Aktive ingredienser: Trastuzumab
Herceptin 150 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Herceptin pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Herceptin 150 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
- Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass
- Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning via administrasjonsenhet
Hvorfor brukes Herceptin? Hva er den til?
Herceptin inneholder virkestoffet trastuzumab, som er et monoklonalt antistoff. Monoklonale antistoffer binder seg til spesifikke proteiner eller antigener. Trastuzumab er designet for å selektivt binde seg til et antigen kalt human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). HER2 er tilstede i store mengder på overflaten av noen kreftceller, og stimulerer veksten. Når Herceptin binder seg til HER2, stopper det veksten av disse cellene og får dem til å dø.
Legen din kan foreskrive Herceptin for behandling av bryst- og magekreft hvis:
- Du har tidlig brystkreft med høye nivåer av et protein som kalles HER2.
- Du har metastatisk brystkreft (brystkreft som har spredt seg langt fra den primære kreften) med høye nivåer av HER2. Herceptin kan foreskrives i kombinasjon med cellegiftmedisinene paclitaxel eller docetaxel som den første behandlingen for metastatisk brystkreft, eller det kan foreskrives alene når andre behandlinger har vist seg ineffektive. Det brukes også i kombinasjon med medisiner som kalles aromatasehemmere for å behandle pasienter med høye nivåer av HER2 og hormonreseptor positiv metastatisk brystkreft (kreft som er følsomt for tilstedeværelse av kvinnelige kjønnshormoner).
- Du har metastatisk magekreft med høye nivåer av HER2, i kombinasjon med de andre kreftmedisinene capecitabin eller 5-fluorouracil og cisplatin.
Kontraindikasjoner Når Herceptin ikke skal brukes
Ikke bruk Herceptin hvis:
- du er allergisk mot trastuzumab, mot murine (mus) proteiner eller mot noen av de andre ingrediensene.
- har alvorlige pusteproblemer i ro på grunn av kreft eller hvis du trenger oksygenbehandling.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Herceptin
Legen din vil overvåke behandlingen din nøye.
Hjertesjekk
Behandling med Herceptin gitt alene eller med taxan kan påvirke hjertet ditt, spesielt hvis du allerede har tatt en "antracyklin (taxaner og antracykliner er to andre typer medisiner som brukes for å behandle kreft). Din hjertefunksjon vil derfor bli sjekket først., Under (hver tredje måned) og etter (opptil to til fem år) behandling med Herceptin. Hvis du opplever tegn på hjertesvikt (dvs. at hjertet ikke pumper blodet ditt ordentlig), må du kanskje slutte å ta Herceptin.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker Herceptin hvis:
- har hatt hjertesvikt, koronararteriesykdom, hjerteklaffsykdom (hjertesvulm), høyt blodtrykk, har tatt eller tar medisiner for å behandle høyt blodtrykk.
- har tatt eller tar et legemiddel som kalles doxorubicin eller epirubicin (medisiner som brukes mot kreft). Disse stoffene (eller andre antracykliner) kan skade hjertemuskelen og øke risikoen for hjerteproblemer når du tar Herceptin.
- du lider av kortpustethet, spesielt hvis du tar taxan. Herceptin kan forårsake pustevansker, spesielt første gang det gis. Dette kan være mer alvorlig hvis du allerede lider av kortpustethet. Svært sjelden har pasienter med alvorlige pustevansker før behandling dødd da de mottok Herceptin.
- noen gang har mottatt andre kreftbehandlinger.
Hvis du får Herceptin-behandling i kombinasjon med andre legemidler som brukes til å behandle kreft, for eksempel paklitaksel, docetaksel, en aromatasehemmere, capecitabin, 5-fluorouracil eller cisplatin, bør du også lese pakningsvedlegget for disse legemidlene.
Barn og ungdom
Herceptin anbefales ikke under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Herceptin
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Det kan ta opptil 7 måneder før Herceptin blir fjernet fra kroppen. Derfor bør du fortelle legen din, apoteket eller sykepleieren at du har tatt Herceptin hvis du starter nye medisiner innen 7 måneder etter at behandlingen er avsluttet.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Svangerskap
- Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
- Du må bruke effektiv prevensjon under behandling med Herceptin og i minst 7 måneder etter at behandlingen er avsluttet.
- Legen din vil diskutere med deg risikoene og fordelene ved å ta Herceptin under graviditet. I sjeldne tilfeller er det observert en nedgang i (fostervannet) rundt babyen som utvikler seg i livmoren hos gravide kvinner behandlet med Herceptin. Denne tilstanden kan være skadelig for barnet i livmoren og har vært assosiert med ufullstendig lungemodning, noe som resulterte i at fosteret døde.
Foringstid
Ikke amm mens du tar Herceptin og i 7 måneder etter den siste dosen Herceptin, ettersom Herceptin kan overgå til babyen via morsmelk. Spør legen din eller apoteket om råd før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Det er ikke kjent om Herceptin påvirker din evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. Men hvis du opplever symptomer som frysninger eller feber, bør du ikke kjøre bil eller bruke maskiner før disse symptomene forsvinner.
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Herceptin: Dosering
Før du starter behandlingen, vil legen din bestemme mengden HER2 i svulsten din. Bare pasienter med forhøyede HER2 -nivåer vil bli behandlet med Herceptin. Herceptin skal bare gis av lege eller sykepleier. Legen din vil foreskrive dosen og behandlingsplanen som passer for deg. Dosen Herceptin avhenger av kroppsvekten din.
Det er to forskjellige typer (formuleringer) av Herceptin:
- en gis ved infusjon i en vene (intravenøs infusjon)
- den andre gis ved injeksjon under huden (subkutan injeksjon).
Det er viktig å kontrollere produktets etikett for å sikre at riktig formulering foreskrevet av legen din. Herceptin intravenøs formulering er ikke beregnet på subkutan administrasjon og skal bare administreres ved intravenøs injeksjon.
Herceptin intravenøs formulering administreres som en "intravenøs infusjon (" drypp ") direkte i venene dine. Den første dosen av behandlingen din gis over en 90-minutters periode, og du vil bli observert av en helsepersonell under administrasjon i tilfelle du utvikler noen bivirkning. Hvis den første dosen tolereres godt, kan påfølgende doser gis over en periode på 30 minutter (se avsnitt 2 "Advarsler og forsiktighetsregler"). Antall infusjoner du mottar vil avhenge av din respons på behandlingen. Legen din vil diskutere dette med henne.
Hos pasienter med tidlig brystkreft, metastatisk brystkreft og metastatisk magekreft, administreres Herceptin hver tredje uke. Herceptin kan også gis en gang i uken for behandling av metastatisk brystkreft.
For å unngå medisineringsfeil er det viktig å kontrollere etikettene på hetteglasset for å sikre at stoffet som tilberedes og administreres er Herceptin (trastuzumab) og ikke trastuzumab emtansin.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Herceptin
Det er ingen kjente effekter som kan tilskrives overdosering av Herceptin.
Hvis du slutter å bruke Herceptin
Ikke slutte å ta dette legemidlet uten å snakke med legen din først. Alle doser bør tas til rett tid hver uke eller hver tredje uke (avhengig av doseringsplanen). Dette hjelper stoffet til å fungere best.
