Aktive ingredienser: cyklofosfamid
Endoxan Baxter 50 mg belagte tabletter
Endoxan Baxter 200 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
Endoxan Baxter 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
Endoxan Baxter 1 g Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
Hvorfor brukes Endoxan Baxter? Hva er den til?
FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI
Antineoplastisk, analoger av nitrogensennep
TERAPEUTISKE INDIKASJONER
Cytostatisk behandling
Kontraindikasjoner Når Endoxan Baxter ikke skal brukes
Endoxan Baxter skal ikke gis til pasienter med:
- overfølsomhet overfor virkestoffet, dets metabolitter eller overfor noen av hjelpestoffene
- alvorlig nedsatt benmargsfunksjon (spesielt hos pasienter som har gjennomgått forbehandling med cytotoksiske midler og / eller strålebehandling),
- betennelse i blæren (blærebetennelse),
- hindring av urinstrømmen,
- pågående infeksjoner,
- under graviditet og amming.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Endoxan Baxter
Risikofaktorene for cyklofosfamid toksisitet og deres konsekvenser beskrevet i denne og andre seksjoner kan utgjøre kontraindikasjoner hvis legemidlet ikke brukes til behandling av livstruende tilstander. I disse situasjonene er det nødvendig med en individuell vurdering av forventet nytte / risiko -forhold.
ADVARSEL
Nyre- og urinveis toksisitet
- Hemoragisk blærebetennelse, pyelitt, uretritt og hematuri er rapportert under behandling med cyklofosfamid. Sår / nekrose i blæren, fibrose / kontraktur og sekundære svulster kan også utvikle seg.
- Urotoksisitet kan kreve seponering av behandlingen.
- Ved fibrose, blødning eller sekundære svulster kan det være nødvendig med cystektomi.
- Tilfeller av urotoksisitet med dødelige utfall har blitt rapportert.
- Urotoksisitet kan forekomme ved både kort- og langtidsbehandling av cyklofosfamid. Hemoragisk blærebetennelse er rapportert etter en enkelt dose cyklofosfamid.
- Etterfølgende eller samtidig strålebehandling eller busulfanbehandling kan øke risikoen for cyklofosfamidindusert hemoragisk blærebetennelse.
- Vanligvis er blærebetennelse i utgangspunktet sterilt, men sekundær mikrobiell kolonisering kan forekomme.
- Før behandling starter, må efferente urinveisobstruksjoner, blærebetennelse og infeksjoner elimineres eller korrigeres.
- Tilstrekkelig behandling med Uromitexan (INN: mesna) eller sterk hydrering kan redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av blæretoksisitet betraktelig. Sørge for at pasienter tømmer blæren med jevne mellomrom.
- Hvis blærebetennelse forbundet med mikro- eller makrohematuri oppstår under behandling med Endoxan Baxter, avslutt behandlingen med Endoxan Baxter til normalisering. Dette skjer vanligvis noen dager etter at medisinen er stoppet, men blærebetennelse kan også vedvare.
- Ved alvorlig hemoragisk blærebetennelse bør behandling med Endoxan Baxter generelt avsluttes.
- Syklofosfamid har også vært assosiert med nefrotoksisitet inkludert tubulær nekrose.
- Hyponatremi assosiert med økt total kroppsvann, akutt vannforgiftning og et SIADH-lignende syndrom (syndrom med utilstrekkelig sekresjon av antidiuretisk hormon) er rapportert i forbindelse med administrering av cyklofosfamid. Dødelige utfall har også blitt rapportert.
- Pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye under behandling med Endoxan Baxter for tilstedeværelse av erytrocytter og andre tegn på uro / nefrotoksisitet (se også "Anbefalinger for dosejustering hos pasienter med lever- eller nyreinsuffisiens" i avsnitt "Dose, metode og administrasjonstidspunktet ").
Myelosuppresjon, immunsuppresjon, infeksjoner
Generelt bør Endoxan Baxter, som alle andre cytostatika, brukes med største forsiktighet hos svake eller eldre personer, og hos personer som tidligere har gjennomgått strålebehandling.
Personer med svekket immunsystem, for eksempel de med diabetes mellitus, kronisk lever- eller nyresykdom, bør også overvåkes nøye.
- Behandling med cyklofosfamid kan forårsake myelosuppresjon og signifikant undertrykkelse av immunresponsen.
- Det forventes alvorlig myelosuppresjon, spesielt hos pasienter som tidligere har gjennomgått cellegift og / eller strålebehandling eller hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
- Syklofosfamid-indusert myelosuppresjon kan forårsake leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni (assosiert med høyere risiko for blødning) og anemi.
- Alvorlig immunsuppresjon har ført til alvorlige, noen ganger dødelige infeksjoner. Det er også rapportert sepsis og septisk sjokk. Infeksjoner rapportert med cyklofosfamid inkluderer både lungebetennelse og andre infeksjoner av bakteriell, sopp, viral, protozoal og parasittisk opprinnelse.
- Latente infeksjoner kan reaktiveres. Det er rapportert om reaktivering for forskjellige infeksjoner av bakteriell, sopp, virus, protozo og parasitt.
- Infeksjoner må behandles på riktig måte.
- Etter behandling av den behandlende legen kan antimikrobiell profylakse være indikert i noen tilfeller av nøytropeni.
- Ved nøytropen feber og / eller leukopeni, bør antibiotika og / eller soppdrepende midler administreres som profylakse.
- Om nødvendig bør cyklofosfamid brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt benmargsfunksjon og hos pasienter med alvorlig immunsuppresjon.
- Behandling med cyklofosfamid er kanskje ikke indisert eller bør seponeres eller dosen reduseres hos pasienter som har eller utvikler en alvorlig infeksjon.
- Teoretisk sett er nedgangen i antall perifere blodceller og blodplater og tiden som kreves for restitusjon større jo høyere dosering.
- De laveste leukocytt- og trombocyttallene oppstår vanligvis en til to uker etter behandlingsstart Benmargen gjenoppretter relativt raskt og blodverdiene normaliseres normalt etter ca. 20 dager.
- Derfor er det tilrådelig at alle pasienter under behandlingen utfører en grundig hematologisk kontroll med blodtall utført regelmessig. o Før hver administrasjon og med passende intervaller, om nødvendig hver dag, bør antall hvite blodlegemer og blodplater og hemoglobinverdier kontrolleres. o Leukocyttkontroller må utføres regelmessig under behandlingen, med intervaller på 5-7 dager ved behandlingsstart og annenhver dag hvis antallet faller under 3000 / mm3 (se også avsnittet "Dose, metode og administreringstidspunkt" ).
- Med mindre det er strengt nødvendig, bør Endoxan Baxter ikke administreres til pasienter med hvite blodlegemer under 2500 / µl og / eller blodplatetall under 50 000 / µl.
- Regelmessig overvåking av urinsedimentet anbefales også for nærvær av erytrocytter.
Kardiotoksisitet, bruk hos pasienter med hjertesykdom
- Myokarditt og myoparditt er rapportert under behandling med cyklofosfamid, som kan være ledsaget av betydelig perikardial effusjon og hjertetamponade og ha ført til alvorlig, noen ganger dødelig, kongestiv hjertesvikt.
- Histopatologisk undersøkelse viste hovedsakelig hemoragisk myokarditt Hemoperikard oppstod som en sekundær effekt til hemoragisk myokarditt og myokardial nekrose.
- Akutt hjertetoksisitet ble observert med en enkelt dose på mindre enn 20 mg / kg cyklofosfamid.
- Etter eksponering for behandlingsregimer inkludert cyklofosfamid, har supraventrikulære arytmier (inkludert atrieflimmer og flutter) samt ventrikulære arytmier (inkludert alvorlige QT -forlengelser assosiert med ventrikulær takyarytmi) blitt rapportert hos pasienter med eller uten andre symptomer på kardiotoksisitet.
- Det er påvist at bruk av høye doser cyklofosfamid hos pasienter i høy alder og hos pasienter som tidligere hadde fått strålebehandling til hjerteområdet og / eller samtidig behandling med antracykliner og pentostatin eller andre kardiotoksiske midler (se pkt. 4.5).) kan forsterke den kardiotoksiske effekten av Endoxan Baxter. I denne sammenhengen vil det være nødvendig å få en elektrolyttkontroll regelmessig og være spesielt oppmerksom på pasienter med en "historie med hjertesykdom".
Lungetoksisitet
- Lungebetennelse og lungefibrose er rapportert samtidig med eller etter behandling med cyklofosfamid. Lunge-venokokklusive sykdommer og andre former for lungetoksisitet er også rapportert. Lungetoksisitet som fører til respirasjonssvikt er rapportert.
- Selv om forekomsten av cyklofosfamid-assosiert lungetoksisitet er lav, er prognosen for berørte pasienter dårlig.
- Sen debut av lungebetennelse (mer enn 6 måneder etter behandling med cyklofosfamid) ser ut til å være assosiert med spesielt høy dødelighet. Lungebetennelse kan også oppstå år etter behandling med cyklofosfamid.
- Akutt lungetoksisitet er rapportert etter en enkelt dose cyklofosfamid.
Sekundære svulster
- Som med cytostatisk behandling generelt, medfører behandling med cyklofosfamid også risikoen for sekundære svulster og deres forløpere som senfølger.
- Øker risikoen for å utvikle karsinom i urinveiene samt myelodysplastiske endringer som delvis utvikler seg til akutt leukemi. Andre kreftformer som er rapportert etter bruk av cyklofosfamid- eller cyklofosfamidbehandlinger inkluderer lymfom, kreft i skjoldbruskkjertelen og sarkomer.
- I noen tilfeller utviklet den sekundære kreften seg flere år etter at behandlingen med cyklofosfamid ble avsluttet. Svulster er også rapportert etter eksponering i livmoren.
- Risikoen for blærekreft kan reduseres betydelig ved å forhindre hemoragisk blærebetennelse.
Veno-okklusiv patologi i leveren
- Veno-okklusiv leversykdom (VOLD) er rapportert hos pasienter som får cyklofosfamid.
- .. Cytoreduktiv behandling som forberedelse til benmargstransplantasjon, som består av cyklofosfamid i kombinasjon med integrert bestråling, busulfan eller andre midler, har blitt identifisert som den viktigste risikofaktoren for utvikling av VOLD (se pkt. 4.5). Etter cytoreduktiv behandling utvikler det kliniske syndromet seg klinisk 1 til 2 uker etter transplantasjon og er preget av rask vektøkning, smertefull hepatomegali, ascites og hyperbilirubinemi / gulsott.
- Imidlertid har den gradvise utviklingen av VOLD blitt rapportert hos pasienter behandlet på lang sikt med lavdose immunsuppressive doser cyklofosfamid.
