofibrose / skrumplever. 31 prosent av pasientene hadde tidligere blitt behandlet med behandlinger for HCV-infeksjon, hovedsakelig pegylert interferon pluss ribavirin. Median blodplatetall ved baseline var 59 500 / μl i begge behandlingsgrupper: 0,8%, 28% og 72% av de rekrutterte pasientene hadde blodplater teller
Studiene besto av to faser - en antiviral forbehandlingsfase og en antiviral behandlingsfase.I den antivirale forbehandlingsfasen mottok forsøkspersoner åpen eltrombopag for å øke antall blodplater til ≥ 90.000 / mcl for ENABLE 1 og ≥ 100.000 / mcl for ENABLE 2. Median tid for å nå blodplatetall på ≥ 90.000 / mcl (AKTIV 1 ) eller ≥ 100 000 / mcl (AKTIVER 2) var 2 uker.
L "endepunkt primær effekt for begge studiene var vedvarende virologisk respons (vedvarende virologisk respons, SVR), definert som prosentandelen pasienter med HCV -infeksjon med ikke -påviselig HCV -RNA 24 uker etter at den planlagte behandlingsperioden er fullført.
I begge HCV-infiserte studier oppnådde en signifikant høyere andel av eltrombopagbehandlede pasienter (n = 201, 21%) SVR sammenlignet med de som ble behandlet med placebo (n = 65, 13%) (se tabell 7). Forbedringen i andelen pasienter som oppnådde SVR var konsistent på tvers av alle undergruppene på tvers av randomiseringslagene (antall blodplater ved baseline (vs.> 50 000), viral belastning (mot ≥ 800 000 IE / ml) og genotype (2/3 vs.. 1/4/6).
Tabell 7: Virologisk respons hos pasienter med HCV -infeksjon i ENABLE 1 og ENABLE 2
en Eltrombopag gitt i kombinasjon med peginterferon alfa-2a (180 μg en gang i uken i 48 uker for genotyper 1/4/6; i 24 uker for genotyper 2/3) pluss ribavirin (fra 800
1200 mg daglig i 2 doser oralt)
b Eltrombopag administrert i kombinasjon med peginterferon alfa-2b (1,5 mcg/kg en gang i uken i 48 uker for genotype 1/4/6; i 24 uker for genotype 2/3) pluss ribavirin (800 til 1400 mg oralt i 2 doser)
c Måltallet for blodplater var ≥ 90 000 / mcl for ENABLE 1 og ≥ 100 000 / mcl for ENABLE 2. For ENABLE 1 ble 682 pasienter randomisert til den antivirale behandlingsfasen; 2 pasienter trakk imidlertid sitt samtykke før de fikk antiviral terapi.
d verdi s kontra placebo
og 64% av fagene som deltok i ENABLE 1 og ENABLE 2 -studien hadde genotype 1
f Post-hoc analyser
Andre sekundære observasjoner fra studiene inkluderte følgende: Betydelig færre pasienter behandlet med eltrombopag hadde for tidlig avsluttet antiviral behandling sammenlignet med de som ble behandlet med placebo (45% vs.. 60%, p = mot 27%). Behandling med eltrombopag forsinket og reduserte antall peginterferon dosereduksjoner.
Alvorlig aplastisk anemi
Eltrombopag ble studert i en enkelarmet, enkeltsenteret, åpen klinisk studie på 43 pasienter med alvorlig aplastisk anemi med ildfast trombocytopeni etter minst én tidligere immunsuppressiv behandling (STI) og med blodplatetall ≤ 30 000 / μl.
De fleste av pasientene, 33 (77%), ble ansett for å ha "primær ildfast sykdom", definert som "fravær av tilstrekkelig første respons på immunsuppressiv terapi på en hvilken som helst linje. De resterende 10 individene hadde blodplaterespons. Utilstrekkelig på tidligere Alle 10 mottatte hadde gjennomgått minst 2 tidligere immunsuppressive terapiregimer, og 50% hadde mottatt minst 3 tidligere immunsuppressive behandlingsregimer. Pasienter diagnostisert med anemi
Fanconi, infeksjon som ikke reagerte på passende behandling, en PNH -klon i nøytrofile størrelser ≥ 50%, ble ekskludert fra studien.