Det kan ta opptil 7 måneder før Herceptin blir fjernet fra kroppen. Derfor kan legen din beslutte å fortsette å overvåke hjertefunksjonen din selv etter at behandlingen er avsluttet.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Herceptin
Som alle andre legemidler kan Herceptin forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Noen av disse bivirkningene kan være alvorlige og kan kreve sykehusinnleggelse.
Reaksjoner som frysninger, feber og andre influensalignende symptomer kan oppstå under Herceptin-infusjonen. Disse effektene er svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer) Andre infusjonsrelaterte symptomer er: kvalme, oppkast, smerter, økt muskel spenning og skjelvinger, hodepine, svimmelhet, pustevansker, tungpustethet, høyt eller lavt blodtrykk, forstyrrelser i hjerterytmen (hjertebank, rask eller uregelmessig hjerterytme), hevelse i ansikt eller lepper, hudutslett og tretthet. Noen av disse symptomene kan være alvorlige, og noen pasienter har dødd (se avsnitt 2 "Advarsler og forsiktighetsregler").
Disse effektene oppstår hovedsakelig med den første intravenøse infusjonen ("drypp" i venen) og i løpet av de første timene etter infusjonens start. De er vanligvis midlertidige. Du vil bli overvåket av en helsepersonell under infusjonen og i minst seks timer etter at du har startet den første infusjonen og i to timer etter at du har startet de andre infusjonene. Hvis du opplever en reaksjon, vil infusjonen bli bremset eller stoppet, og du kan bli gitt en behandling for å motvirke de uønskede effektene. Infusjonen kan fortsette etter at symptomene er bedret.
Noen ganger begynner symptomene mer enn seks timer etter at infusjonen startet. Kontakt legen din umiddelbart hvis dette skjer med deg. Noen ganger kan symptomene bli bedre og deretter bli verre senere.
Andre bivirkninger kan oppstå når som helst under behandling med Herceptin, ikke bare i forbindelse med en infusjon. Hjerteproblemer kan noen ganger oppstå under behandlingen og noen ganger etter at behandlingen er avsluttet og kan være alvorlige. De inkluderer svekkelse av blodet. Hjertemuskulatur som kan føre til hjertesvikt, betennelse (hevelse, rødhet, varme og smerter) i foringen av hjertet og forstyrrelser i hjerterytmen. Dette kan føre til symptomer som:
- andpustenhet (selv om natten),
- hoste,
- væskeretensjon (hevelse) i bena eller armene,
- hjertebank (rask eller uregelmessig hjerterytme).
Legen din vil overvåke hjertet ditt regelmessig under behandlingen, men du bør fortelle legen din umiddelbart hvis du merker noen av symptomene ovenfor.
Hvis du opplever noen av symptomene ovenfor når du er ferdig med Herceptin -behandling, bør du oppsøke lege og informere ham / henne om din tidligere Herceptin -behandling.
Svært vanlige bivirkninger av Herceptin (kan ramme flere enn 1 av 10 personer):
- infeksjoner
- diaré
- forstoppelse
- brannskader (dyspepsi)
- svakhet
- hudutslett
- brystsmerter
- magesmerter
- leddsmerter
- lavt antall røde blodlegemer og hvite blodlegemer (som bidrar til å bekjempe infeksjoner) noen ganger forbundet med feber
- muskelsmerter
- konjunktivitt
- overdreven rive
- neseblod
- en rennende nese
- hårtap
- skjelving
- hetetokter
- svimmelhet
- negleproblemer
- vekttap
- tap av Appetit
- manglende evne til å sove (søvnløshet)
- Endret smak
- Lavt antall blodplater
- Nummenhet eller prikking i fingre og tær
- Rødhet, hevelse eller blemmer i munn og / eller svelg
- Smerter, hevelse, rødhet eller nummenhet i hender og / eller føtter
Vanlige bivirkninger av Herceptin (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer):
- allergiske reaksjoner
- tørr munn og hud
- halsinfeksjoner
- tørre øyne
- blære og hudinfeksjoner
- svette
- Helvetesild
- tretthet og ubehag
- sinusbetennelse
- vært engstelig
- betennelse i bukspyttkjertelen eller leveren
- depresjon
- nyresykdommer
- endringer i tenkning
- økt muskeltonus eller spenning (hypertoni)
- astma
- smerter i armer og / eller ben
- lungesykdommer
- kløende utslett
- ryggsmerter
- døsighet
- nakkesmerter
- blåmerker
- bein smerte
- hemorroider
- kviser
- klø
- kramper i benet
Mindre vanlige bivirkninger av Herceptin kan ramme opptil 1 av 100 mennesker:
- døvhet
- utslett med hvete
Sjeldne bivirkninger av Herceptin: kan ramme opptil 1 av 1000 mennesker:
- svakhet
- gulsott
- betennelse / arrdannelse i lungene
Andre bivirkninger som er rapportert ved bruk av Herceptin: frekvens kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data:
- abnormiteter eller endringer i blodpropp
- anafylaktiske reaksjoner
- høye nivåer av kalium
- hevelse i hjernen
- hevelse eller blødning bak øynene
- hevelse i hjertemembranen
- langsom puls
- sjokk
- unormal hjerterytme
- åndenød
- respirasjonssvikt
- akutt opphopning av væske i lungene
- akutt innsnevring av luftveiene
- unormal senking av oksygennivået i blodet
- hevelse i halsen
- pustevansker når du ligger
- leverskade / svikt
- hevelse i ansikt, lepper og svelg
- nyresvikt unormal senking av væskenivået rundt babyen i livmoren
- svikt i utvikling av lunge i livmoren
- unormal nyreutvikling i livmoren
Noen av bivirkningene som oppstår kan skyldes brystkreft. Hvis du får Herceptin i kombinasjon med cellegift, kan noen av disse bivirkningene også skyldes cellegift.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du får noen av bivirkningene.
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Bivirkninger du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og hetteglassetiketten etter Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Infusjonsløsninger bør brukes umiddelbart etter fortynning. Ikke bruk Herceptin hvis du merker partikler eller fargeendringer før administrering.
Legemidler bør ikke kastes i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva Herceptin inneholder
- Virkestoff er trastuzumab.Hvert hetteglass inneholder 150 mg trastuzumab som må oppløses i 7,2 ml vann til injeksjonsvæsker. Den resulterende løsningen inneholder omtrent 21 mg / ml trastuzumab.
- Andre innholdsstoffer er L-histidinhydroklorid, L-histidin, α-dihydrat, α-trehalose, polysorbat 20.
Hvordan Herceptin ser ut og innholdet i pakningen
Herceptin er et pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning som leveres i et glass hetteglass forseglet med en gummipropp som inneholder 150 mg trastuzumab. Pulveret er en hvit til lysegul frysetørket pellet. Hver pakning inneholder 1 hetteglass med pulver.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
HERCEPTIN 150 MG PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSLØSNING
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Ett hetteglass inneholder 150 mg trastuzumab, humanisert monoklonalt IgG1 -antistoff, produsert av pattedyrcellekultur (eggstokkceller fra kinesisk hamster) i suspensjon, renset ved affinitetskromatografi og ionebytte, med spesifikke virale inaktiverings- og fjerningsprosedyrer.