- Som en komplikasjon av VOLD kan hepatorenalt syndrom og multiorgansvikt utvikle seg. Det er rapportert et dødelig utfall for syklofosfamid-assosiert VOLD.
- Risikofaktorer som disponerer en pasient for å utvikle VOLD med høydose cytoreduktive behandlinger inkluderer: o eksisterende leverfunksjonsforstyrrelser o strålebehandling av magen og lav ytelsespoengsum.
Genotoksisitet
- Endoxan Baxter er genotoksisk og mutagent i både mannlige og kvinnelige somatiske celler og kimceller. Derfor bør kvinner unngå å bli gravide, og menn bør unngå å bli barn mens de tar Endoxan Baxter.
- Menn bør unngå å bli barn i opptil 6 måneder etter at behandlingen er avsluttet.
- Dyrestudier indikerer at oocytteksponering under follikulær utvikling kan føre til lavere implantasjonshastighet og ikke-risikograviditet og større risiko for misdannelser Denne effekten bør tas i betraktning ved befruktning eller graviditet frivillig etter avsluttet behandling med cyklofosfamid Den eksakte varigheten av follikulær utvikling hos mennesker er ikke kjent, men kan være lengre enn 12 måneder.
- Seksuelt aktive menn og kvinner må bruke effektive prevensjonsmetoder i denne perioden. Se også avsnitt 4.6.
Effekt på fruktbarhet
- Syklofosfamid forstyrrer oogenese og spermatogenese, og kan forårsake infertilitet hos begge kjønn.
- Utviklingen av infertilitet ser ut til å avhenge av dosen av cyklofosfamid, behandlingens varighet og tilstanden til gonadalfunksjon på behandlingstidspunktet.
- Syklofosfamid-indusert sterilitet kan være irreversibel hos noen pasienter.
Kvinnelige pasienter
- Forbigående eller permanent amenoré, assosiert med redusert østrogensekresjon og økt gonadotropinsekresjon, utvikler seg hos en betydelig andel kvinner behandlet med cyklofosfamid.
- Spesielt for mer modne kvinner kan amenoré være permanent.
- Oligomenoré er også rapportert i forbindelse med behandling med cyklofosfamid.
- Jenter behandlet med cyklofosfamid i prepubescens utvikler vanligvis sekundære seksuelle egenskaper normalt og har regelmessige sykluser.
- Jenter som ble behandlet med cyklofosfamid i prepubescens, ble senere unnfanget av barn.
- Jenter behandlet med cyklofosfamid som har opprettholdt eggstokkfunksjonen etter at behandlingen er avsluttet, har en høyere risiko for å utvikle for tidlig overgangsalder (avbrudd i syklusen før fylte 40 år).
Mannlige pasienter
- Menn som behandles med cyklofosfamid kan utvikle oligospermi eller azoospermi som vanligvis er forbundet med økt gonadotropinsekresjon, men normal testosteronsekresjon.
- Seksuell styrke og libido er vanligvis ikke svekket hos disse pasientene.
- Gutter som behandles med prepubescenssyklofosfamid kan normalt utvikle sekundære seksuelle egenskaper, men kan ha oligospermi eller azoospermi.
- Testikkelatrofi kan forekomme i varierende grad.
- Syklofosfamid-indusert azoospermi er reversibel hos noen pasienter, selv om reversibilitet ikke kan forekomme på flere år etter avsluttet behandling.
- Menn ble midlertidig sterile av cyklofosfamid som senere ble unnfanget.
- Siden behandling med Endoxan Baxter kan øke risikoen for permanent infertilitet hos menn, bør menn informeres om oppbevaring av sæd før behandling.
Anafylaktiske reaksjoner, kryssfølsomhet med andre alkyleringsmidler
- Anafylaktiske reaksjoner, inkludert de med dødelige utfall, er rapportert i forbindelse med cyklofosfamid.
- Mulig kryssfølsomhet med andre alkyleringsmidler er rapportert.
Endring av sårhelingsprosessen
- Syklofosfamid kan forstyrre den normale sårhelingsprosessen.
FORHOLDSREGLER
Alopecia
- Alopecia er rapportert og kan forekomme oftere med økende dosering.
- Alopecia kan utvikle seg til skallethet.
- Hår bør vokse tilbake etter behandling med medisinen eller til og med under behandling, selv om det kan variere i tekstur og farge.
Kvalme og oppkast
- Administrering av cyklofosfamid kan forårsake kvalme og oppkast.
- Gjeldende retningslinjer bør tas i betraktning. om bruk av antiemetika for forebygging og forbedring av kvalme og oppkast.
- Alkohol kan øke de emetiske effektene og kvalmen forårsaket av cyklofosfamid; Av disse grunnene bør alkoholforbruk unngås hos pasienter behandlet med cyklofosfamid.
Stomatitt
- Administrering av cyklofosfamid kan forårsake stomatitt (munnslimitt)
- Gjeldende retningslinjer for forebygging og forbedring av stomatitt bør tas i betraktning.
- Vær spesielt oppmerksom på munnhygiene for å redusere forekomsten av stomatitt
Paravenøs administrasjon
- Siden den cytostatiske effekten av Endoxan Baxter oppstår etter aktiveringen, som hovedsakelig finner sted i leveren, er det bare en minimal risiko for vevsskade ved utilsiktet paravenøs administrering.
Merk:
Ved utilsiktet administrering ved paravenøs injeksjon, stopp infusjonen umiddelbart, aspirer væsken som er overført med kanylen påført og ta andre egnede tiltak, f.eks. Vanne området med saltvannsløsning og immobilisere ekstremiteten. Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nyreinsuffisiens, spesielt hvis den er alvorlig, kan den reduserte nyreeliminasjonen resultere i en økning i plasmanivået av cyklofosfamid og dets metabolitter. Dette kan føre til økt toksisitet og bør tas i betraktning når du bestemmer dosen for denne typen pasienter. Se også avsnitt 4.2.
Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon
Alvorlig leverinsuffisiens kan være forbundet med redusert aktivering av cyklofosfamid. Dette kan endre effekten av cyklofosfamidbehandling og bør tas i betraktning ved bestemmelse av dosering og tolkning av responsen på den valgte dosen. Alkoholmisbruk kan øke risikoen for å utvikle leverdysfunksjon.
Bruk hos adrenalektomiserte pasienter
Pasienter med binyreinsuffisiens kan kreve økt dosering av kortikoiderstatning hvis de utsettes for stress som følge av toksisiteten til cytostatika, inkludert cyklofosfamid.
Diagnostiske undersøkelser
Blodsukkernivået må kontrolleres regelmessig hos diabetespasienter for å raskt kunne tilpasse den antidiabetiske behandlingen (se også avsnittet "Interaksjoner")
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Endoxan Baxter
Fortell legen din eller apoteket dersom du nylig har tatt andre legemidler, også reseptfrie.
Samtidig eller påfølgende planlagt administrering av andre stoffer eller behandlinger som kan øke sannsynligheten eller alvorlighetsgraden for toksiske effekter (gjennom farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaksjoner) krever nøye individuell vurdering av forventede fordeler og risiko. Pasienter som får slike kombinasjoner, bør overvåkes nøye for symptomer på toksisitet og dermed gi mulighet for rask intervensjon. Pasienter behandlet med cyklofosfamid og midler som reduserer dets aktivering, bør overvåkes for en mulig reduksjon i terapeutisk effekt og behovet for dosejustering.
Interaksjoner som påvirker farmakokinetikken til cyklofosfamid og dets metabolitter
Den hypoglykemiske effekten av sulfonylurinstoffer kan forsterkes, så vel som den myelosuppressive virkningen når allopurinol eller hydroklortiazid administreres samtidig.
Redusert aktivering av cyklofosfamid kan endre effekten av cyklofosfamidbehandling. Stoffer som hemmer aktiveringen av cyklofosfamid inkluderer:
- Åpningssyke
- Bupropion
- Busulfan: Administrasjon av høydose Endoxan Baxter innen 24 timer etter behandling med høydose busulfan kan resultere i redusert clearance og en "forlengelse av eliminasjonshalveringstiden" av cyklofosfamid.
- Ciprofloxacin: Administrering av fluorokinolonbaserte antibiotika (for eksempel ciprofloxacin) før behandlingen starter med Endoxan Baxter (spesielt ved kondisjonering før en benmargstransplantasjon) kan redusere effekten av Endoxan Baxter og derfor føre til en forverring av den primære patologien.
- Kloramfenikol: Samtidig administrering av kloramfenikol fører til langvarig halvering av cyklofosfamid og forsinket metabolisme.
- Flukonazol, itrakonazol: Azols antifungale midler (flukonazol, itrakonazol) hemmer cytokrom P450 -metaboliseringsaktiviteten til cyklofosfamid. Økt eksponering for de toksiske metabolittene til Endoxan Baxter er observert hos pasienter behandlet med itrakonazol.
- Prasugrel
- Sulfonamider
- Thiotepa: Sterk inhibering av bioaktivering av cyklofosfamid av tiotepa har blitt observert i høydose kjemoterapiregimer når det administreres en "time før Endoxan Baxter. Sekvensen og tidspunktet for administrering av disse to midlene kan være avgjørende faktorer. Betydning.
En økning i konsentrasjonen av cytotoksiske metabolitter kan oppstå med:
- Allopurinol
- Klorhydrat
- Cimetidin
- Disulfiram
- Glyseraldehyd
- Indusere av humane lever- og ekstrahepatiske mikrosomale enzymer (f.eks.cytokrom P450 -enzymer): Den potensielle induksjonen av lever- og ekstrahepatiske mikrosomale enzymer bør tas i betraktning ved tidligere eller samtidig behandling med stoffer som er kjent for å indusere en økning i aktiviteten til slike enzymer som rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, benzodiazepiner , fentoin, johannesurt og kortikosteroider.
- Proteasehemmere: Samtidig bruk av proteasehemmere kan øke konsentrasjonen av cytotoksiske metabolitter. Hos pasienter administrert cyklofosfamid, doxorubicin og etoposid (CDE) ble bruk av proteasehemmende behandlinger assosiert med en høyere forekomst av infeksjoner og nøytropeni enn med bruk av en NNRTI-basert behandling.
- Ondansetron: Farmakokinetiske interaksjoner har blitt påvist mellom ondansetron og Endoxan Baxter (ved høye doser), noe som resulterer i redusert AUC (område under kurven) for cyklofosfamid.
Siden grapefrukt inneholder en forbindelse som er i stand til å hemme aktiveringen av cyklofosfamid og følgelig dens effektivitet, bør pasienten ikke spise grapefrukt eller grapefruktjuice.