Ved baseline var median blodplatetall 20 000 / μl, hemoglobinet var 8,4 g / dL, det absolutte nøytrofiltallet var 0,58 x 109 / l og det absolutte retikulocyttallet var 24,3 x109 / 1. Åttiseks prosent av pasientene var avhengig av erytrocyt transfusjoner, og 91% var avhengige av trombocyttransfusjoner. De fleste pasientene (84%) hadde mottatt minst 2 tidligere immunsuppressive behandlinger. Tre pasienter hadde cytogenetiske abnormiteter ved baseline.
Det primære endepunktet var hematologisk respons vurdert etter 12 ukers behandling med eltrombopag. Hematologisk respons ble definert som oppnåelse av ett eller flere av følgende kriterier: 1) økning i blodplatetall til 20.000 / μl over baseline eller stabilt trombocyttall med transfusjonsuavhengighet for minimum 8 uker; 2) økning i hemoglobin på> 1,5 g / dl, eller reduksjon i transfusjoner med ≥ 4 enheter røde blodlegemer (RBC) i 8 uker på rad; 3) økning i absolutt nøytrofiltall (ANC) med 100% eller økning i ANC> 0,5 x 109 / L.
Den hematologiske responsraten var 40% (17/43 pasienter, 95% KI 25, 56), og flertallet av responsene var begrenset til en enkelt linje (13 / 17,76%) mens 3 responser ble registrert. Bi-lineær og 1 tri -linjær respons i uke 12. Eltrombopag ble avbrutt etter 16 uker hvis det ikke ble observert hematologisk respons eller transfusjonsuavhengighet. Respondenter fortsatte behandlingen i en forlengelsesfase av studien. totalt 14 pasienter deltok i forlengelsesfasen av studien. Ni av disse pasientene oppnådde en multilinjær respons, 4 av 9 fortsatte behandlingen og 5 reduserte gradvis eltrombopagbehandling og opprettholdt respons (median oppfølging: 20,6 måneder, område: 5,7 til 22,5 måneder) De resterende 5 pasientene avbrøt behandlingen, tre på grunn av en tilbakefall observert ved tredje måneders besøk i forlengelsesfasen.
Under behandling med eltrombopag ble 59% (23/39) uavhengige av trombocyttransfusjon (28 dager uten trombocyttransfusjon) og 27% (10/37) ble uavhengig av RBC -transfusjon (56 dager uten transfusjon av RBC). Den lengste trombocyttransfusjonsfrie perioden for ikke-respondere var 27 dager (median). Den lengste trombocyttransfusjonsfrie perioden for respondere var 29 dager (median). Den lengste erytrocytt-transfusjonsfrie perioden for respondenter var 266 dager (median).
Over 50% av respondentene som var transfusjonsavhengige ved baseline hadde en> 80% reduksjon i behovet for både blodplate- og RBC -transfusjoner fra baseline.
Foreløpige resultater fra en støttende studie (studie ELT116826), en pågående ikke-randomisert fase II, enkeltarmet, åpen studie med ildfaste emner med AAS, viste konsistente resultater. Data er begrenset til 21 av de 60 spådde pasientene, og en hematologisk respons ble sett hos 52% av pasientene etter 6 måneder. Multilinjære responser ble rapportert hos 45% av pasientene.
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Farmakokinetikk
Eltrombopags plasmakonsentrasjonsdata - tid samlet inn hos 88 ITP -pasienter i TRA100773A og TRA100773B ble kombinert med data fra 111 friske voksne personer i en populasjonsfarmakokinetisk analyse. Estimater av plasma-AUC (0-?) Og Cmax-verdier for eltrombopag hos pasienter med ITP er presentert (tabell 8).
Tabell 8: Geometrisk gjennomsnitt (95% konfidensintervall) for farmakokinetiske parametere for eltrombopag ved steady state hos voksne med ITP
a-Estimater av AUC (0-?) og Cmax basert på farmakokinetiske verdier etter populasjonen.
Data om plasmakonsentrasjoner over tid for eltrombopag samlet i 590 HCV -infiserte pasienter som ble registrert i fase III -studiene TPL103922 / ENABLE 1 og TPL108390 / ENABLE 2 ble kombinert med data fra HCV -infiserte pasienter som ble registrert i fase II -studien TPL102357 og friske voksne personer i en populasjonsfarmakokinetisk analyse Estimater av eltrombopag plasma Cmax og AUC (0-?) Hos HCV-infiserte pasienter som er registrert i fase 3-studier er listet for hver dose i tabell 9.