Herceptin rekonstituert løsning inneholder 21 mg / ml trastuzumab.
For fullstendig liste over hjelpestoffer (se pkt. 6.1).
03.0 LEGEMIDDELFORM
Pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.
Hvitt til lysegult frysetørket pulver.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Brystkreft
Metastatisk brystkreft
Herceptin er indisert for behandling av voksne pasienter med HER2 positiv metastatisk brystkreft (MBC):
• som monoterapi for behandling av pasienter som har mottatt minst to cellegiftbehandlinger for metastatisk sykdom. Tidligere administrert cellegift må ha inneholdt minst ett antracyklin og ett taxan, med mindre pasienten er uegnet for slike behandlinger. Hormonreseptor -positive pasienter må også ha sviktet å svare på hormonbehandling, med mindre pasienten er uegnet til slike behandlinger.
• i kombinasjon med paklitaksel for behandling av pasienter som ikke har fått cellegiftbehandling for sin metastatiske sykdom og som behandling med antracykliner ikke er indisert for.
• i kombinasjon med docetaxel for behandling av pasienter som ikke har fått cellegift mot sin metastatiske sykdom.
• i kombinasjon med en aromatasehemmere ved behandling av postmenopausale pasienter med hormonreseptor -positiv MBC som ikke tidligere er behandlet med trastuzumab.
Brystkreft på et tidlig stadium
Herceptin er indisert for behandling av voksne pasienter med HER2 positiv tidlig brystkreft (EBC):
• etter kirurgi, cellegift (neoadjuvant eller adjuvant) og strålebehandling (hvis aktuelt) (se pkt. 5.1)
• etter adjuvant kjemoterapi med doxorubicin og cyklofosfamid, i kombinasjon med paklitaksel eller docetaksel.
• i kombinasjon med adjuvant kjemoterapi med docetaxel og karboplatin.
• i kombinasjon med neoadjuvant kjemoterapi, etterfulgt av adjuvant Herceptin -terapi, ved lokalt avansert sykdom (inkludert inflammatorisk form) eller i svulster> 2 cm i diameter (se pkt. 4.4 og 5.1).
Herceptin skal bare brukes til pasienter med metastatisk eller tidlig stadium av brystkreft hvis svulster viser HER2 -overuttrykk eller amplifikasjon av HER2 -genet som bestemt ved en nøyaktig og validert test (se pkt. 4.4 og 5.1).
Metastatisk magekreft
Herceptin i kombinasjon med capecitabin eller 5-fluorouracil og cisplatin er indisert for behandling av voksne pasienter med metastatisk adenokarsinom i magesekken eller gastroøsofageal veikryss HER2 positiv som ikke tidligere har mottatt kreftbehandling for metastatisk sykdom.
Herceptin skal bare gis til pasienter med metastatisk magekreft (MGC) hvis svulster har HER2 -overuttrykk, definert som et IHC2 + -resultat og bekreftet av et SISH- eller FISH -resultat, eller definert som et IHC3 + -resultat. Det må brukes nøyaktige og validerte bestemmelsesmetoder (se pkt. 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Måling av HER2 -uttrykk er obligatorisk før behandling påbegynnes (se pkt. 4.4 og 5.1). Herceptinbehandling bør bare startes av en lege med erfaring i administrering av cytotoksisk kjemoterapi (se pkt. 4.4) og skal bare administreres av helsepersonell .
Det er viktig å kontrollere merkingen av legemidlet for å sikre at riktig formulering (intravenøs eller subkutan fast dose) administreres til pasienten som foreskrevet Herceptin intravenøs formulering er ikke beregnet på subkutan administrasjon og skal bare administreres ved intravenøs infusjon.
Bytte fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan form og omvendt, gitt hver tredje uke (q3w), ble undersøkt i studie MO22982 (se pkt. 4.8).
For å unngå medisineringsfeil er det viktig å sjekke hetteglassetikettene for å sikre at medisinen du forbereder og administrerer er Herceptin (trastuzumab) og ikke Kadcyla (trastuzumab emtansine).
Dosering
Metastatisk brystkreft
Administrasjon hver tredje uke
Den anbefalte startdose er 8 mg / kg kroppsvekt. Den anbefalte vedlikeholdsdosen med tre ukers intervaller er 6 mg / kg kroppsvekt, og starter tre uker etter ladningsdosen.
Ukentlig administrasjon
Den anbefalte startdose av Herceptin er 4 mg / kg kroppsvekt. Den anbefalte ukentlige vedlikeholdsdosen av Herceptin er 2 mg / kg kroppsvekt, startende en uke etter ladningsdosen.
Administrasjon i kombinasjon med paklitaksel eller docetaksel
I de sentrale studiene (H0648g, M77001) ble paklitaksel eller docetaksel administrert dagen etter den første dosen Herceptin (for dose, se produktresuméet for paklitaksel eller docetaksel) og umiddelbart etter påfølgende Herceptindoser hvis den forrige dosen Herceptindosen ble godt tolerert.
Administrasjon i kombinasjon med en aromatasehemmer
I den sentrale studien (BO16216) ble Herceptin og anastrozol administrert fra dag 1. Det var ingen begrensninger på tidspunktet for administrering av Herceptin og anastrozol (for dose, se preparatomtalen for anastrozol eller andre aromatasehemmere.).
Brystkreft på et tidlig stadium
Administrasjon hver tredje uke og ukentlig
Når den administreres tre ganger i uken, er anbefalt startdose av Herceptin 8 mg / kg kroppsvekt. Den anbefalte vedlikeholdsdosen av Herceptin med tre ukers intervaller er 6 mg / kg kroppsvekt, og starter tre uker etter ladningsdosen.
Ved ukentlig administrering (startdose på 4 mg / kg etterfulgt av 2 mg / kg én gang i uken) samtidig med paklitaksel etter kjemoterapi med doxorubicin og cyklofosfamid.
Se pkt. 5.1 for kombinasjon av kjemoterapi.
Metastatisk magekreft
Administrasjon hver tredje uke
Den anbefalte startdose er 8 mg / kg kroppsvekt. Den anbefalte vedlikeholdsdosen med tre ukers intervaller er 6 mg / kg kroppsvekt, og starter tre uker etter ladningsdosen.
Metastatisk og tidlig stadium av brystkreft og metastatisk magekreft
Behandlingens varighet
Pasienter med metastatisk brystkreft eller metastatisk magekreft bør behandles med Herceptin inntil sykdommen utvikler seg. Pasienter med tidlig brystkreft bør behandles med Herceptin i 1 år eller til gjentagelse inntreffer, avhengig av hva som kommer først. Det anbefales ikke å forlenge behandling i EBC i mer enn ett år (se pkt. 5.1).
Dosering
Ingen dosereduksjoner av Herceptin ble gjort i kliniske studier. Pasienter kan fortsette med Herceptin-behandling i perioder med reversibel kjemoterapiindusert myelosuppresjon, men bør overvåkes nøye i denne perioden for komplikasjoner knyttet til nøytropeni. Se SmPC for paklitaksel, docetaksel eller aromatasehemmer for å redusere eller forsinke doseringen.