Farmakodynamiske interaksjoner og interaksjoner med ukjente mekanismer som påvirker bruken av cyklofosfamid
Kombinasjonen eller påfølgende bruk av cyklofosfamid og andre midler med lignende toksisitet kan forårsake kombinerte (store) toksiske effekter.
En økning i hematotoksisitet og / eller immunsuppresjon kan skyldes kombinasjonen av effektene av cyklofosfamid og for eksempel:
- ACE -hemmere: ACE -hemmere kan forårsake leukopeni.
- Natalizumab
- Paklitaksel: Økt hematotoksisitet er rapportert da cyklofosfamid ble administrert etter infusjon med paklitaksel.
- Diuretika basert på tiazid eller Zidovudine
Økt kardiotoksisitet kan skyldes kombinasjonen av effektene av cyklofosfamid og for eksempel:
- Antracykliner
- Pentostatin
- Cytarabin - Administrering av høye doser av Endoxan Baxter og cytarabin på samme dag, derfor i et svært begrenset tidsintervall, kan resultere i en forbedring av den kardiotoksiske effekten, idet det tas hensyn til at hvert stoff allerede er kardiotoksisk i seg selv.
- Strålebehandling til hjerteområdet.
- Trastuzumab
En økning i lungetoksisitet kan skyldes kombinasjonen av effektene av cyklofosfamid og for eksempel:
- Amiodaron
- G-CSF eller GM-CSF (granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor og granulocyttkolonistimulerende faktor): Rapporter tyder på økt risiko for lungetoksisitet (lungebetennelse, alveolar fibrose) hos pasienter som får cellegift med cytotoksika som de inkluderer Endoxan Baxter og G-CSF eller GM-CSF.
En økning i nefrotoksisitet kan skyldes kombinasjonen av effektene av cyklofosfamid og for eksempel:
- Amfotericin B
- Indometacin: Samtidig administrering av indometacin bør utføres med største forsiktighet, ettersom akutt vannforgiftning ble påvist i et enkelt tilfelle.
Økning i andre toksisiteter:
- Azatioprin: Økt risiko for hepatotoksisitet (levernekrose) Busulfan: økt forekomst av veno-okklusive sykdommer og mucositis.
- Proteasehemmere: økt forekomst av mucositis
Andre interaksjoner:
- Alkohol: Redusert antitumoraktivitet ble observert hos kreftdyr da etanol (alkohol) ble tatt samtidig med lave orale doser cyklofosfamid. Hos noen pasienter kan alkohol øke emetiske effekter og kvalme forårsaket av cyklofosfamid.
- Etanercept: Hos pasienter med Wegeners granulomatose var tilsetning av etanercept til standard cyklofosfamidbehandling assosiert med en høyere forekomst av ikke-kutane solide svulster.
- Metronidazol: Akutt encefalopati er observert hos en pasient behandlet med cyklofosfamid og metronidazol. Årsakssammenhengen er uklar.I en dyreforsøk var kombinasjonen av cyklofosfamid og metronidazol assosiert med økt toksisitet av cyklofosfamid.
- Tamoxifen: Samtidig bruk av tamoxifen og cellegift kan øke risikoen for tromboemboliske komplikasjoner.
Interaksjoner som påvirker farmakokinetikken og / eller virkningen av andre legemidler
- Bupropion: Metabolismen av cyklofosfamid av CYP2B6 kan hemme metabolismen av bupropion.
- Kumariner: Både økt og redusert effekt av warfarin er rapportert hos pasienter behandlet med warfarin og cyklofosfamid.
- Ciklosporiner: Hos pasienter som ble behandlet med en kombinasjon av Endoxan Baxter og cyklosporin, ble det funnet en lavere serumkonsentrasjon av cyklosporin enn hos pasienter administrert cyklosporin alene. Interaksjonen kan resultere i økt forekomst av avvisningsreaksjoner.
- Depolariserende muskelavslappende midler: Hvis depolariserende muskelavslappende midler (f.eks. Succinylkolinhalogenider) brukes samtidig, kan langvarig "apné forårsaket av" signifikant og vedvarende inhibering av kolinesteraseaktivitet oppstå. Hvis pasienten ble behandlet med cyklofosfamid innen 10 dager etter en "generell anestesi, kan anestesilege bør informeres. "
- Digoksin, β-acetyldigoksin: Cytostatisk behandling har blitt rapportert å svekke intestinal absorpsjon av digoksin og β-acetyldigoksintabletter.
- Vaksiner: Siden cyklofosfamid har immunsuppressive effekter, kan pasienten vise redusert respons på samtidige vaksinasjoner; vaksinasjon med aktive vaksiner kan være assosiert med vaksineindusert infeksjon.
- Verapamil: Det er rapportert at cytostatisk behandling svekker intestinal absorpsjon av oralt administrert verapamil
Advarsler Det er viktig å vite at:
Fertilitet, graviditet og amming
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner
- En mulig passasje av Endoxan Baxter over mors placenta bør vurderes. Behandling med cyklofosfamid kan forårsake genotype -abnormiteter hos menn og kvinner.
- Hvis det er noen risiko for pasientens liv i første trimester av svangerskapet, vil det være absolutt nødvendig å konsultere lege for å avslutte graviditeten.
- Det er rapportert misdannelser hos babyer født av mødre som ble behandlet med cyklofosfamid i første trimester av svangerskapet. Imidlertid er det også rapportert om barn uten misdannelser født av kvinner utsatt for første trimester.
- Etter behandlingens første trimester, hvis behandlingen ikke kan forsinkes og pasienten ønsker å fortsette graviditeten, kan cellegift brukes etter å ha informert pasienten om den mindre, men mulige risikoen for teratogene effekter.
- In utero kan eksponering for cyklofosfamid forårsake graviditetsavslutning, fostervekstretardasjon og fetotoksiske effekter som oppstår hos nyfødte, inkludert leukopeni, anemi, pancytopeni, alvorlig benmargshypoplasi og gastroenteritt.
- Under behandling med Endoxan Baxter og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling, bør kvinner unngå å bli gravide og menn bør unngå å bli barn.
- Resultater fra dyreforsøk tyder på at en økt risiko for graviditetsavslutning og misdannelser kan vedvare etter seponering av cyklofosfamid så lenge det er oocytter / follikler som har blitt utsatt for cyklofosfamid i noen av modningstrinnene.
- Hvis cyklofosfamid brukes under graviditet eller hvis pasienten blir gravid mens han tar dette legemidlet eller etter at behandlingen er avsluttet, bør pasienten informeres om de potensielle risikoene for fosteret.
- Siden cyklofosfamid går over i morsmelk, trenger ikke mødre å amme under behandlingen. Nøytropeni, trombocytopeni, lavt hemoglobin og diaré er rapportert hos ammende spedbarn av kvinner som får cyklofosfamid.
- Menn som vil bli behandlet med Endoxan Baxter, må informeres om oppbevaring av sæd før behandling.
Påvirker evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
På grunn av muligheten for bivirkninger som følge av administrering av cyklofosfamid, for eksempel kvalme, oppkast, svimmelhet, tåkesyn og nedsatt syn som kan svekke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner, må legen ta en individuell beslutning om evnen til pasienten til å kjøre kjøretøy eller betjene maskiner
Viktig informasjon om noen av ingrediensene
Tablettene inneholder laktose og sukrose, derfor kontakt lege dersom du opplever intoleranse for sukker før du tar medisinen.
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Endoxan Baxter: Dosering
- Endoxan Baxter skal bare administreres av medisinsk personell med erfaring innen onkologi.
- Behandlingen starter vanligvis med intravenøse injeksjoner. Hvis sistnevnte ikke er mulig, kan Endoxan Baxter injiseres intramuskulært. I spesielle tilfeller er intrapleural, intraperitoneal eller in situ påføring mulig. For langvarig behandling eller for vedlikeholdsdosebehandling, etter regresjon av symptomer, anbefales oral administrering.
- Aktivering av cyklofosfamid krever levermetabolisme, derfor bør administrering fortrinnsvis utføres oralt eller intravenøst.
Parenteral bruk
- Legemidler som skal brukes parenteralt bør inspiseres visuelt før administrering for tilstedeværelse av partikler og misfarging av løsningen, når løsningen og beholderen tillater det.
- Intravenøs administrering bør fortrinnsvis gis som en infusjon.
- For å redusere sannsynligheten for bivirkninger som synes å være relatert til administrasjonshastigheten (f.eks. Hevelse i ansiktet, hodepine, nesestopp, betennelse i hodebunnen), bør legemidlet injiseres eller infunderes veldig sakte. I tillegg bør infusjonens varighet være tilstrekkelig for volum og type transportløsning som skal infunderes.
- Ved injeksjon direkte må Endoxan Baxter -oppløsningen rekonstitueres med fysiologisk saltvann (0,9% natriumklorid). Følg instruksjonene i avsnitt 6.6 for å klargjøre injeksjonsvæsken
- Før parenteral administrering må legemidlet oppløses fullstendig.
Doseringen bør tilpasses behovene til hver enkelt pasient, med tanke på generelle reaksjoner og blodbilde. Med mindre annet er foreskrevet, anbefales følgende doser:
a) kontinuerlig behandling: 3-6 mg / kg kroppsvekt (tilsvarer 120 - 240 mg / m2 kroppsoverflate) i.v.;
b) terapi med intervaller på 2-5 dager: 10-15 mg / kg kroppsvekt (tilsvarer 400-600 mg / m2 kroppsoverflate) i.v. ;
c) 10-20 dagers intervallbehandling: 20 til 40 mg / kg kroppsvekt (tilsvarer 800 - 1600 mg / m2 kroppsoverflate) i.v.
Varigheten av behandlingen og intervallene mellom den ene administrasjonen og den andre vil avhenge av indikasjonene, av de onkologiske legemidlene som muligens er assosiert med cyklofosfamid, av pasientens generelle tilstand, av laboratorieparametrene, spesielt av blodtellingen.
For vedlikeholdsbehandling administreres 50-200 mg daglig (1-4 belagte tabletter), om nødvendig kan høyere doser administreres.
Tilstrekkelige mengder væske for å stimulere diurese bør svelges eller infunderes under eller umiddelbart etter inntak for å redusere risikoen for urin toksisitet. Derfor bør legemidlet helst tas om morgenen. Det er viktig å sikre at pasienten får hjelp med vann. tømming av blæren med jevne mellomrom.
Doseringene angitt ovenfor refererer hovedsakelig til behandlinger der virkestoffet cyklofosfamid brukes som monoterapi. Hvis Endoxan Baxter kombineres med andre cytostatika med lignende toksisitet, kan enten en reduksjon i dosering eller en forlengelse av intervallperioden være nødvendig.
Bruk av hematopoiesis-stimulerende midler (kolonistimulerende faktorer og erytropoiesestimulerende midler) kan forventes å redusere risikoen for myelosuppressive komplikasjoner og / eller bidra til å lette planlagt dosering.