Tabell 9 Geometrisk gjennomsnitt (95% CI) allo stabil eltrombopag farmakokinetiske parametere i plasma hos pasienter med kronisk HCV -infeksjon
Data presentert som geometrisk gjennomsnitt (95% KI).
AUC (0-?) Og Cmax basert på estimater post-hoc populasjonsfarmakokinetikk ved den høyeste dosen i hver pasientdata.
Absorpsjon og biotilgjengelighet
Eltrombopag absorberes med en maksimal konsentrasjon som oppstår 2 til 6 timer etter oral administrering. Administrering av eltrombopag samtidig med antacida og andre produkter som inneholder flerverdig kationer, for eksempel meieriprodukter og mineraltilskudd, reduserer eksponeringen for eltrombopag betydelig (se pkt. 4.2).. I en relativ biotilgjengelighetstudie hos voksne oppnådde eltrombopagpulver til oral suspensjon en 22% høyere plasma-AUC (0-?) Sammenlignet med tablettformuleringen. Den absolutte orale biotilgjengeligheten av eltrombopag etter human administrasjon er ikke fastslått Basert på urinutskillelse og metabolitter som skilles ut med avføring, ble oral absorpsjon av legemiddelrelaterte stoffer etter administrering av en enkelt dose av en løsning fra 75 mg eltrombopag estimert til å være minst 52%.
Fordeling
Eltrombopag er sterkt bundet til humane plasmaproteiner (> 99,9%), hovedsakelig albumin. Eltrombopag er et BCRP-substrat, men er ikke et P-glykoprotein eller OATP1B1-substrat.
Biotransformasjon
Eltrombopag metaboliseres først og fremst ved spaltning, oksidasjon og konjugering med glukuronsyre, glutation eller cystein. I en radiomerket menneskelig studie utgjør eltrombopag omtrent 64% av AUC0-? plasmakonsentrasjon av radiomerket kull. Mindre metabolitter på grunn av glukuronidering og oksidasjon ble også funnet. utdanning in vitro antyder at CYP1A2 og CYP2C8 er ansvarlige for oksidativ metabolisme av eltrombopag. Uridin diphosphoglucuronyl transferases UGT1A1 og UGT1A3 er ansvarlige for glukuronidering, og bakterier fra nedre mage -tarmkanalen kan være ansvarlig for spaltning.
Eliminering
Når den er absorbert, metaboliseres eltrombopag i stor grad. Den dominerende utskillelsesveien for eltrombopag er via feces (59%) med 31% av dosen funnet i urinen som metabolitter. Den uforandrede forbindelsen (eltrombopag) påvises ikke i urinen. Uendret eltrombopag utskilt i avføringen representerer omtrent 20% av dosen. Eltrombopags eliminasjonshalveringstid i plasma er omtrent 21-32 timer.
Farmakokinetiske interaksjoner
Basert på en studie hos mennesker med radiomerket eltrombopag, spiller glukuronidering en mindre rolle i metabolismen av eltrombopag. Studier i humant levermikrosom har identifisert UGT1A1 og UGT1A3 som enzymer som er ansvarlige for glukuronidering av eltrombopag. Eltrombopag er en hemmer av flere UGT -enzymer. in vitro. Klinisk signifikante legemiddelinteraksjoner som involverer glukuronidering forventes ikke på grunn av det begrensede bidraget fra individuelle UGT-enzymer til eltrombopag-glukuronidering og potensielle samtidig administrerte legemidler.
Omtrent 21% av en eltrombopag -dose kan gjennomgå oksidativ metabolisme. Studier av humant levermikrosom har identifisert CYP1A2 og CYP2C8 som enzymer som er ansvarlige for oksidasjon av eltrombopag. Eltrombopag hemmer eller induserer ikke CYP -enzymer basert på data in vitro og in vivo (se avsnitt 4.5)
utdanning in vitro vist at eltrombopag er en hemmer av transportøren OATP1B1 og er en hemmer av transportøren BCRP og eltrombopag i en klinisk interaksjonsstudie øker eksponeringen av OATP1B1 og BCRP for rosuvastatinsubstratet (se pkt. 4.5). I kliniske studier med eltrombopag har det vært 50% dosereduksjon av statiner anbefalt Samtidig administrering av 200 mg cyklosporin (BCRP-hemmer) reduserte henholdsvis Cmax og AUCinf for eltrombopag med 25% og 18%. Samtidig administrering av 600 mg cyklosporin reduserte eltrombopag Cmax og AUCinf med 39% og Henholdsvis 24%.