Hvis prosentandelen av venstre ventrikulær utstøtningsfraksjon (LVEF) synker ≥ 10 poeng fra baseline og faller under 50%, bør doseringen avbrytes og LVEF -vurderingen gjentas innen omtrent 3 uker. Hvis LVEF ikke forbedres eller reduseres ytterligere, eller hvis symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) utvikler seg, bør seponering av Herceptin vurderes alvorlig, med mindre fordelene for den enkelte pasient oppveier risikoen. Alle disse pasientene må evalueres av en kardiolog og følges opp over tid.
Ubesvarte doser
Hvis pasienten har glemt en dose Herceptin i en uke eller mindre, bør den vanlige vedlikeholdsdosen av Herceptin (ukentlig: 2 mg / kg, hver 3. uke: 6 mg / kg) gis så snart som mulig. Ikke vent på neste planlagte syklus. Påfølgende vedlikeholdsdoser av Herceptin bør administreres 7 eller 21 dager senere, avhengig av det respektive doseringsregimet: ukentlig eller hver tredje uke.
Hvis pasienten har glemt en dose Herceptin i mer enn en uke, bør en ny ladningsdose av Herceptin gis på omtrent 90 minutter (ukentlig dose: 4 mg / kg, hver tredje uke: 8 mg / kg) så snart som mulig. Påfølgende vedlikeholdsdoser av Herceptin (ukentlig administrering: 2 mg / kg, administrasjon hver 3. uke: 6 mg / kg, henholdsvis) bør administreres 7 eller 21 dager senere, avhengig av det respektive doseringsregimet: ukentlig eller hver tredje uke.
Spesielle populasjoner
Farmakokinetiske studier har ikke blitt utført hos eldre og hos personer med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. I en populasjonsfarmakokinetisk analyse ble det ikke funnet at alder og nedsatt nyrefunksjon endret tilgjengeligheten av trastuzumab.
Pediatrisk populasjon
Det er ingen indikasjon på spesifikk bruk av Herceptin i den pediatriske populasjonen.
Administrasjonsmåte
Herceptin -ladningsdosen bør administreres som en 90 minutters intravenøs infusjon. Må ikke administreres som en intravenøs injeksjon eller intravenøs bolus. Herceptin intravenøs infusjon bør administreres av helsepersonell som er opplært til å håndtere anafylaksi og i nærvær av nødutstyr. Pasienter bør observeres i minst seks timer etter starten av den første infusjonen og i to timer etter starten av påfølgende infusjoner for symptomer, som feber og frysninger eller andre infusjonsrelaterte symptomer (se pkt. 4.4 og 4.8. Disse symptomene kan kontrolleres ved å stoppe infusjonen eller senke hastigheten. Infusjonen kan gjenopptas når symptomene er lettet.
Hvis den innledende ladningsdosen tolereres godt, kan påfølgende doser administreres som en 30 minutters infusjon.
For instruksjoner om rekonstituering av Herceptin intravenøs formulering før administrering, se pkt. 6.6.
04.3 Kontraindikasjoner
• Kjent overfølsomhet overfor trastuzumab, overfor museproteiner eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Pasienter med alvorlig dyspné i hvile, på grunn av komplikasjoner av avanserte maligniteter, eller pasienter som trenger supplerende oksygenbehandling.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler må handelsnavnet og batchnummeret til det administrerte produktet tydelig registreres (eller deklareres) i pasientens journal.
Testen for HER2 må utføres i et spesialisert laboratorium som kan garantere tilstrekkelig validering av de analytiske prosedyrene (se pkt.5.1).
Det er foreløpig ingen data fra kliniske studier om gjenbehandling av pasienter som tidligere har blitt eksponert for Herceptin for adjuvant behandling.
Hjertedysfunksjon
Generell vurdering
Pasienter behandlet med Herceptin har økt risiko for å utvikle CHF (klasse II-IV iht New York Heart Association [NYHA]) eller asymptomatisk hjertesvikt. Disse hendelsene har blitt observert hos pasienter behandlet med Herceptin alene eller i kombinasjonsbehandling med paklitaksel eller docetaksel, spesielt etter kjemoterapi med antracykliner (doxorubicin eller epirubicin). De er moderate til alvorlige i intensitet og har vært assosiert med død (se avsnitt 4.8). I tillegg bør det utvises særlig forsiktighet ved behandling av pasienter med økt kardial risiko, f.eks. hypertensjon, bekreftet koronarsykdom, CHF, venstre ventrikulær utstøtningsfraksjon (LVEF) alderdom.
Alle kandidater til Herceptin -behandling, men spesielt pasienter som tidligere har blitt utsatt for behandling med antracyklin og cyklofosfamid (AC), bør gjennomgå en grunnleggende vurdering av hjertestatus, inkludert historie og fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram og / eller Multiple Gate Acquisition Scan (MUGA) eller MR. Overvåking kan hjelpe til med å identifisere pasienter som utvikler hjertesvikt. Evalueringen av hjertefunksjonen, utført på samme måte som den første, skal gjentas hver tredje måned under behandlingen og hver sjette måned etter avsluttet behandling opptil 24 måneder etter siste administrering av Herceptin.
Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse av alle tilgjengelige data (se pkt. 5.2), kan trastuzumab forbli i sirkulasjonen i opptil 7 måneder etter at Herceptin er stoppet. Pasienter som får antracykliner etter avsluttet behandling med Herceptin kan ha økt risiko for hjertesvikt. Om mulig bør leger unngå antracyklinbehandling i opptil 7 måneder etter at Herceptin er stoppet. Hvis antracykliner brukes, bør pasientens hjertefunksjon overvåkes nøye.
Formell kardiologisk evaluering bør vurderes hos pasienter som har opplevd kardiologiske problemer etter den første screeningen. Hjertefunksjonen bør overvåkes under behandlingen hos alle pasienter (f.eks. Hver 12. uke). Overvåking kan hjelpe til med å identifisere pasienter som utvikler hjertesvikt. Pasienter som utvikler asymptomatisk hjertedysfunksjon, kan ha fordeler av hyppigere overvåking (f.eks. Hver 6.-8. uke). For pasienter som rapporterer fortsatt nedgang i venstre ventrikkelfunksjon, men forblir asymptomatisk, bør legen vurdere å avbryte behandlingen hvis det ikke er observert noen klinisk fordel av Herceptin -behandling.
Sikkerheten ved å fortsette eller starte Herceptin på nytt hos pasienter som opplever kardial dysfunksjon er ikke undersøkt i prospektive studier. Hvis LVEF synker ≥ 10 poeng fra baseline og faller under 50%, bør doseringen avbrytes og LVEF vurderes igjen innen omtrent 3 uker. Hvis LVEF gjør det ikke forbedres eller reduseres ytterligere, eller symptomatisk CHF utvikler seg, bør seponering av Herceptin vurderes alvorlig, med mindre fordelene for den enkelte pasienten anses å oppveie risikoen Disse pasientene bør evalueres av en kardiolog og følges opp over tid.
Hvis symptomatisk hjertesvikt oppstår under behandling med Herceptin, bør det behandles med standard medikamentell behandling for CHF. De fleste pasienter som utviklet CHF eller asymptomatisk hjertedysfunksjon i de sentrale studiene forbedret seg med standardbehandling med en angiotensin -konverterende enzym (ACE) -hemmere eller angiotensinreseptorblokker (ARB) og en betablokker De fleste pasienter med hjertesymptomer og tegn på klinisk fordel forbundet med Herceptin behandlingen fortsatte behandlingen uten ytterligere hjertekliniske hendelser.