Anbefalinger for dosereduksjon hos pasienter med myelosuppresjon
Anbefalinger for dosejustering hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon
- Alvorlig lever- eller nyreinsuffisiens krever redusert dosering.
- Alvorlig leverinsuffisiens kan være forbundet med redusert aktivering av cyklofosfamid. Dette kan endre effekten av cyklofosfamidbehandling og bør tas i betraktning ved bestemmelse av dosering og tolkning av responsen på den valgte dosen.
- Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, spesielt hvis den er alvorlig, kan den reduserte nyreeliminasjonen resultere i en økning i plasmanivåene av cyklofosfamid og dets metabolitter. Dette kan føre til økt toksisitet og bør tas i betraktning når du bestemmer dosen for denne typen pasienter.
- En reduksjon på 25% anbefales for serumbilirubinverdier mellom 3,1 og 5 mg / 100 ml og en 50% reduksjon for en glomerulær filtreringshastighet på mindre enn 10 ml / minutt.
- Syklofosfamid og dets metabolitter er dialyserbare, selv om det kan være forskjeller i klaring basert på dialyseteknikken som brukes. Hos pasienter som trenger dialyse, bør det opprettholdes et betydelig intervall mellom administrering av cyklofosfamid og dialysesessionen.
Pensjonister
- Hos eldre bør overvåking for toksisitet og behovet for dosejustering gjenspeile den høyere frekvensen av lever-, nyre-, hjerte- eller andre organabnormaliteter og samtidig tilstedeværelse av andre sykdommer eller behandling med andre legemidler.
Håndtering
- Håndtering og klargjøring av cyklofosfamid bør alltid utføres i henhold til gjeldende retningslinjer for sikker håndtering av cellegift.
- Belegget av tablettene forhindrer direkte kontakt med den aktive ingrediensen for personer som håndterer dem. For å forhindre utilsiktet eksponering av tredjeparter for det aktive stoffet, bør ikke tablettene deles eller knuses.
Forberedelse av injeksjonsvæsken, oppløsning:
Endoxan Baxter for intravenøs bruk er fremstilt i glassflasker av type III. For å forberede injeksjonsvæsken, må følgende mengde fysiologisk løsning (natriumklorid 0,9%) tilsettes til det tørre pulveret:
Før parenteral administrering må stoffet være fullstendig oppløst
Stoffet oppløses lett hvis flaskene, etter at løsningsmidlet (fysiologisk løsning) er tilsatt, ristes kraftig i et halvt eller ett minutt.
Hvis stoffet ikke oppløses umiddelbart uten å etterlate rester, anbefales det å la oppløsningen stå i noen minutter til den blir klar. Injeksjon av løsningsmidlet i flasken gir et overtrykk som kan unngås ved å føre en andre steril nål inn i gummiproppen slik at luften slipper ut fra flasken.
Syklofosfamid rekonstituert i vann er hypotonisk og bør ikke injiseres direkte.
Når det administreres som infusjon, kan cyklofosfamid rekonstitueres ved å tilsette sterilt vann og tilføres de anbefalte intravenøse løsningene.
Legemidlet er kompatibelt med følgende infusjonsoppløsninger: natriumkloridoppløsning, glukoseoppløsning, natriumklorid og glukoseoppløsning, natriumklorid- og kaliumkloridoppløsning, kaliumklorid og glukoseoppløsning.
Løsningen skal injiseres så snart som mulig etter klargjøring. Holdbarhet for løsningen: fra 2 til 3 timer.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Endoxan Baxter
- Alvorlige konsekvenser av overdosering inkluderer manifestasjoner av doseavhengig toksisitet som myelosuppresjon, urotoksisitet, kardiotoksisitet (inkludert hjertesvikt), hepatisk veno-okklusiv sykdom og stomatitt. Se avsnitt 4.4.
- Siden en spesifikk motgift for cyklofosfamid ikke er kjent, er det tilrådelig å fortsette med stor forsiktighet når den brukes.
- Syklofosfamid kan dialyseres. Derfor, i tilfelle overdose eller utilsiktet forgiftning eller for selvmordsformål, er derfor hurtig hemodialyse indikert. En dialyseklaring på 78 ml / min ble beregnet på konsentrasjonen av umetabolisert syklofosfamid i dialysatet (normal renal clearance er omtrent 5-11 ml / min). En andre arbeidsgruppe rapporterte en verdi på 194 ml / min. Etter 6 timers dialyse ble 72% av den administrerte dosen cyklofosfamid funnet i dialysatet.
- En overdose kan blant annet resultere i myelosuppresjon, hovedsakelig leukocytopeni. Alvorlighetsgraden og varigheten av myelosuppresjon avhenger av omfanget av overdosen. Hyppige kontroller av blodtall og overvåking av pasienten er nødvendig. Ved nøytropeni, forhindre infeksjon og behandle med antibiotika. Hvis trombocytopeni utvikler seg, sørg for å bytte ut trombocytter etter behov.
- Det er viktig at profylakse med blærebetennelse utføres med Uromitexan (mesna), da det kan bidra til å forhindre eller begrense de urotoksiske effektene av en overdose av cyklofosfamid.
Ved utilsiktet inntak / inntak av overdose av ENDOXAN BAXTER, må du varsle legen din umiddelbart eller gå til nærmeste sykehus.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Endoxan Baxter
Som alle legemidler kan ENDOXAN BAXTER forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Bivirkninger fra kliniske studier
Listen over bivirkninger knyttet til cyklofosfamid er basert på data etter markedsføring (se nedenfor).
Bivirkninger etter markedsføring
Frekvensen er basert på følgende skala: svært vanlig (≥1 / 10); vanlig (≥1 / 100-
* inkludert dødelige utfall
1 Følgende manifestasjoner har vært assosiert med myelosuppresjon og immunsuppresjon på grunn av cyklofosfamid: økt risiko og alvorlighetsgrad for lungebetennelse (inkludert dødelige utfall), andre bakterielle, sopp-, virale, protozoale og parasittiske infeksjoner; reaktivering av latente infeksjoner, inkludert viral hepatitt, tuberkulose, JC -virus med progressiv multifokal leukoencefalopati (inkludert dødelige utfall), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Akutt myeloid leukemi, Akutt promyelocytisk leukemi
3 Non-Hodgkins lymfom
4 Myelosuppresjon manifesterer seg som benmargssvikt
5 komplisert av blødning
6 med trombotisk mikroangiopati
7 Andre hjertepatologier er: kongestiv hjertesvikt, dysfunksjon i venstre ventrikkel, myokarditt, karditt. Perikardial effusjon kan utvikle seg til hjertetamponade.
8 Andre vaskulære patologier: rødme
9 Andre nyresykdommer: Hemolytisk uremisk syndrom (HUS)
Overholdelse av instruksjonene i pakningsvedlegget reduserer risikoen for bivirkninger.
Informer lege eller apotek dersom noen av bivirkningene blir alvorlige, eller du merker noen bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget.
Utløp og oppbevaring
Utløpsdato: se utløpsdatoen som er trykt på pakken.
Utløpsdatoen refererer til produktet i intakt emballasje, riktig lagret. ADVARSEL: ikke bruk medisinen etter utløpsdatoen som er angitt på pakningen.
Oppbevar medisinen ved en temperatur som ikke overstiger + 25 ° C.
Flaskene må ikke oppbevares ved en temperatur som er høyere enn den som er angitt, da det i dette tilfellet kan være en nedbrytning av den aktive ingrediensen som kan identifiseres med den gulaktige fargen på flaskens innhold som kan se ut som et smeltet stoff.
Legen din eller helsepersonell bør ikke bruke flasker hvis innhold har utseendet beskrevet ovenfor.
Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
OPPBEVAR LÆGEMIDLET UTILGJENGELIG FOR BARN
SAMMENSETNING
Endoxan Baxter 50 mg tabletter
En belagt tablett inneholder:
Aktiv ingrediens: Syklofosfamidmonohydrat 53,5 mg tilsvarende vannfritt cyklofosfamid 50 mg;
Hjelpestoffer: 85% glyserol, gelatin, magnesiumstearat, talkum, dibasisk kalsiumfosfat, laktose, maisstivelse;
Andre komponenter (belegg): Etylenglykolester av montansyre, Polysorbat 20, Karmellosenatrium, Povidon, Kolloidal silika, Makrogol 35000, Kalsiumkarbonat, Talkum, Sukrose, Titandioksid.
Endoxan Baxter 200 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
En glassflaske av type III inneholder:
Aktiv ingrediens: Syklofosfamidmonohydrat 213,8 mg tilsvarende vannfritt cyklofosfamid 200 mg;
Hjelpestoff: ingen.
Endoxan Baxter 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
En glassflaske av type III inneholder:
Aktiv ingrediens: Syklofosfamidmonohydrat 534,5 mg tilsvarende vannfritt cyklofosfamid 500 mg;
Hjelpestoff: ingen.
Endoxan Baxter 1 g Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
En glassflaske av type III inneholder:
Aktiv ingrediens: Cyclofosfamidmonohydrat 1,069 g tilsvarer vannfritt cyklofosfamid 1 g; Hjelpestoff: ingen.
LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD
Belagte tabletter og pulver til injeksjonsvæske, oppløsning.
Endoxan Baxter 50 mg Belagte tabletter: 50 tabletter omsluttet i 5 blisterpakninger med 10 tabletter
Endoxan Baxter 200 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning: 10 glassflasker av type III
Endoxan Baxter 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning: 1 glassflaske av type III
Endoxan Baxter 1 g Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning: 1 glassflaske av type III
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
ENDOXAN BAXTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Endoxan Baxter 50 mg belagte tabletter
En belagt tablett inneholder:
Aktiv ingrediens: Cyclofosfamidmonohydrat 53,5 mg, tilsvarende vannfritt cyklofosfamid 50 mg.
Hjelpestoffer: laktose, sukrose
Endoxan Baxter 200 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
En glassflaske av type III inneholder:
Aktiv ingrediens: Cyclofosfamidmonohydrat 213,8 mg, tilsvarende vannfritt cyklofosfamid 200 mg.
Endoxan Baxter 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
En glassflaske av type III inneholder:
Aktiv ingrediens: Cyclofosfamidmonohydrat 534,5 mg, tilsvarende vannfritt cyklofosfamid 500 mg.
Endoxan Baxter 1 g Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
En glassflaske av type III inneholder:
Aktiv ingrediens: Cyclofosfamidmonohydrat 1,069 g, tilsvarende vannfritt cyklofosfamid 1 g.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1
03.0 LEGEMIDDELFORM
Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning.