Eltrombopag kelaterer flerverdig kationer som jern, kalsium, magnesium, aluminium, selen og sink (se pkt. 4.2 og 4.5).
Administrering av en enkelt dose på 50 mg eltrombopag i tabletter med et standard kalorimåltid, en fettrik frokost med meieriprodukter, reduserte gjennomsnittlig plasma-AUC for eltrombopag med 59% og Cmax. Gjennomsnitt på 65%.
Administrering av en enkelt 25 mg dose eltrombopagpulver til oral suspensjon med et måltid med mye kalsium, moderat fett og kalorier reduserte gjennomsnittlig plasma AUC0-? Av eltrombopag med 75% og gjennomsnittlig Cmax med 79%. Denne reduksjonen i eksponering ble dempet når en enkelt 25 mg dose eltrombopag pulver til oral suspensjon ble administrert 2 timer før et høyt kalsiummåltid (gjennomsnittlig AUC0-? redusert med 20% og gjennomsnittlig Cmax på 14%).
Kalsiumfattige matvarer (frukt, magert skinke, storfekjøtt og fruktjuice uten tilsatt kalsium, magnesium eller jern), soyamelk uten tilsatt og hvete har ingen vesentlig innvirkning på plasmaeksponering av eltrombopag, uavhengig av kalori og fettinnhold (se pkt.4.2 og 4.5).
Spesielle pasientpopulasjoner
Nyresvikt
Farmakokinetikken til eltrombopag ble studert etter administrering av eltrombopag til voksne personer med nedsatt nyrefunksjon. Etter administrering av en enkelt dose på 50 mg var AUC0-? Av eltrombopag 32% til 36% lavere hos personer med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon, og 60% lavere hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske frivillige. Det var betydelig variabilitet og signifikant overlapp i eksponering mellom pasienter med nyreinsuffisiens og friske frivillige. Gratis (aktive) eltrombopagkonsentrasjoner for dette sterkt proteinbundne legemidlet ble ikke målt. pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør bruke eltrombopag med forsiktighet og under nøye overvåking, for eksempel ved serumkreatinin og / eller urinalyse (se pkt. 4.2). Effekt og sikkerhet for eltrombopag er ikke fastslått hos personer med både moderat til alvorlig nyreinsuffisiens og leversvikt.
Leverinsuffisiens
Farmakokinetikken til eltrombopag ble studert etter administrering av eltrombopag til voksne personer med nedsatt leverfunksjon. Etter administrering av en enkelt dose på 50 mg var AUC0-? Av eltrombopag 41% høyere hos personer med lett nedsatt leverfunksjon, og 80% til 93% høyere hos personer med moderat til moderat nedsatt leverfunksjon. Alvorlig, sammenlignet med friske frivillige. Det var betydelig variasjon og signifikant overlapping i eksponering mellom pasienter med nedsatt leverfunksjon og friske frivillige. Gratis (aktiv) eltrombopagkonsentrasjon for dette proteinbundet legemidlet er ikke målt.
Påvirkningen av leverinsuffisiens på eltrombopags farmakokinetikk etter gjentatt administrering ble evaluert ved bruk av en populasjonsfarmakokinetisk analyse hos 28 friske voksne og 714 pasienter med nedsatt leverfunksjon (673 pasienter med HCV -infeksjon og 41 pasienter med leversykdom kronisk av annen etiologi). Av disse 714 pasientene hadde 642 mild leverinsuffisiens, 67 hadde moderat leverinsuffisiens og 2 hadde alvorlig leverinsuffisiens. Sammenlignet med friske frivillige, hadde pasienter med lett nedsatt leverfunksjon plasma-eltrombopag AUC (0-?) Verdier større enn omtrent 111% (95% KI: 45% til 283%) og pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon hadde plasmaverdier eltrombopag AUC ( 0-?) Større enn omtrent 183% (95% KI: 90% til 459%).
Derfor bør eltrombopag ikke brukes til ITP-pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-score ≥ 5) med mindre den forventede fordelen oppveier den identifiserte risikoen for portalvenetrombose (se pkt. 4.2 og 4.4). For HCV -infiserte pasienter starter eltrombopag med en dose på 25 mg en gang daglig (se pkt.4.2).