Metastatisk brystkreft
Herceptin bør ikke gis samtidig med antracykliner i forbindelse med MBC.
MBC -pasienter som tidligere har mottatt antracykliner, har også risiko for hjertesvikt med Herceptin -behandling, selv om denne risikoen er lavere enn ved samtidig bruk av Herceptin og antracykliner.
Brystkreft på et tidlig stadium
For pasienter med EBC bør den kardiologiske evalueringen, utført på samme måte som den første, gjentas hver tredje måned under behandlingen og hver 6. måned etter at behandlingen er avsluttet, opptil 24 måneder etter den siste Herceptin -administrasjonen. Ytterligere overvåking anbefales hos pasienter som får antracyklinbasert kjemoterapi og bør skje årlig i opptil 5 år etter siste Herceptin-administrasjon, eller lenger hvis det observeres en fortsatt reduksjon i LVEF.
Pasienter med en historie med hjerteinfarkt (MI), angina pectoris som krever medisinsk behandling, tidligere eller nåværende CHF (NYHA klasse II-IV), LVEF-kardiomyopati, hjertearytmi som krever medisinsk behandling, klinisk relevant hjertekarsykdom, kontrollert lav hypertensjon (kontrollert hypertensjon) ved passende standard medisinsk behandling) og hemodynamisk signifikant perikardial effusjon ble ekskludert fra de adjuvante og neoadjuvante EBC -behandlingsstudiene med Herceptin. Derfor kan behandling ikke anbefales hos disse pasientene.
Adjuvant behandling
Herceptin bør ikke gis samtidig med antracykliner i forbindelse med adjuvant behandling.
En økt forekomst av symptomatiske og asymptomatiske hjertehendelser ble observert hos pasienter med tidlig brystkreft da Herceptin ble administrert etter antracyklinbasert kjemoterapi sammenlignet med administrasjon med et docetaxel- og ikke-antracyklin-karboplatinregime og var mer uttalt når Herceptin ble administrert samtidig med taxanene enn ved administrering sekvensielt til taxanene. Uansett hvilket regime som ble brukt, skjedde de fleste symptomatiske hjertehendelser i løpet av de første 18 månedene. I en av 3 sentrale studier der en følge opp median på 5,5 år (BCIRG006) ble det observert en vedvarende økning i den kumulative frekvensen av symptomatiske hjertehendelser eller LVEF hos pasienter som fikk Herceptin samtidig med et taxan etter antracyklinbehandling på opptil 2,37% sammenlignet med omtrent 1,1% i to sammenligninger armer (antracyklin pluss cyklofosfamid etterfulgt av et taxan og taxan, karboplatin og Herceptin).
Fire store studier utført i adjuvant innstilling har identifisert kardiale risikofaktorer, inkludert: eldre alder (> 50 år), lav LVEF (antihypertensive medisiner. Hos pasienter behandlet med Herceptin etter fullført adjuvant kjemoterapi, er risikoen for hjertesvikt forbundet med en høyere kumulativ dose antracykliner gitt før oppstart av Herceptin -behandling og en kroppsmasseindeks (BMI)> 25 kg / m2.
Neoadjuvant-adjuvant behandling
Hos EBC-pasienter som er kandidater til neoadjuvant behandling, bør Herceptin administreres samtidig med antracykliner kun til kjemoterapinavive pasienter og kun med antracyklinregimer med lav dose, dvs. maksimale kumulative doser av doxorubicin 180 mg / m2 eller epirubicin 360 mg / m2.
Hvis pasientene ble behandlet samtidig med et fullt forløp av antracykliner med lav dose og Herceptin i neoadjuvant setting, bør ingen ytterligere cytotoksisk kjemoterapi gis etter operasjonen. I andre situasjoner må beslutningen om behovet for ytterligere cytotoksisk kjemoterapi tas i henhold til individuelle faktorer.
Hittil er erfaring med samtidig administrering av trastuzumab med antracyklinregimer med lave doser begrenset til to studier (MO16432 og BO22227).
I en sentral studie MO16432 ble Herceptin administrert samtidig med neoadjuvant cellegift, inneholdende tre kurs doxorubicin (kumulativ dose på 180 mg / m2).
Forekomsten av symptomatisk kardial dysfunksjon var 1,7% i den herceptinholdige armen.
Den sentrale studien BO22227 ble designet for å demonstrere non-inferioritet av behandling med Herceptin subkutan formulering sammenlignet med Herceptin intravenøs formulering basert på co-primære endepunkter for PK og effekt (Ctrough av pre-dose Cycle 8 trastuzumab, og pCR rate ved henholdsvis endelig kirurgi, henholdsvis ) (se avsnitt 5.1 i preparatomtalen for Herceptin subkutan formulering). I den sentrale studien BO22227 ble Herceptin administrert samtidig med neoadjuvant kjemoterapi inneholdende fire kurser med epirubicin (kumulativ dose på 300 mg / m2); ved en median oppfølging på 40 måneder var forekomsten av kongestiv hjertesvikt 0,0% i IV Herceptin-armen.
Klinisk erfaring hos pasienter over 65 år er begrenset.
Infusjonsrelaterte reaksjoner og overfølsomhet
Alvorlige bivirkninger relatert til Herceptin -infusjonen har blitt rapportert, inkludert dyspné, hypotensjon, hvesenhet, hypertensjon, bronkospasme, supraventrikulær takyarytmi, redusert oksygenmetning, anafylaksi, respiratorisk lidelse, urticaria og angioødem (se pkt. 4.8). Premedisinering kan brukes for å redusere risikoen for slike hendelser. De fleste av disse hendelsene skjer under eller innen 2,5 timer etter at den første infusjonen startet. Hvis det er en infusjonsreaksjon, bør Herceptin -infusjonen stoppes eller infusjonshastigheten reduseres, og pasienten bør overvåkes inntil alle observerte symptomer er oppløst (se pkt.4.2 Disse symptomene kan behandles med et smertestillende / antipyretisk middel, for eksempel meperidin eller paracetamol, eller med et antihistamin som difenhydramin. De fleste pasienter har opplevd at symptomene er oppløst. støttende terapi, som oksygen, beta -agonister og kortikosteroider. I sjeldne tilfeller har disse reaksjonene vært assosiert med et klinisk forløp som kulminerte med et dødelig utfall. Pasienter som opplever dyspné i hvile, på grunn av komplikasjoner av avanserte svulster og komorbiditeter, kan med større risiko Det er høyere å oppleve en dødelig reaksjon på infusjonen. Disse pasientene bør derfor ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3).
Innledende forbedringer etterfulgt av klinisk forverring og forsinkede reaksjoner med rask klinisk forverring er også rapportert. Dødsfall har skjedd i løpet av timer og opptil en uke etter infusjonen. I svært sjeldne tilfeller har pasienter opplevd infusjonsreaksjoner og lungesymptomer mer enn seks timer etter start av Herceptin -infusjonen. Pasienter bør advares om muligheten for slike forsinket start og bør instrueres i å kontakte legen hvis dette skjer.