Belagt tablett.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Cytostatisk behandling.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
• Endoxan Baxter skal bare administreres av medisinsk personell med erfaring innen onkologi.
• Behandlingen starter vanligvis med intravenøse injeksjoner. Hvis sistnevnte ikke er mulig, kan Endoxan Baxter injiseres intramuskulært. I spesielle tilfeller er intrapleural, intraperitoneal eller in situ påføring mulig. For langvarig behandling eller for vedlikeholdsdosebehandling, etter regresjon av symptomer, anbefales oral administrering.
• Aktivering av cyklofosfamid krever levermetabolisme, derfor bør administrering fortrinnsvis gjøres oralt eller intravenøst.
Parenteral bruk
• Legemidler som skal brukes parenteralt bør inspiseres visuelt før administrering for tilstedeværelse av partikler og misfarging av løsningen, når løsningen og beholderen tillater det.
• Intravenøs administrering bør helst gis som en infusjon.
For å redusere sannsynligheten for bivirkninger som synes å være relatert til administrasjonshastigheten (f.eks. Hevelse i ansiktet, hodepine, nesestopp, betennelse i hodebunnen), bør legemidlet injiseres eller infunderes veldig sakte. I tillegg bør infusjonens varighet være tilstrekkelig for volum og type transportløsning som skal infunderes.
• Ved injeksjon direkte må Endoxan Baxter -oppløsningen rekonstitueres med fysiologisk saltvann (0,9% natriumklorid). Følg instruksjonene i avsnitt 6.6 for å klargjøre injeksjonsvæsken
• Før parenteral administrering må legemidlet oppløses fullstendig.
Doseringen bør tilpasses behovene til hver enkelt pasient, med tanke på generelle reaksjoner og blodbilde.
Med mindre annet er foreskrevet, anbefales følgende doser.
For behandling kan følgende vurderes:
a) kontinuerlig behandling: 3-6 mg / kg kroppsvekt (tilsvarer 120 - 240 mg / m2 kroppsoverflate) i.v.
b) terapi med intervaller på 2-5 dager: 10-15 mg / kg kroppsvekt (tilsvarer 400-600 mg / m2 kroppsoverflate) i.v.
c) 10-20 dagers intervallbehandling: 20 til 40 mg / kg kroppsvekt (tilsvarer 800 - 1600 mg / m2 kroppsoverflate) i.v.
Varigheten av behandlingen og intervallene mellom den ene administrasjonen og den andre vil avhenge av indikasjonene, av de onkologiske legemidlene som muligens er assosiert med cyklofosfamid, av pasientens generelle tilstand, av laboratorieparametrene, spesielt av blodtellingen.
For vedlikeholdsbehandling administreres 50-200 mg daglig (1-4 belagte tabletter), om nødvendig kan høyere doser administreres.
Tilstrekkelige mengder væske bør inntas eller infunderes for å stimulere diurese under eller umiddelbart etter administrering for å redusere risikoen for urinveis toksisitet. Derfor bør legemidlet helst tas om morgenen. (se avsnitt 4.4). Det er viktig å sikre at pasienten tømmer blæren med jevne mellomrom. Doseringene angitt ovenfor refererer hovedsakelig til behandlinger der virkestoffet cyklofosfamid brukes som monoterapi.
Hvis Endoxan Baxter kombineres med andre cytostatika med lignende toksisitet, kan enten en reduksjon i dosering eller en forlengelse av intervallperioden være nødvendig.
Bruk av hematopoiesis-stimulerende midler (kolonistimulerende faktorer og erytropoiesestimulerende midler) kan forventes å redusere risikoen for myelosuppressive komplikasjoner og / eller bidra til å lette planlagt dosering.
Anbefalinger for dosereduksjon hos pasienter med myelosuppresjon
Anbefalinger for dosejustering hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon
• Alvorlig lever- eller nyreinsuffisiens krever redusert dosering.
• Alvorlig leverinsuffisiens kan være forbundet med redusert aktivering av cyklofosfamid. Dette kan endre effekten av cyklofosfamidbehandling og bør tas i betraktning ved bestemmelse av dosering og tolkning av responsen på den valgte dosen.
• Hos pasienter med nyreinsuffisiens, spesielt hvis den er alvorlig, kan redusert nyreeliminasjon resultere i en økning i plasmanivåene av cyklofosfamid og dets metabolitter. Dette kan føre til økt toksisitet og bør tas i betraktning når du bestemmer dosen for denne typen pasienter.
• En reduksjon på 25% anbefales for serumbilirubinverdier mellom 3,1 og 5 mg / 100 ml og en 50% reduksjon for en glomerulær filtrasjonshastighet på mindre enn 10 ml / minutt.
• Syklofosfamid og dets metabolitter er dialyserbare, selv om det kan være forskjeller i clearance basert på hvilken type dialyteteknikk som brukes. Hos pasienter som trenger dialyse, bør det opprettholdes et betydelig intervall mellom administrering av cyklofosfamid og dialysesessionen.
Pensjonister
Hos eldre bør overvåking for toksisitet og behovet for dosejustering gjenspeile den høyere frekvensen av lever-, nyre-, hjerte- eller andre organabnormaliteter og samtidig tilstedeværelse av andre sykdommer eller behandling med andre legemidler.
04.3 Kontraindikasjoner
Endoxan Baxter skal ikke gis til pasienter med:
- overfølsomhet overfor virkestoffet, dets metabolitter eller overfor noen av hjelpestoffene
alvorlig nedsatt benmargsfunksjon (spesielt hos pasienter som har gjennomgått foreløpig behandling med cellegift og / eller strålebehandling),
- betennelse i blæren (blærebetennelse),
- obstruksjon av urinstrømmen,
- pågående infeksjoner,
- under graviditet og amming (se 4.6).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Risikofaktorene for cyklofosfamid toksisitet og deres konsekvenser beskrevet i denne og andre seksjoner kan utgjøre kontraindikasjoner hvis legemidlet ikke brukes til behandling av livstruende tilstander. I disse situasjonene er det nødvendig med en individuell vurdering av forventet nytte / risiko -forhold.
ADVARSEL
Nyre- og urinveis toksisitet
• Hemoragisk blærebetennelse, pyelitt, uretritt og hematuri er rapportert under behandling med cyklofosfamid. Sår / nekrose i blæren, fibrose / kontraktur og sekundære svulster kan også utvikle seg.
• Urotoksisitet kan kreve seponering av behandlingen.
• En cystektomi kan være nødvendig for fibrose, blødning eller sekundære svulster.
• Tilfeller av urotoksisitet med dødelige utfall er rapportert.
• Urotoksisitet kan forekomme i både kort- og langtidssyklofosfamidbehandlinger. Hemoragisk blærebetennelse er rapportert etter en enkelt dose cyklofosfamid.
• Etterfølgende eller samtidig strålebehandling eller busulfanbehandling kan øke risikoen for cyklofosfamidindusert hemoragisk blærebetennelse.
• Vanligvis er blærebetennelse i utgangspunktet sterilt, men sekundær mikrobiell kolonisering kan forekomme.
• Effektive urinveisobstruksjoner, blærebetennelse og infeksjoner må elimineres eller korrigeres før behandling starter.
• Tilstrekkelig behandling med Uromitexan (INN: mesna) eller sterk hydrering kan redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av blæretoksisitet betraktelig. Sikre at pasienter tømmer blæren med jevne mellomrom.
• Hvis blærebetennelse forbundet med mikro- eller makrohematuri oppstår under behandling med Endoxan Baxter, avslutt behandlingen med Endoxan Baxter til normalisering.
Dette skjer vanligvis noen dager etter at medisinen er stoppet, men blærebetennelse kan også vedvare.
• Ved alvorlig hemoragisk blærebetennelse bør behandling med Endoxan Baxter generelt avsluttes.
• Syklofosfamid har også vært assosiert med nefrotoksisitet inkludert tubulær nekrose.
• Hyponatremi assosiert med økt total kroppsvann, akutt vannforgiftning og et SIADH-lignende syndrom (syndrom med utilstrekkelig sekresjon av antidiuretisk hormon) er rapportert i forbindelse med administrering av cyklofosfamid. Dødelige utfall har også blitt rapportert.
• Pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør overvåkes nøye under behandling med Endoxan Baxter for tilstedeværelse av erytrocytter og andre tegn på uro / nefrotoksisitet (se også "Anbefalinger for dosejustering hos pasienter med lever- eller nyreinsuffisiens" avsnitt 4.2 "Dosering og administrasjonsmåte").
Myelosuppresjon, immunsuppresjon, infeksjoner
Generelt bør Endoxan Baxter, som alle andre cytostatika, brukes med største forsiktighet hos svake eller eldre personer, og hos personer som tidligere har gjennomgått strålebehandling.
Personer med svekket immunsystem, for eksempel de med diabetes mellitus, kronisk lever- eller nyresykdom, bør også overvåkes nøye.
• Behandling med cyklofosfamid kan forårsake myelosuppresjon og signifikant undertrykkelse av immunresponsen.
• Det forventes alvorlig myelosuppresjon, spesielt hos pasienter som tidligere har gjennomgått cellegift og / eller strålebehandling eller hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
• Syklofosfamid-indusert myelosuppresjon kan forårsake leukopeni, nøytropeni, trombocytopeni (assosiert med høyere risiko for blødning) og anemi.
• Alvorlig immunsuppresjon har ført til alvorlige, noen ganger dødelige infeksjoner. Det er også rapportert sepsis og septisk sjokk. Infeksjoner rapportert med cyklofosfamid inkluderer både lungebetennelse og andre infeksjoner av bakteriell, sopp, viral, protozoal og parasittisk opprinnelse.
• Latente infeksjoner kan reaktiveres. Det er rapportert om reaktivering for forskjellige infeksjoner av bakteriell, sopp, virus, protozo og parasitt.
• Infeksjoner må behandles på riktig måte.
• Etter behandling av den behandlende legen kan antimikrobiell profylakse være indikert i noen tilfeller av nøytropeni.
• Ved nøytropen feber og / eller leukopeni, bør antibiotika og / eller soppdrepende midler administreres som profylakse.
• Om nødvendig bør cyklofosfamid brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt benmargsfunksjon og hos pasienter med alvorlig immunsuppresjon.
• Behandling med cyklofosfamid er kanskje ikke indisert eller bør stoppes eller dosen reduseres hos pasienter som har eller utvikler en alvorlig infeksjon.
• Teoretisk sett er nedgangen i antall perifere blodceller og blodplater og tiden som kreves for restitusjon større jo høyere dosering.
• De laveste leukocytt- og blodplatetallene oppstår vanligvis en til to uker etter behandlingens start Beinmargen gjenoppretter relativt raskt og blodverdiene normaliseres normalt etter ca. 20 dager.