Løp
Påvirkningen av østasiatisk etnisitet i eltrombopags farmakokinetikk ble vurdert ved hjelp av populasjonsfarmakokinetisk analyse hos 111 friske voksne (31 østasiater) og 88 pasienter med ITP (18 østasiater). Basert på estimatene. Fra populasjonsfarmakokinetiske analyser, østasiatiske ITP -pasienter ( slik som japanske, kinesiske, taiwanesiske og koreanere) hadde omtrent 49% høyere plasma-eltrombopag AUC (0-?) sammenlignet med ikke-østasiatiske pasienter, som hovedsakelig var kaukasiske (se pkt. 4.2).
Påvirkningen av østasiatisk etnisitet (som kinesisk, japansk, taiwanesisk, koreansk og thailandsk) på eltrombopags farmakokinetikk ble evaluert ved hjelp av en populasjonsfarmakokinetisk analyse hos 635 HCV -infiserte pasienter (145 østasiater og 69 sørøstasiater) Basert på estimater fra befolkningen farmakokinetisk analyse, pasienter med østasiatisk etnisitet hadde omtrent 55% høyere plasma-eltrombopag AUC (0-?) verdier sammenlignet med pasienter fra andre raser, som de hovedsakelig var kaukasiske (se pkt.4.2).
Kjønn
Kjønns innflytelse på eltrombopags farmakokinetikk ble evaluert ved hjelp av populasjonsfarmakokinetisk analyse hos 111 friske voksne (14 kvinner) hos 88 ITP -pasienter (57 kvinner). Basert på estimater fra populasjonsfarmakokinetiske analyser, hadde kvinnelige ITP-pasienter omtrent 23% større plasma-eltrombopag AUC (0-?) Verdier sammenlignet med mannlige pasienter, uten justeringer for vektforskjeller. Kroppslig.
Kjønns innflytelse på farmakokinetikken til eltrombopag ble evaluert ved hjelp av populasjonsfarmakokinetisk analyse hos 635 HCV-infiserte pasienter (260 kvinner). Basert på modellestimater hadde kvinnelige pasienter med HCV-infeksjon omtrent 41% høyere plasma-eltrombopag AUC (0-?) Verdier sammenlignet med mannlige pasienter.
Alder
Alders innflytelse på eltrombopags farmakokinetikk ble evaluert ved hjelp av populasjonsfarmakokinetisk analyse hos 28 friske individer, 673 pasienter med HCV -infeksjon og 41 pasienter med kronisk leversykdom av annen etiologi med et aldersintervall på 19. alder 74. Ingen farmakokinetiske data er tilgjengelige om bruk av eltrombopag hos pasienter ≥ 75 år. Basert på modellestimater hadde eldre pasienter (≥ 65 år) omtrent 41% høyere plasma-eltrombopag AUC (0-?) Verdier sammenlignet med yngre pasienter (se pkt. 4.2).
Pediatrisk populasjon (1-17 år)
Farmakokinetikken til eltrombopag ble evaluert hos 168 barn med ITP i to studier daglig, TRA108062 / PETIT og TRA115450 / PETIT-2. Den tilsynelatende plasmaclearance for eltrombopag etter oral administrering (CL / F) økte med økende kroppsvekt.
Effekten av rase og kjønn på estimater av plasma -eltrombopag CL / F var konsistent mellom pediatriske og voksne pasienter. Østasiatiske pediatriske ITP-pasienter hadde omtrent 43% høyere plasma eltrombopag AUC (0-?) Sammenlignet med ikke-østasiatiske pasienter. Kvinnelige pediatriske ITP-pasienter hadde en ca. 25% økning i plasma AUC. "Plasma AUC (0-?) Av eltrombopag sammenlignet med mannlige pasienter.
De farmakokinetiske parametrene til eltrombopag hos barn med ITP er vist i tabell 10.
Tabell 10. Geometrisk gjennomsnitt (95% KI) av steady-state farmakokinetiske parametere for plasmakonsentrasjon av eltrombopag hos barn med ITP (50 mg doseringsregime én gang daglig)
Data presentert som geometrisk gjennomsnitt (95% KI). AUC (0-?) Og Cmax er basert på farmakokinetiske estimater etter befolkningen.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Eltrombopag stimulerer ikke produksjon av blodplater hos mus, rotter eller hunder på grunn av spesifisiteten til den unike TPO-reseptoren. Derfor representerer data fra disse dyrene ikke en komplett modell for å evaluere de potensielle farmakologisk relaterte bivirkningene av eltrombopag hos mennesker. reproduksjon og kreftfremkallende studier.