Lungearrangementer
Alvorlige lungehendelser har blitt rapportert ved bruk av Herceptin etter markedsføring (se pkt. 4.8). Disse hendelsene har tidvis vært dødelige. Tilfeller av interstitiell lungesykdom, inkludert lungeinfiltrater, akutt respiratorisk nødsyndrom, lungebetennelse er også rapportert., Lunge betennelse, pleural effusjon, respiratorisk lidelse, akutt lungeødem og respirasjonssvikt Risikofaktorer knyttet til interstitiell lungesykdom inkluderer tidligere eller samtidig behandling med andre antineoplastiske behandlinger som taxaner, gemcitabin, vinorelbin og strålebehandling, som en slik tilknytning allerede er kjent for. Disse hendelsene kan forekomme i forbindelse med en infusjonsreaksjon eller ha en forsinket start Pasienter som opplever dyspné i hvile, på grunn av komplikasjoner av avanserte svulster og komorbiditeter, kan ha større risiko for å oppleve hendelser Disse pasientene nti bør derfor ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3). I nærvær av lungebetennelse bør det utvises forsiktighet, spesielt hos pasienter som samtidig behandles med taxaner.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Ingen formelle legemiddelinteraksjonsstudier er utført. Det ble ikke observert klinisk signifikante interaksjoner mellom Herceptin og samtidig administrerte legemidler i kliniske studier.
Effekt av trastuzumab på farmakokinetikken til andre antineoplastiske midler
Farmakokinetiske data fra studier BO15935 og M77004 hos kvinner med HER2 positiv metastatisk brystkreft antydet at eksponering for paklitaksel og doxorubicin (og deres viktigste metabolitter 6-α hydroksyl-paklitaksel, POH og doxorubicinol, DOL) ikke ble endret av tilstedeværelsen av trastuzumab (IV ladningsdose 8 mg / kg eller 4 m / kg etterfulgt av henholdsvis 6 mg / kg q3w eller 2 mg / kg q1w IV).
Imidlertid kan trastuzumab øke den totale eksponeringen av en metabolitt av doxorubicin (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D). Bioaktiviteten til D7D og den kliniske effekten av økningen i denne metabolitten var uklar.
Data fra studie JP16003, enarmet med Herceptin (IV ladningsdose 4 mg / kg og IV 2 mg / kg ukentlig) og docetaxel (60 mg / m2 IV), utført hos japanske kvinner med HER2 positiv metastatisk brystkreft, antydet at samtidig administrering av Herceptin hadde ingen effekt på enkeltdosefarmakokinetikken til docetaxel. JP19959 er en delstudie av studie BO18255 (ToGA) utført hos japanske mannlige og kvinnelige pasienter med avansert magekreft for å studere den farmakokinetiske profilen til capecitabin og cisplatin administrert med eller uten Herceptin. Resultatene av denne delstudien antyder at eksponering for de bioaktive metabolittene (f.eks. 5-FU) av capecitabin ikke ble endret ved samtidig bruk av cisplatin monoterapi eller cisplatin med Herceptin. Imidlertid viste capecitabin i seg selv høyere konsentrasjoner og lengre halveringstid kombinert med Herceptin. Dataene tyder også på at farmakokinetikken til cisplatin ikke ble endret ved samtidig bruk av capecitabin eller capecitabin i kombinasjon med Herceptin.
Farmakokinetiske data fra studie H4613g / GO01305 hos pasienter med metastatisk eller lokalt avansert inoperabel HER2-positiv brystkreft antydet at trastuzumab ikke påvirket karboplatins farmakokinetikk.
Virkninger av antineoplast på farmakokinetikken til trastuzumab
Sammenligning av simulerte serumkonsentrasjoner av trastuzumab etter Herceptin monoterapi (4 mg / kg ladningsdose / 2 mg / kg q1w IV) og serumkonsentrasjoner observert hos japanske kvinner med HER2 positiv metastatisk brystkreft (studie JP16003) viste at samtidig administrering av docetaxel ikke hadde noen effekt om farmakokinetikken til trastuzumab.
En sammenligning av farmakokinetiske data fra to fase II -studier (BO15935 og M77004) og en fase III -studie (H0648g), der pasienter fikk samtidig behandling med Herceptin og paklitaxel, og to fase II -studier der Herceptin ble administrert som monoterapi (W016229 og MO16982), hos kvinner med HER2 positiv metastatisk brystkreft, indikerer at individuelle og gjennomsnittlige serumkonsentrasjoner av trastuzumab varierer i og mellom studiene, men det er uklart hvilken effekt samtidig administrering av paklitaksel har på farmakokinetikken til trastuzumab. En sammenligning av trastuzumab farmakokinetiske data fra studie M77004 der kvinner med HER2-positiv metastatisk brystkreft fikk samtidig behandling med Herceptin, paklitaksel og doxorubicin og trastuzumab farmakokinetiske data i studiene der Herceptin ble administrert alene (H0649g) eller i kombinasjon med antracyklin pluss cyklofosfamid eller paklitaksel (studie H0648g), antydet at doxorubicin og paklitaksel ikke har noen effekt på farmakokinetikken til trastuzumab.
Farmakokinetiske data fra studie H4613g / GO01305 antydet at karboplatin ikke hadde noen effekt på trastuzumab farmakokinetikk.
Samtidig administrering av anastrozol ser ikke ut til å ha påvirket farmakokinetikken til trastuzumab.
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder
Kvinner i fertil alder bør informeres om behovet for å bruke effektiv prevensjon under behandling med Herceptin og i 7 måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 5.2).
Svangerskap
Reproduksjonsstudier ble utført på aper cynomolgus ved doser opp til 25 ganger den ukentlige vedlikeholdsdosen på 2 mg / kg Herceptin intravenøs formulering og avslørte ingen tegn på nedsatt fruktbarhet eller fosterskader. Placental overføring av trastuzumab ble observert i utviklingsperioden. tidlig foster (dag 20-50 i svangerskapet) ) og sent (dag 120-150 i svangerskapet). Det er ikke kjent om Herceptin kan påvirke reproduksjonskapasiteten. Siden reproduksjonsstudier hos dyr ikke alltid er prediktive for effekter hos "hanner", bør Herceptin unngås under graviditet med mindre de potensielle fordelene for moren oppveier den potensielle risikoen for fosteret.
Det har vært rapportert etter markedsføring om nedsatt nyreutvikling og / eller funksjon i forbindelse med oligohydramnios, noen assosiert med dødelig fosterlungehypoplasi hos gravide kvinner behandlet med Herceptin. Ved graviditet bør kvinnen informeres om muligheten for skade på fosteret. Tett overvåking av et tverrfaglig team er ønskelig hvis en gravid kvinne behandles med Herceptin eller hvis graviditet oppstår under behandling med Herceptin eller innen 7 måneder etter den siste dosen av medisinen.
Foringstid
En studie hos aper Cynomolgus Under amming, ved doser 25 ganger høyere enn den ukentlige vedlikeholdsdosen på 2 mg / kg Herceptin intravenøs formulering, har det vist at trastuzumab utskilles i melk. Tilstedeværelsen av trastuzumab i neonatal apeserum var ikke forbundet med noen negative effekter på vekst eller utvikling fra fødsel til 1 måneders alder. Det er ikke kjent om trastuzumab utskilles i morsmelk hos mennesker. Fordi human IgG1 skilles ut i morsmelk hos mennesker og den potensielle risikoen for skade på det nyfødte er ukjent, bør kvinner ikke amme under Herceptin -behandling og i 7 måneder etter den siste dosen.