• Derfor er det tilrådelig at alle pasienter under behandlingen gjennomgår en grundig hematologisk kontroll med blodtall utført regelmessig.
- Antall hvite blodlegemer og blodplater og hemoglobinverdier bør kontrolleres før hver administrering og med passende intervaller, om nødvendig hver dag.
- leukocyttkontroller bør utføres regelmessig under behandlingen, med intervaller på 5-7 dager ved behandlingsstart og annenhver dag hvis antallet faller under 3000 / mm3 (se også avsnitt 4.2 "Dosering og administrasjonsmåte").
• Med mindre det er strengt nødvendig, bør Endoxan Baxter ikke gis til pasienter med antall hvite blodlegemer under 2500 / mcl og / eller blodplatetall under 50 000 / mcl.
• Regelmessig overvåking av urinsediment anbefales også for nærvær av erytrocytter.
Kardiotoksisitet, bruk hos pasienter med hjertesykdom
• Myokarditt og myoparditt er rapportert under behandling med cyklofosfamid som kan ledsages av betydelig perikardial effusjon og hjertetamponade og har ført til alvorlig, noen ganger dødelig, kongestiv hjertesvikt.
• Histopatologisk undersøkelse viste hovedsakelig hemoragisk myokarditt, som en sekundær effekt på hemoragisk myokarditt og myokardial nekrose, oppstod hemoperikard.
• Akutt hjertetoksisitet er observert med en enkelt dose på mindre enn 20 mg / kg cyklofosfamid.
• Etter eksponering for behandlingsregimer inkludert cyklofosfamid, har supraventrikulære arytmier (inkludert atrieflimmer og flutter) samt ventrikulære arytmier (inkludert alvorlige QT -forlengelser assosiert med ventrikulær takyarytmi) blitt rapportert hos pasienter med eller uten andre symptomer på kardiotoksisitet.
• Det er vist at bruk av høye doser cyklofosfamid hos pasienter i høy alder og hos pasienter som tidligere hadde fått strålebehandling til hjerteområdet og / eller samtidig behandling med antracykliner og pentostatin eller andre kardiotoksiske midler (se par. 4.5) kan forsterke den kardiotoksiske effekten av Endoxan Baxter. I denne sammenhengen vil det være nødvendig å få en elektrolyttkontroll regelmessig og være spesielt oppmerksom på pasienter med en "historie med hjertesykdom".
Lungetoksisitet
• Lungebetennelse og lungefibrose er rapportert i forbindelse med eller etter behandling med cyklofosfamid. Lunge-venokokklusive sykdommer og andre former for lungetoksisitet er også rapportert. Lungetoksisitet som fører til respirasjonssvikt er rapportert.
• Selv om forekomsten av lungetoksisitet forbundet med cyklofosfamid er lav, er prognosen for berørte pasienter dårlig.
• Sen debut av lungebetennelse (mer enn 6 måneder etter oppstart av behandling med cyklofosfamid) ser ut til å være assosiert med særlig høy dødelighet. Lungebetennelse kan også oppstå år etter behandling med cyklofosfamid.
• Akutt lungetoksisitet er rapportert etter en enkelt dose cyklofosfamid.
Sekundære svulster
• Som med cytostatisk behandling generelt, medfører behandling med cyklofosfamid også risikoen for sekundær kreft og forløpere som senfølger.
• Øker risikoen for å utvikle karsinom i urinveiene samt myelodysplastiske endringer som delvis går over til akutt leukemi. Andre kreftformer som er rapportert etter bruk av cyklofosfamid- eller cyklofosfamidbehandlinger inkluderer lymfom, kreft i skjoldbruskkjertelen og sarkomer.
• I noen tilfeller har sekundær kreft utviklet seg flere år etter at behandlingen med cyklofosfamid ble avsluttet. Svulster er også rapportert etter eksponering i livmoren.
• Risikoen for blærekreft kan reduseres betydelig ved å forhindre hemoragisk blærebetennelse.
Veno-okklusiv patologi i leveren
• Veno-okklusiv leversykdom (VOLD) er rapportert hos pasienter som får cyklofosfamid.
• Cytoreduktiv behandling som forberedelse til benmargstransplantasjon, som består av cyklofosfamid i kombinasjon med integrert bestråling, busulfan eller andre midler, er identifisert som den viktigste risikofaktoren for utvikling av VOLD (se pkt. 4.5). Etter cytoreduktiv behandling utvikler det kliniske syndromet seg klinisk 1 til 2 uker etter transplantasjon og er preget av rask vektøkning, smertefull hepatomegali, ascites og hyperbilirubinemi / gulsott.
• Imidlertid har det blitt rapportert en gradvis utvikling av VOLD hos pasienter behandlet på lang sikt med lavdose immunsuppressive doser cyklofosfamid.
• Som en komplikasjon av VOLD kan hepatorenalt syndrom og multiorgansvikt utvikle seg. Det er rapportert et dødelig utfall for syklofosfamid-assosiert VOLD.
• Risikofaktorer som disponerer en pasient for å utvikle VOLD med høydose cytoreduktive behandlinger inkluderer:
- allerede eksisterende forstyrrelser i leverfunksjonen
- strålebehandling av magen e
- lav ytelse
Genotoksisitet
• Endoxan Baxter er genotoksisk og mutagent i både mannlige og kvinnelige somatiske celler og kimceller. Derfor bør kvinner unngå å bli gravide, og menn bør unngå å bli barn mens de tar Endoxan Baxter.
• Menn bør unngå å bli barn i opptil 6 måneder etter at behandlingen er avsluttet.
• Dyrestudier indikerer at oocytteksponering under follikulær utvikling kan føre til lavere implantasjonshastighet og ikke-risikograviditet og større risiko for misdannelser Denne effekten bør tas i betraktning ved befruktning eller frivillig graviditet etter avsluttet behandling med cyklofosfamid. eksakt varighet av follikulær utvikling hos mennesker er ikke kjent, men kan være lengre enn 12 måneder.
• Seksuelt aktive menn og kvinner bør bruke effektive prevensjonsmetoder i denne perioden.
Se også avsnitt 4.6.
Effekt på fruktbarhet
• Syklofosfamid forstyrrer oogenese og spermatogenese, og kan forårsake infertilitet hos begge kjønn.
• Utviklingen av infertilitet ser ut til å avhenge av dosen av cyklofosfamid, behandlingens varighet og tilstanden til gonadal funksjon på behandlingstidspunktet.
• Syklofosfamid-indusert sterilitet kan være irreversibel hos noen pasienter.
Kvinnelige pasienter
• Forbigående eller permanent amenoré, assosiert med redusert østrogensekresjon og økt gonadotropinsekresjon, utvikler seg hos en betydelig andel kvinner behandlet med cyklofosfamid.
• Spesielt for eldre kvinner kan amenoré være permanent.
• Oligomenoré er også rapportert i forbindelse med behandling med cyklofosfamid.
• Jenter behandlet med cyklofosfamid i prepubescens utvikler vanligvis sekundære seksuelle egenskaper og har regelmessige sykluser.
• Jenter som ble behandlet med cyklofosfamid i prepubescens, ble senere unnfanget.
• Jenter behandlet med cyklofosfamid som har opprettholdt eggstokkfunksjonen etter at behandlingen er avsluttet, har en høyere risiko for å utvikle for tidlig overgangsalder (avbrudd i syklusen før fylte 40 år).
Mannlige pasienter
• Menn som behandles med cyklofosfamid kan utvikle oligospermi eller azoospermi som vanligvis er forbundet med økt gonadotropinsekresjon, men normal testosteronsekresjon.
• Seksuell styrke og libido er vanligvis ikke svekket hos disse pasientene.
• Gutter behandlet med cyklofosfamid i prepubescens kan utvikle sekundære seksuelle egenskaper normalt, men kan ha oligospermi eller azoospermi.
• Testikkelatrofi kan forekomme i ulik grad.
• Syklofosfamid -indusert azoospermi er reversibel hos noen pasienter, selv om reversibilitet ikke kan forekomme på flere år etter avsluttet behandling.
• Menn som ble midlertidig sterile av cyklofosfamid, ble senere unnfanget.
• Siden behandling med Endoxan Baxter kan øke risikoen for permanent infertilitet hos menn, bør menn informeres om oppbevaring av sæd før behandling.
Anafylaktiske reaksjoner, kryssfølsomhet med andre alkyleringsmidler
• Anafylaktiske reaksjoner, inkludert de med dødelige utfall, er rapportert i forbindelse med cyklofosfamid.
• Mulig kryssfølsomhet med andre alkyleringsmidler er rapportert.
Endring av sårhelingsprosessen
• Syklofosfamid kan forstyrre den normale sårhelingsprosessen.
Alopecia
• Alopecia er rapportert og kan forekomme oftere med økende dosering.
• Alopecia kan utvikle seg til skallethet.
• Hår bør vokse tilbake etter behandling med medisinen eller til og med under behandling, selv om det kan variere i tekstur og farge.
Kvalme og oppkast
• Administrering av cyklofosfamid kan forårsake kvalme og oppkast.
• Gjeldende retningslinjer for bruk av antiemetika for forebygging og forbedring av kvalme og oppkast bør vurderes.
• Alkohol kan øke de emetiske effektene og kvalmen forårsaket av cyklofosfamid. Av disse grunner bør alkoholforbruk unngås hos pasienter behandlet med cyklofosfamid.
Stomatitt
• Administrering av cyklofosfamid kan forårsake stomatitt (munnslimitt)
• Gjeldende retningslinjer for forebygging og forbedring av stomatitt bør tas i betraktning.
• Vær spesielt oppmerksom på munnhygiene for å redusere forekomsten av stomatitt.
Diagnostiske undersøkelser
Blodsukkernivået bør kontrolleres regelmessig hos diabetespasienter for å raskt kunne tilpasse den antidiabetiske behandlingen (se også avsnitt 4.5 "Interaksjoner med andre legemidler og andre former for" interaksjon ")
FORHOLDSREGLER FOR BRUK
Paravenøs administrasjon
• Siden den cytostatiske effekten av Endoxan Baxter oppstår etter aktiveringen, som hovedsakelig skjer i leveren, er det bare en minimal risiko for vevsskade ved utilsiktet paravenøs administrering.
Merk:
Ved utilsiktet administrering ved paravenøs injeksjon, stopp infusjonen umiddelbart, aspirer væsken som er overført med kanylen påført og ta andre egnede tiltak, f.eks. Vanne området med saltvannsløsning og immobilisere ekstremiteten.
Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, spesielt hvis den er alvorlig, kan den reduserte nyreeliminasjonen resultere i en økning i plasmanivåene av cyklofosfamid og dets metabolitter. Dette kan føre til økt toksisitet og bør tas i betraktning når du bestemmer dosen for denne typen pasienter. Se også avsnitt 4.2.
Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon
Alvorlig leverinsuffisiens kan være forbundet med redusert aktivering av cyklofosfamid. Dette kan endre effekten av cyklofosfamidbehandling og bør tas i betraktning ved bestemmelse av dosering og tolkning av responsen på den valgte dosen. Alkoholmisbruk kan øke risikoen for å utvikle leverdysfunksjon.
Bruk hos adrenalektomiserte pasienter
Pasienter med binyreinsuffisiens kan kreve økt dosering av kortikoiderstatning hvis de utsettes for stress som følge av toksisiteten til cytostatika, inkludert cyklofosfamid.
Tablettene inneholder laktose, så de er ikke egnet for personer med laktasemangel, galaktosemi eller glukose / galaktosemalabsorpsjonssyndrom; de inneholder også sukrose, så de er ikke egnet for personer med arvelig fruktoseintoleranse, glukose / galaktose malabsorpsjon syndrom eller sukras-isomaltase mangel.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Samtidig eller påfølgende planlagt administrering av andre stoffer eller behandlinger som kan øke sannsynligheten eller alvorlighetsgraden for toksiske effekter (gjennom farmakodynamiske eller farmakokinetiske interaksjoner) krever nøye individuell vurdering av forventede fordeler og risiko. Pasienter som får slike kombinasjoner, bør overvåkes nøye for symptomer på toksisitet og dermed gi mulighet for rask intervensjon. Pasienter behandlet med cyklofosfamid og midler som reduserer dets aktivering, bør overvåkes for en mulig reduksjon i terapeutisk effekt og behovet for dosejustering.
Interaksjoner som påvirker farmakokinetikken til cyklofosfamid og dets metabolitter
• Den hypoglykemiske effekten av sulfonylurinstoffer kan forsterkes, så vel som den myelosuppressive virkningen når allopurinol eller hydroklortiazid administreres samtidig.
• Redusert aktivering av cyklofosfamid kan endre effekten av behandling med cyklofosfamid. Stoffer som hemmer aktiveringen av cyklofosfamid inkluderer:
- Apripitant
- Bupropion
- Busulfan: Administrasjon av Endoxan Baxter ved høye doser innen 24 timer etter behandling med høye doser busulfan kan forårsake redusert clearance og en "forlengelse av eliminasjonshalveringstiden" av cyklofosfamid.
- Ciprofloxacin: Administrering av fluorokinolonbaserte antibiotika (for eksempel ciprofloxacin) før behandlingen starter med Endoxan Baxter (spesielt ved kondisjonering før en beinmargstransplantasjon) kan redusere effekten av Endoxan Baxter og derfor føre til en forverring av den primære patologien.
- Kloramfenikol: Samtidig administrering av kloramfenikol fører til langvarig halvering av cyklofosfamid og forsinket metabolisme.
- Flukonazol, itrakonazol: Azols antifungale midler (flukonazol, itrakonazol) hemmer cytokrom P450 -metaboliseringsaktiviteten til cyklofosfamid. Det er observert økt eksponering for de toksiske metabolittene til Endoxan Baxter hos pasienter behandlet med itrakonazol.
- Prasugrel
- Sulfonamider
- Thiotepa: Sterk inhibering av bioaktivering av cyklofosfamid av thiotepa har blitt observert i høydose kjemoterapiregimer når det administreres en "time før Endoxan Baxter. Sekvensen og tidspunktet for administrering av disse to midlene kan være medvirkende faktorer. Avgjørende.
• En økning i konsentrasjonen av cytotoksiske metabolitter kan oppstå med:
- Allopurinol
- Kloralhydrat
- Cimetidin
- Disulfiram
- Glyseraldehyd
- Indusere av lever- og ekstrahepatiske humane mikrosomale enzymer (f.eks. Cytokrom P450 -enzymer): Den potensielle induksjonen av lever- og ekstrahepatiske mikrosomale enzymer bør tas i betraktning ved tidligere eller samtidig behandling med stoffer som er kjent for å indusere en økning i "aktivitet av slike enzymer som rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, benzodiazepiner, fentoin, johannesurt og kortikosteroider.
- Proteasehemmere: Samtidig bruk av proteasehemmere kan øke konsentrasjonen av cytotoksiske metabolitter.Pasienter administrert cyklofosfamid, doxorubicin og etoposid (CDE) har bruk av proteasehemmende behandlinger vist seg å være assosiert med en høyere forekomst av infeksjoner og nøytropeni enn ved bruk av en NNRTI-basert behandling.
- Ondansetron: Farmakokinetiske interaksjoner har blitt påvist mellom ondansetron og Endoxan Baxter (ved høye doser), noe som resulterer i redusert AUC (område under kurven) for cyklofosfamid.
• Siden grapefrukt inneholder en forbindelse som kan hemme aktiveringen av cyklofosfamid og dermed dets effektivitet, bør pasienten ikke spise grapefrukt eller grapefruktjuice.
Farmakodynamiske interaksjoner og interaksjoner med ukjente mekanismer som påvirker bruken av cyklofosfamid
Kombinasjonen eller påfølgende bruk av cyklofosfamid og andre midler med lignende toksisitet kan forårsake kombinerte (store) toksiske effekter.
• En økning i hematotoksisitet og / eller immunsuppresjon kan skyldes kombinasjonen av effektene av cyklofosfamid og for eksempel:
- ACE -hemmere: ACE -hemmere kan forårsake leukopeni.
- Natalizumab
- Paclitaxel: Det er rapportert en økning i hematotoksisitet da cyklofosfamid ble administrert etter infusjon med paklitaxel.
- Tiazidbaserte diuretika
- Zidovudine
• Økt kardiotoksisitet kan skyldes kombinasjonen av effektene av cyklofosfamid og for eksempel:
- Antracykliner
- Pentostatiner
- Cytarabin - Administrering av høye doser av Endoxan Baxter og cytarabin på samme dag, derfor i et svært begrenset tidsintervall, kan resultere i en forbedring av den kardiotoksiske effekten, med tanke på at hvert stoff allerede er kardiotoksisk i seg selv.
- Strålebehandling til hjerteområdet.
- Trastuzumab
• En økning i lungetoksisitet kan skyldes kombinasjonen av effektene av cyklofosfamid og for eksempel:
- Amiodaron
-G-CSF eller GM-CSF (granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor og granulocyttkolonistimulerende faktor): Rapporter tyder på økt risiko for lungetoksisitet (lungebetennelse, alveolar fibrose) hos pasienter som får cytotoksisk kjemoterapi som inkluderer Endoxan Baxter og GCSF
- GM-CSF.
• En økning i nefrotoksisitet kan skyldes kombinasjonen av effekten av cyklofosfamid og for eksempel:
- Amfotericin B
- Indometacin: Samtidig administrering av indometacin bør utføres med største forsiktighet, ettersom akutt vannforgiftning er rapportert.
• Økning i andre toksisiteter:
- Azatioprin: Økt risiko for hepatotoksisitet (levernekrose)
- Busulfan: Det er rapportert en høyere forekomst av veno-okklusive patologier og mucositis.
- Proteasehemmere: økt forekomst av mucositis.
Andre interaksjoner:
• Alkohol: Redusert antitumoraktivitet ble observert hos kreftdyr da etanol (alkohol) ble tatt samtidig med lave orale doser cyklofosfamid. Hos noen pasienter kan alkohol øke emetiske effekter og kvalme forårsaket av cyklofosfamid.
• Etanercept: Hos pasienter med Wegeners granulomatose var tilsetning av etanercept til standard cyklofosfamidbehandling assosiert med en høyere forekomst av ikke-kutane solide svulster.
• Metronidazol: Akutt encefalopati ble observert hos en pasient behandlet med cyklofosfamid og metronidazol. Årsakssammenhengen er uklar.I en dyreforsøk var kombinasjonen av cyklofosfamid og metronidazol assosiert med økt toksisitet av cyklofosfamid.
• Tamoxifen: Samtidig bruk av tamoxifen og cellegift kan øke risikoen for tromboemboliske komplikasjoner.
Interaksjoner som påvirker farmakokinetikken og / eller virkningen av andre legemidler
• Bupropion: Metabolismen av cyklofosfamid av CYP2B6 kan hemme metabolismen av bupropion.
• Kumariner: Både økt og redusert effekt av warfarin er rapportert hos pasienter behandlet med warfarin og cyklofosfamid.
• Ciklosporiner: Hos pasienter behandlet med en kombinasjon av Endoxan Baxter og cyklosporin ble det funnet en lavere serumkonsentrasjon av cyklosporin enn hos pasienter som fikk syklosporiner alene. Interaksjonen kan resultere i økt forekomst av avvisningsreaksjoner.
• Depolariserende muskelavslappende midler: Hvis depolariserende muskelavslappende midler (f.eks. Succinylkolinhalogenider) påføres samtidig, kan langvarig "apné forårsaket av" betydelig og vedvarende inhibering av kolinesteraseaktivitet oppstå. Hvis pasienten ble behandlet med cyklofosfamid innen 10 dager etter en "generell anestesi, "anestesilege bør informeres.
• Digoksin, β; -acetyldigoksin: Cytostatisk behandling har blitt rapportert å svekke intestinal absorpsjon av digoksin og β; -acetyldigoksintabletter.
• Vaksiner: Siden cyklofosfamid har immunsuppressive effekter, kan pasienten vise redusert respons på samtidige vaksinasjoner; vaksinasjon med aktive vaksiner kan være assosiert med vaksineindusert infeksjon.
• Verapamil: Det er rapportert at cytostatisk behandling svekker intestinal absorpsjon av oralt administrert verapamil.
04.6 Graviditet og amming
• En mulig passering av Endoxan Baxter over mors placenta bør vurderes. Behandling med cyklofosfamid kan forårsake genotype -abnormiteter når det gis til gravide.
• Hvis det er noen risiko for pasientens liv i første trimester av svangerskapet, vil det være absolutt nødvendig å oppsøke lege for å avslutte svangerskapet.
• Det er rapportert misdannelser hos babyer født av mødre som ble behandlet med cyklofosfamid i første trimester av svangerskapet. Imidlertid er det også rapportert om barn uten misdannelser født av kvinner utsatt for første trimester.
• Etter behandlingens første trimester, hvis behandlingen ikke kan forsinkes og pasienten ønsker å fortsette graviditeten, kan cellegift brukes etter å ha informert pasienten om den mindre, men mulige risikoen for teratogene effekter.
• In utero kan eksponering for cyklofosfamid forårsake graviditetsavslutning, fosterveksthemming og fetotoksiske effekter som oppstår hos nyfødte, inkludert leukopeni, anemi, pancytopeni, alvorlig benmargshypoplasi og grastroenteritt.