Behandlingsrelaterte grå stær ble påvist hos gnagere og var dose- og tidsavhengig. Ved eksponeringer større enn 6 ganger den menneskelige kliniske eksponeringen hos voksne ITP-pasienter i en dose på 75 mg / dag og ved eksponering 3 ganger den humane kliniske eksponeringen hos HCV-infiserte voksne pasienter med 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC, var grå stær observert hos mus etter 6 uker og hos rotter etter 28 ukers behandling. Ved eksponeringer større enn eller lik 4 ganger den humane kliniske eksponeringen hos ITP -pasienter i en dose på 75 mg / dag og en eksponering 2 ganger den humane kliniske eksponeringen ved HCV -infisert pasienter med en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC, grå stær ble observert hos mus etter 13 uker og hos rotter etter 39 ukers behandling. Ved ikke-tolererte doser hos unge rotter før avvenning administrert fra dag 4 til 32 (ca. 2 menneskeår ved slutten av doseringsperioden), ble okular uklarhet (histologi ikke utført) observert ved like doser på 75 mg / dag. 9 ganger maksimal human klinisk eksponering hos pediatriske ITP -pasienter, basert på AUC. Imidlertid ble det ikke observert grå stær hos unge rotter gitt tolererte doser på 5 ganger den humane kliniske eksponeringen hos pediatriske ITP -pasienter, basert på AUC. Ingen grå stær ble observert hos voksne hunder etter 52 ukers behandling (2 ganger den kliniske eksponeringen hos mennesker hos voksne eller pediatriske pasienter med ITP i en dose på 75 mg / dag og tilsvarende klinisk eksponering hos mennesker hos pasienter med HCV -infeksjon i en dose på 100 mg / dag, basert på AUC).
I studier på mus og rotter med en varighet på opptil 14 dager, ble toksisitet på nyrene observert ved eksponeringer som generelt var forbundet med sykelighet og dødelighet. Tubulær toksisitet ble også observert i en 2-årig oral karsinogenitetsstudie hos mus ved doser på 25, 75 og 150 mg / kg / dag. Effekter var mindre alvorlige ved lavere doser og ble preget av en rekke regenerative modifikasjoner. Eksponeringen ved den laveste dosen var 1,2 eller 0,8 ganger den menneskelige kliniske eksponeringen basert på AUC hos voksne eller pediatriske ITP -pasienter på 75 mg / dag og 0,6 ganger L. klinisk eksponering hos HCV -pasienter i en dose på 100 mg / dag, eksponering basert på AUC Nyreeffekter ble ikke observert hos rotte etter 28 uker eller hos hunden etter 52 uker ved eksponering 4 og 2 ganger den kliniske eksponeringen. hos mennesker hos voksne ITP -pasienter og 3 og 2 ganger den humane kliniske eksponeringen hos pediatriske pasienter med ITP i en dose på 75 mg / dag og ved eksponering 2 ganger og tilsvarende human klinisk eksponering hos pasienter med HCV i en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC.
Hepatocyttdegenerasjon og / eller nekrose, ofte ledsaget av forhøyede serumleverenzymer, ble observert hos mus, rotter og hunder ved doser som var forbundet med sykelighet og dødelighet eller ble dårlig tolerert. Ingen levereffekter ble observert etter kronisk behandling hos rotter (28 uker) og hunder (52 uker) ved eksponering 4 eller 2 ganger den kliniske eksponeringen hos voksne hos voksne pasienter med ITP og eksponering 3 eller 2 ganger den kliniske eksponeringen. Menneske hos pediatriske ITP -pasienter i en dose på 75 mg / dag og 2 ganger eller tilsvarende human klinisk eksponering hos HCV -infiserte pasienter med 100 mg / dag, eksponering basert på AUC.