Fruktbarhet
Ingen fertilitetsdata er tilgjengelige.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Herceptin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som utvikler infusjonsrelaterte symptomer (se pkt. 4.4), bør imidlertid rådes til ikke å kjøre bil og bruke maskiner før symptomene forsvinner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Blant de mest alvorlige og / eller vanlige bivirkningene som hittil har blitt rapportert ved bruk av Herceptin (intravenøs formulering og subkutan formulering) er: hjertedysfunksjon, infusjonsreaksjoner, hematotoksisitet (spesielt nøytropeni), infeksjoner og lungebivirkninger.
Tabell over bivirkninger
I denne delen har følgende frekvenskategorier blitt brukt: svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100,
Tabell 1 viser bivirkninger som er rapportert ved bruk av intravenøst Herceptin alene eller i kombinasjon med kjemoterapi i sentrale kliniske studier og etter markedsføring.
Alle begreper inkludert refererer til den høyeste prosentandelen som er observert i sentrale kliniske studier.
Tabell 1: Bivirkninger rapportert med intravenøs Herceptin monoterapi eller i kombinasjon med kjemoterapi i sentrale kliniske studier (N = 8386) og i perioden etter markedsføring
+ Indikerer bivirkninger rapportert i forbindelse med et dødelig utfall.
1 Indikerer bivirkninger rapportert hovedsakelig i forbindelse med infusjonsrelaterte reaksjoner. Ingen spesifikke prosenter er tilgjengelige for disse.
* Observert med kombinasjonsterapi etter behandling med antracykliner, i kombinasjon med taxaner.
Beskrivelse av spesifikke bivirkninger
Hjertedysfunksjon
Kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse II-IV) er en vanlig bivirkning forbundet med bruk av Herceptin og har vært assosiert med et dødelig utfall (se pkt. 4.4). Tegn og symptomer på hjertesvikt som dyspné, ortopné, økt hoste, lungeødem, galopp s3, redusert ventrikulær utstøtningsfraksjon er observert hos pasienter behandlet med Herceptin (se pkt. 4.4).
I tre sentrale kliniske studier med Herceptin som adjuvans administrert i kombinasjon med cellegift, var forekomsten av grad 3/4 hjertesvikt (spesifikt symptomatisk kongestiv hjertesvikt) lik hos pasienter som fikk kjemoterapi alene (f.eks. De som ikke hadde fått Herceptin) og hos pasienter å motta Herceptin sekvensielt etter et taxan (0,3-0,4 %). Den høyeste prosentandelen ble observert hos pasienter som fikk Herceptin samtidig med en taxan (2,0 %). Erfaring med samtidig administrering av Herceptin og antracykliner med lav dose i neoadjuvant setting er begrenset (se avsnitt 4.4).
Da Herceptin ble gitt etter fullført adjuvant kjemoterapi, ble NYHA klasse III-IV hjertesvikt observert hos 0,6% av pasientene i den behandlede armen i ett år etter en median oppfølging på 12 måneder. I studie BO16348 etter en median oppfølging på 8 år, var forekomsten av alvorlig CHF (NYHA klasse III og IV) i Herceptin 1-års arm 0,8% og frekvensen av dysfunksjon i venstre ventrikkel var mildt symptomatisk og asymptomatisk var 4,6% .
Alvorlig CHF-reversibilitet (definert som en sekvens av minst to påfølgende LVEF ≥50% etter hendelsen) ble observert hos 71,4% av pasientene som ble behandlet med Herceptin. Reversibilitet ble påvist hos 79,5% av pasientene. Med lett symptomatiske og asymptomatiske dysfunksjoner i venstre ventrikkel Omtrentlig 17% av hjertedysfunksjonsrelaterte hendelser skjedde etter at Herceptin -behandlingen var fullført.
I de sentrale studiene om behandling av metastatisk sykdom med Herceptin intravenøs formulering varierte forekomsten av hjertesvikt mellom 9% og 12% når legemidlet ble administrert i kombinasjon med paklitaksel sammenlignet med 1% - 4% for paklitaksel alene. Ved monoterapi var frekvensen 6% - 9%. Den høyeste frekvensen av hjertedysfunksjon forekom hos pasienter som fikk Herceptin samtidig med antracykliner / cyklofosfamid (27%), og var signifikant høyere enn med antracykliner / cyklofosfamid alene (7% - 10%). I en påfølgende klinisk studie med potensiell overvåking av hjertefunksjon, ble forekomsten av symptomatisk kongestiv hjertesvikt funnet å være 2,2% hos pasienter behandlet med Herceptin og docetaxel sammenlignet med 0% hos pasienter behandlet med docetaxel som monoterapi. En del av pasientene (79% ) som utviklet hjertesvikt i disse kliniske studiene, forbedret etter å ha mottatt standard medisinsk behandling for kongestiv hjertesvikt.
Infusjonsreaksjoner, allergiske reaksjoner og overfølsomhet
Det er anslått at omtrent 40% av pasientene som behandles med Herceptin vil oppleve en eller annen form for infusjonsreaksjon, men de fleste infusjonsreaksjonene er milde til moderate i intensitet (NCI-CTC-scoringssystem) og har en tendens til å forekomme tidlig i behandlingen, dvs. under infusjoner en , to og tre, med mindre frekvens i påfølgende infusjoner. Slike reaksjoner inkluderer frysninger, feber, dyspné, hypotensjon, hvesenhet, bronkospasme, takykardi, redusert oksygenmetning, åndenød, utslett, kvalme, oppkast og hodepine (se pkt. 4.4) Infusjonsrelaterte reaksjoner i alle grader varierte på tvers av studier avhengig av indikasjon, metode for datainnsamling og administrering av trastuzumab samtidig med cellegift eller monoterapi.
Alvorlige anafylaktiske reaksjoner som krever umiddelbare tilleggsintervensjoner kan vanligvis forekomme både under den første og andre infusjonen av Herceptin (se pkt. 4.4) og har vært forbundet med et dødelig utfall.
Anafylaktoide reaksjoner har blitt observert i isolerte tilfeller.
Hematotoksisitet
Febral nøytropeni og leukopeni er svært ofte observerte hendelser. Vanlige utviklende bivirkninger har inkludert: anemi, trombocytopeni og nøytropeni. Hyppigheten av episoder med hypoprothrombinemi er ukjent. Risikoen for nøytropeni kan øke noe når trastuzumab administreres med docetaxel etter antracyklinbehandling.
Lungearrangementer
Alvorlige lungebivirkninger forekommer i forbindelse med bruk av Herceptin og har vært assosiert med et dødelig utfall. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, lungeinfiltrater, akutt respiratorisk nødsyndrom, lungebetennelse, lungebetennelse, pleural effusjon, respiratorisk lidelse, akutt lungeødem og respirasjonssvikt (se pkt. 4.4).
Detaljer om risikominimeringstiltak som er i samsvar med den europeiske risikostyringsplanen er presentert i de spesielle advarslene og forsiktighetsreglene for bruk (avsnitt 4.4).