• Under behandling med Endoxan Baxter og opptil 6 måneder etter avsluttet behandling, bør kvinner unngå å bli gravide og menn bør unngå å bli barn.
• Resultatene fra dyreforsøk tyder på at en økt risiko for svangerskapsavslutning og misdannelser kan vedvare etter seponering av cyklofosfamid så lenge det er oocytter / follikler som har blitt utsatt for cyklofosfamid i noen av modningstrinnene. Referanse til pkt. 4.4, gentoksisitet .
• Hvis cyklofosfamid brukes under graviditet eller hvis pasienten blir gravid mens han tar dette legemidlet eller etter at behandlingen er avsluttet (se pkt. 4.4, gentoksisitet), bør pasienten informeres om de potensielle risikoene for fosteret.
• Siden cyklofosfamid går over i morsmelk, trenger ikke mødre å amme under behandlingen. Nøytropeni, trombocytopeni, lavt hemoglobin og diaré er rapportert hos ammende spedbarn av kvinner som får cyklofosfamid.
• Menn som skal behandles med Endoxan Baxter, bør informeres om oppbevaring av sæd før behandling.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
På grunn av muligheten for bivirkninger som følge av administrering av cyklofosfamid (f.eks. Kvalme, oppkast, svimmelhet, tåkesyn og nedsatt syn) som kan svekke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner, må legen bestemme individuelt. evnen til å kjøre kjøretøy eller betjene maskiner.
04.8 Bivirkninger
Bivirkninger fra kliniske studier
Listen over bivirkninger knyttet til cyklofosfamid er basert på data etter markedsføring (se nedenfor).
Bivirkninger etter markedsføring
Frekvensen er basert på følgende skala: svært vanlig (≥1 / 10); vanlig (≥1 / 100-
* inkludert dødelige utfall
1 Følgende manifestasjoner har vært assosiert med myelosuppresjon og immunsuppresjon på grunn av cyklofosfamid: økt risiko og alvorlighetsgrad for lungebetennelse (inkludert dødelige utfall), andre bakterielle, sopp-, virale, protozoale og parasittiske infeksjoner; reaktivering av latente infeksjoner, inkludert viral hepatitt, tuberkulose, JC -virus med progressiv multifokal leukoencefalopati (inkludert dødelige utfall), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides.
2 Akutt myeloid leukemi, Akutt promyelocytisk leukemi
3 Non-Hodgkins lymfom
4 Myelosuppresjon manifesterer seg som benmargssvikt
5 komplisert av blødning
6 med trombotisk mikroangiopati
7 Andre hjertepatologier er: kongestiv hjertesvikt, dysfunksjon i venstre ventrikkel, myokarditt, karditt.
Perikardial effusjon kan utvikle seg til hjertetamponade.
8 Andre vaskulære patologier: rødme
9 Andre nyresykdommer: Hemolytisk uremisk syndrom (HUS)
04.9 Overdosering
• Alvorlige konsekvenser av overdosering inkluderer manifestasjoner av doseavhengig toksisitet som myelosuppresjon, urotoksisitet, kardiotoksisitet (inkludert hjertesvikt), hepatisk venokokklusiv sykdom og stomatitt. Se avsnitt 4.4.
• Siden en spesifikk motgift for cyklofosfamid ikke er kjent, er det tilrådelig å fortsette med stor forsiktighet når den brukes.
• Syklofosfamid kan dialyseres. Derfor indikeres rask hemodialyse ved overdosering eller utilsiktet forgiftning eller selvmord. En dialyseklaring på 78 ml / min ble beregnet på konsentrasjonen av umetabolisert syklofosfamid i dialysatet (normal renal clearance er omtrent 5-11 ml / min). En andre arbeidsgruppe rapporterte en verdi på 194 ml / min. Etter 6 timers dialyse ble 72% av den administrerte dosen cyklofosfamid funnet i dialysatet.
• En overdose kan blant annet resultere i myelosuppresjon, hovedsakelig leukocytopeni. Alvorlighetsgraden og varigheten av myelosuppresjon avhenger av omfanget av overdosen. Hyppige kontroller av blodtall og overvåking av pasienten er nødvendig. Ved nøytropeni, forhindre infeksjon og behandle med antibiotika. Hvis trombocytopeni utvikler seg, sørg for å bytte ut trombocytter etter behov.
• Blærebetennelsesprofylakse med Uromitexan (mesna) kan bidra til å forhindre eller begrense de urotoksiske effektene av en overdose av cyklofosfamid.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplast, analoger av nitrogensennep.
ATC -kode: L01AA01.
Syklofosfamid er en cytostat i oksazafosforin-gruppen og er kjemisk knyttet til N-metyl-bis (2-kloretyl) amin.
Syklofosfamid inaktiveres in vitro og aktiveres in vivo av levermikrosomale enzymer til 4-hydroksyklifosfamid, som er i likevekt med sitt eget tautomere aldofosfamid.
Den cytotoksiske virkningen av cyklofosfamid er basert på samspillet mellom dets alkylerende metabolitter og DNA. Denne alkyleringen frembringer brudd og kobling av DNA-tråder og dannelse av tverrbindinger av DNA-proteiner. I cellesyklusen blir passasjen gjennom G2-fasen forsinket. Den cytotoksiske effekten er ikke spesifikk for cellesyklusfasen, men for cellesyklusen. .
Kryssresistens kan ikke utelukkes, spesielt med strukturelt like cytostatika som ifosfamid og andre alkyleringsmidler.
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Syklofosfamid absorberes nesten fullstendig fra mage -tarmkanalen.
Hos mennesker følges enkelt intravenøse injeksjoner av merket cyklofosfamid innen 24 timer med en markert reduksjon i plasmakonsentrasjoner av cyklofosfamid og dets metabolitter, selv om det påvisbare nivåer kan vedvare i plasma i opptil 72 timer. i organismen.
Gjennomsnittlig halveringstid for cyklofosfamid serum er ca. 7 timer hos voksne og ca. 4 timer hos barn. Syklofosfamid og dets metabolitter skilles i stor grad ut av nyrene.
Blodnivået etter intravenøse og orale doser er bioekvivalent.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Akutt forgiftning
Sammenlignet med andre cytostatika er den akutte toksisiteten til cyklofosfamid relativt lav. Dette har blitt demonstrert gjennom forsøk på mus, marsvin, kaniner og hunder. Etter en enkelt intravenøs injeksjon var LD50 hos rotter omtrent 160 mg / kg, hos mus og marsvin 400 mg / kg, hos kaniner 130 mg / kg og hos hunder 40 mg / kg.
Kronisk toksisitet
Kronisk administrering av toksiske doser har ført til leverskade som manifesterer seg i form av fett degenerasjon etterfulgt av nekrose. Tarmslimhinnen ble ikke påvirket. Terskelen for hepatotoksiske effekter er 100 mg / kg hos kaniner og 10 mg / kg hos hunder. I dyreforsøk viste cyklofosfamid og dets aktive metabolitter mutagene, kreftfremkallende og teratogene effekter.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning: ingen.
Belagte tabletter: Glyserol 85%, Gelatin, Magnesiumstearat, Talkum, Dinatriumkalsiumfosfat, Laktose, Maisstivelse, Makrogol 35.000, Kalsiumkarbonat, Kolloidal silika, Povidon, Natriumkaramellose, Polysorbat 20, Sukrose, Titandioksid, Etylenglykolester av "montansyre.
06.2 Uforlikelighet
Løsninger som inneholder benzylalkohol kan redusere stabiliteten til cyklofosfamid.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevar medisinen ved en temperatur som ikke overstiger + 25 ° C.
Løsningen skal injiseres så snart som mulig etter klargjøring.
Holdbarhet for løsningen: fra 2 til 3 timer.
Flaskene må ikke oppbevares ved en temperatur som er høyere enn den som er angitt, da det i dette tilfellet kan være en nedbrytning av den aktive ingrediensen som kan identifiseres med den gulaktige fargen på flaskens innhold som kan se ut som et smeltet stoff.
Ikke bruk flasker hvis innhold har det utseendet som er beskrevet ovenfor.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Hvite glassflasker av type III med butylgummipropp og aluminiumsdeksel.
Blister av PVC / PVDC / aluminium.
Emballasje:
"200 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning" 10 200 mg hetteglass av type III;
"500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning" 1 glassflaske av type III 500 mg;
"1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning" 1 type III glassflaske 1 g;
"50 mg tabletter" 5 blisterpakninger med 10 50 mg tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakker blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Håndtering og klargjøring av cyklofosfamid bør alltid utføres i henhold til gjeldende retningslinjer for sikker håndtering av cellegift.
Belegget av tablettene forhindrer direkte kontakt med den aktive ingrediensen for personer som håndterer dem. For å forhindre utilsiktet eksponering av tredjeparter for det aktive stoffet, bør ikke tablettene deles eller knuses.
Forberedelse av injeksjonsvæsken, oppløsning:
Endoxan Baxter for intravenøs bruk er fremstilt i glassflasker av type III.
For å forberede injeksjonsvæsken, må følgende mengde fysiologisk løsning (natriumklorid 0,9%) tilsettes til det tørre pulveret:
Før parenteral administrering må stoffet være fullstendig oppløst. Stoffet oppløses lett hvis flaskene, etter at løsningsmidlet (fysiologisk løsning) er tilsatt, ristes kraftig i et halvt eller ett minutt.
Hvis stoffet ikke oppløses umiddelbart uten å etterlate rester, anbefales det å la oppløsningen stå i noen minutter til den blir klar. Injeksjon av løsningsmidlet i flasken gir et overtrykk som kan unngås ved å føre en andre steril nål inn i gummiproppen slik at luften slipper ut fra flasken.
Syklofosfamid rekonstituert i vann er hypotonisk og bør ikke injiseres direkte.
Når det administreres som infusjon, kan cyklofosfamid rekonstitueres ved å tilsette sterilt vann og tilføres de anbefalte intravenøse løsningene.
Legemidlet er kompatibelt med følgende infusjonsoppløsninger: natriumkloridoppløsning, glukoseoppløsning, natriumklorid og glukoseoppløsning, natriumklorid- og kaliumkloridoppløsning, kaliumklorid og glukoseoppløsning.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Baxter S.p.A. - Piazzale dell "Industria, 20 - 00144 Roma
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Endoxan Baxter
50 mg belagte tabletter: AIC 015628011
200 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning 10 type III glassflasker 200 mg: AIC 015628062
500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning 1 glassflaske av type III 500 mg: AIC 015628074
1 g Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning 1 glassflaske av type III 1g: AIC 015628086
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Første A.I.C .: september 1959.
Siste A.I.C fornyelse: oktober 2012
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
AIFA Fastsettelse av oktober 2012