I kortsiktige studier, ved dårlig tolererte doser hos rotter og hunder (eksponering større enn 10 eller 7 ganger den kliniske eksponeringen hos voksne hos voksne eller pediatriske ITP-pasienter i en dose på 75 mg / dag og eksponering større enn 4 ganger l "human klinisk eksponering hos HCV -infiserte pasienter i en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC), redusert antall retikulocytter og regenerativ erytroid hyperplasi av benmargen (kun rotte) ble observert. Bemerkelsesverdige effekter på røde blodlegemer eller retikulocyttmassetall etter behandling i opptil 28 uker hos rotter, 52 uker hos hunder og 2 år hos mus eller rotter ved maksimalt tolererte doser, noe som tilsvarte 2 til 4 ganger eksponering av menneskelig klinisk eksponering hos voksne eller pediatriske ITP-pasienter i en dose på 75 mg / dag og ved eksponeringer mindre enn 2 ganger den humane kliniske eksponeringen hos HCV-infiserte pasienter i en dose på 100 mg / dag, ioner basert på AUC.
Endosteal hyperostose ble observert i en 28 ukers toksisitetsstudie hos rotter ved en utålelig dose på 60 mg / kg / dag (6 ganger eller 4 ganger den menneskelige kliniske eksponeringen hos voksne eller pediatriske ITP-pasienter i en dose på 75 mg / dag og 3 ganger den humane kliniske eksponeringen hos HCV -infiserte pasienter i en dose på 100 mg / dag, eksponering basert på AUC). Ingen beinendringer ble observert hos mus eller rotter etter eksponering for levetid (2 år) ved 4 eller 2 ganger den humane kliniske eksponeringen hos voksne eller pediatriske ITP -pasienter i en dose på 75 mg / dag og 2 ganger den humane kliniske eksponeringen hos pasienter med HCV i en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC.
Eltrombopag var ikke kreftfremkallende hos mus ved doser opptil 75 mg / kg / dag eller hos rotter ved doser opptil 40 mg / kg / dag (eksponering opptil 4 eller 2 ganger den menneskelige kliniske eksponeringen hos voksne eller barn med ITP ved en dose på 75 mg / dag og 2 ganger den humane kliniske eksponeringen hos HCV-infiserte pasienter i en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC). Eltrombopag var ikke mutagent eller klastogent i en testmutasjon på bakterier eller i to tester in vivo hos rotte (mikronukleus og ikke -planlagt DNA -syntese, 10 eller 8 ganger den menneskelige kliniske eksponeringen hos voksne eller pediatriske ITP -pasienter i en dose på 75 mg / dag og 7 ganger den humane kliniske eksponeringen hos pasienter med HCV -infeksjon i en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på Cmax). I testen in vitro på muslymfom var eltrombopag marginalt positivt (økte mutasjoner). Disse observasjonene in vitro Og in vivo antyder at eltrombopag ikke utgjør en gentoksisk risiko for mennesker.
Eltrombopag påvirker ikke kvinnelig fruktbarhet, tidlig embryoutvikling eller embryo-fosterutvikling hos rotter ved doser opptil 20 mg / kg / dag (2 ganger den menneskelige kliniske eksponeringen hos voksne eller ungdomspasienter (12 til 17 år) med ITP i en dose på 75 mg / dag og tilsvarende human klinisk eksponering hos pasienter med HCV -infeksjon i en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC). I tillegg var det ingen effekt på embryofoetal utvikling hos kaniner ved doser opptil 150 mg / kg / dag, den høyeste dosen som ble testet (0,3 til 0,5 ganger den humane kliniske eksponeringen hos ITP -pasienter ved en dose på 75 mg / dag og ved HCV infiserte pasienter med en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC). klinisk eksponering hos mennesker hos pasienter med ITP i en dose på 75 mg / dag og 3 ganger den kliniske eksponeringen hos mennesker med pasienter med HCV -infeksjon i en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC), behandling med eltrombopag var forbundet med embryonal dødelighet (økt tap før og etter implantasjon), redusert føtal kroppsvekt og vekt av den gravide livmoren i kvinnelig fruktbarhetsstudie og lav forekomst av livmorhals ribbe og redusert føtal kroppsvekt i fertilitetsstudien hos kvinner embryo-fosterutviklingsstudie Eltrombopag skal bare brukes under graviditet hvis den forventede fordelen begrunner den potensielle risikoen for fosteret (se pkt. 4.6). Eltrombopag påvirket ikke fruktbarheten hos hannrotter ved doser opptil 40 mg / kg / dag, den høyeste dosen som ble testet (3 ganger den humane kliniske eksponeringen hos ITP -pasienter ved 75 mg / dag og 2 ganger l "human klinisk eksponering hos HCV -infiserte pasienter i en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC). I rottepre- og postnatal utviklingsstudie var det ingen bivirkninger på graviditet, fødsel eller amming av F0-hunnrotter ved maternelt giftfrie doser (10 og 20 mg / kg / dag) og ingen effekt på veksten, utviklingen, nevrologisk oppførsel eller reproduktiv funksjon av avkommet (F1).
Eltrombopag ble påvist i plasmaet til alle F1 -rotte -avkom under hele 22 timers prøvetakingstid etter administrering av legemidler til F0 -mødre, noe som tyder på at eksponering av nyfødte rotter for eltrombopag sannsynligvis var gjennom amming.
utdanning in vitro med eltrombopag antyder en potensiell risiko for fototoksisitet; hos gnagere var det imidlertid ingen tegn på kutan fototoksisitet (10 eller 7 ganger den humane kliniske eksponeringen hos voksne eller pediatriske ITP -pasienter ved 75 mg / dag og 5 ganger den humane kliniske eksponeringen hos pasienter med HCV -infeksjon i en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC) eller okulær fototoksisitet (eksponeringer større enn 4 ganger den kliniske eksponeringen hos voksne hos voksne eller pediatriske pasienter med ITP i en dose på 75 mg / dag og 3 ganger human klinisk eksponering hos HCV -infiserte pasienter i en dose på 100 mg / dag, eksponeringer basert på AUC). Videre viste en klinisk farmakologisk studie hos 36 personer ingen bevis for at lysfølsomheten var økt etter administrering av 75 mg eltrombopag. Dette ble målt ved den forsinkede fototoksiske indeksen, men en potensiell risiko for fotoallergi kan ikke utelukkes da spesifikke prekliniske studier ikke kan utføres.
Det er ingen funn hos unge rotter som tyder på større risiko for toksisitet ved behandling med eltrombopag hos barn enn hos voksne med ITP.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Revolade 12,5 mg filmdrasjerte tabletter
Kjernen på nettbrettet
Magnesiumstearat
Mannitol (E421)
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon (K30)
Natriumstivelsesglykolat
Tablettbelegg
Hypromellose
Macrogol 400
Polysorbat 80
Titandioksid (E171)
Revolade 25 mg filmdrasjerte tabletter
Kjernen på nettbrettet
Magnesiumstearat
Mannitol (E421)
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon
Natriumstivelsesglykolat
Tablettbelegg
Hypromellose
Macrogol 400
Polysorbat 80
Titandioksid (E171)
Revolade 50 mg filmdrasjerte tabletter
Kjernen på nettbrettet
Magnesiumstearat
Mannitol (E421)
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon
Natriumstivelsesglykolat
Tablettbelegg
Hypromellose
Rødt jernoksid (E172)
Gult jernoksid (E172)
Macrogol 400
Titandioksid (E171)
Revolade 75 mg filmdrasjerte tabletter
Kjernen på nettbrettet
Magnesiumstearat
Mannitol (E421)
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon
Natriumstivelsesglykolat
Tablettbelegg
Hypromellose
Rødt jernoksid (E172)
Svart jernoksid (E172)
Macrogol 400
Titandioksid (E171)
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
4 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Filmdrasjerte tabletter
Aluminiumsblister (PA / Alu / PVC / Alu) i en pakning som inneholder 14 eller 28 filmdrasjerte tabletter og i en flerpakning som inneholder 84 (3 pakninger med 28) filmdrasjerte tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Revolade 12,5 mg filmdrasjerte tabletter
EU/1/10/612/010
039827100
EU/1/10/612/011
039827112
EU/1/10/612/012
039827124
Revolade 25 mg filmdrasjerte tabletter
EU/1/10/612/001
039827011
EU/1/10/612/002
039827023
EU/1/10/612/003
039827035
Revolade 50 mg filmdrasjerte tabletter
EU/1/10/612/004
039827047
EU/1/10/612/005
039827050
EU/1/10/612/006
039827062
Revolade 75 mg filmdrasjerte tabletter
EU/1/10/612/007
039827074
EU/1/10/612/008
039827086
EU/1/10/612/009
039827098
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 11. mars 2010
Dato for siste fornyelse: 15. januar 2015
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
November 2016