Immunogenisitet
Ved innstilling av neoadjuvant-adjuvant EBC-behandling utviklet 8,1% (24/296) av pasientene som ble behandlet med intravenøs Herceptin antistoffer mot trastuzumab (uavhengig av tilstedeværelse av antistoffer ved baseline). Nøytraliserende antistoffer mot trastuzumab ble påvist i prøver etter baseline hos 2 av 24 pasienter behandlet med intravenøs Herceptin.
Den kliniske relevansen av disse antistoffene er ukjent; Imidlertid syntes ikke farmakokinetikken, effekten (bestemt av patologisk fullstendig respons [pCR]) og sikkerheten til intravenøst Herceptin bestemt ved forekomst av administrasjonsrelaterte reaksjoner (ARR) å være kompromittert av disse antistoffene.
Det er ingen immunogenisitetsdata tilgjengelig for Herceptin ved magekreft.
Bytte fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan form og omvendt
Studie MO22982 undersøkte overgangen fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan formulering med det primære målet å evaluere pasientens preferanse for intravenøs eller subkutan administrering av trastuzumab. Studien analyserte 2 kohorter (den ene behandlet med den subkutane hetteglassformuleringen og den andre med den subkutane formuleringen via leveringsenhet) ved bruk av en 2-arms cross-over design, der 488 pasienter ble randomisert til en av to forskjellige Herceptin-behandlingssekvenser gitt hver tredje uker (iv [syklus 1-4] → sc [syklus 5-8] eller sc [syklus 1-4] → iv [syklus 5-8]). Herceptin IV behandling naive forsøkspersoner (20,3%) eller tidligere eksponert IV Herceptin ( 79,7%). For IV → sc-sekvens (kombinerte kohorter av subkutan hetteglassformulering og subkutan administrasjonsenhetsformulering) ble frekvensene knyttet til bivirkninger (av alle grader) henholdsvis beskrevet før byttet (syklus 1-4) og etter bryteren ( sykluser 5-8) som 53,8% mot 56,4%; for sekvensen sc → ev (kombinerte cohorts av scin hetteglass og s.c. via leveringsenhet) ble frekvensen av bivirkninger (alle karakterer) beskrevet før bytte og etter bytte som 65,4% vs. 48,7%.
Før bytte (syklus 1-4) var antallet lave alvorlige bivirkninger, grad 3-bivirkninger og seponering av behandlingen på grunn av bivirkninger lave (
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Adresse www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Det er ikke rapportert tilfeller av overdosering i kliniske studier hos mennesker. Enkeltdoser Herceptin alene, større enn 10 mg / kg ble ikke administrert i kliniske studier. Opp til dette nivået var dosene godt tolerert.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC -kode: L01XC03
Trastuzumab er et rekombinant humanisert monoklonalt IgG1 -antistoff mot humant epitelvekstfaktorreseptor 2 (HER2). Overekspresjon av HER2 er observert i 20% -30% av primær brystkreft. Studier av HER2 -positivitet ved magekreft (GC) påvist ved immunhistokjemi (IHC) og hybridisering in situ fluorescerende (FISH) eller hybridisering in situ kromogen (CISH) har vist at det er en "stor variasjon i HER2 -positivitet i et område på 6,8% til 34,0% for IHC og 7,1% til 42,6% for FISH." Studier har vist at brystkreftpasienter med HER2-overuttrykk har en kortere sykdomsfri overlevelse enn kreftpasienter uten HER2-overuttrykk. Det ekstracellulære domenet til reseptoren (ECD, p105) kan slippes ut i blodet og måles i serumprøver.
Virkningsmekanismen
Trastuzumab binder seg med "høy affinitet og spesifisitet til underdomene IV, en perimembranøs region i det ekstracellulære domenet til HER2. Binding av trastuzumab til HER2 hemmer liganduavhengig signalering av HER2 og forhindrer proteolytisk spaltning av dets ekstracellulære domene, en mekanisme for aktivering av HER2 Følgelig har trastuzumab vist begge deler in vitro at hos dyr, for å kunne hemme spredning av humane tumorceller som overuttrykker HER2. Videre er trastuzumab en kraftig mediator for cellemediert antistoffavhengig cytotoksisitet (ADCC). In vitro Det er vist at trastuzumab-mediert ADCC fortrinnsvis utøves på HER2 overuttrykkende tumorceller fremfor HER2 ikke-overuttrykkende tumorceller.
Påvisning av HER2 -overuttrykk eller HER2 -genforsterkning
Påvisning av HER2 -overuttrykk eller HER2 -genforsterkning ved brystkreft
Herceptin skal bare brukes til kreftpasienter med HER2 -overuttrykk eller amplifikasjon av HER2 -genet bestemt av en nøyaktig og validert test. HER2 -overuttrykk bør påvises ved immunhistokjemisk (IHC) undersøkelse av faste tumorseksjoner (se pkt. 4.4) Amplifikasjon av HER2 -genet bør påvises ved hybridisering in situ ved fluorescens (FISH) eller hybridisering in situ kromogen (CISH) av faste tumorseksjoner. Pasienter som viser markert overuttrykk av HER2 med en indikasjon på en IHC -score på 3+ eller et positivt FISH- eller CISH -resultat, er kandidater for behandling med Herceptin.
For å sikre nøyaktige og reproduserbare resultater, må testene utføres i spesialiserte laboratorier som kan garantere validering av de analytiske prosedyrene.
Det anbefalte systemet for å score IHC -merkemodeller er det som er vist i tabell 2:
Tabell 2 Anbefalt system for å score IHC -merkemønstre i brystkreft
Generelt anses FISH -testen som positiv hvis forholdet mellom antall kopier av HER2 -genet per tumorcelle og antall kopier av kromosom 17 er større enn eller lik 2, eller hvis det er mer enn 4 kopier av HER2 -gen for tumorcelle hvis kromosom 17 ikke brukes som referanse.
Generelt anses CISH -testen som positiv hvis det er mer enn 5 kopier av HER2 -genet per kjerne i mer enn 50% av kreftcellene.
For fullstendige instruksjoner om hvordan du utfører og tolker testene, se brosjyrene som er vedlagt de godkjente FISH- og CISH -testpakkene. Offisielle anbefalinger om HER2 -testing kan også gjelde.
For enhver annen metode som kan brukes til å evaluere uttrykket for HER2 -proteinet eller -genet, bør analysene bare utføres av laboratorier som sikrer optimal ytelse av validerte metoder. Slike metoder må være klare, presise og nøyaktige nok til å demonstrere HER2 -overuttrykk, og må kunne skille moderat (nivå 2+) fra høyt (nivå 3+) HER2 -overuttrykk.
Påvisning av HER2 overuttrykk eller HER2 genforsterkning ved magekreft
Bare en nøyaktig og validert test skal brukes for å bestemme HER2 -overuttrykk eller amplifikasjon av HER2 -genet. IHC anbefales som en første test, og i tilfeller der evaluering av HER2 genforsterkning også er nødvendig, bør det brukes en sølvion in situ hybridisering (SISH) eller FISH -teknikk. Imidlertid anbefales SISH -teknologi for å tillate parallell evaluering av tumorhistologi og morfologi. For å sikre validering av vurderingsprosedyrene og produksjon av nøyaktige og reproduserbare resultater, må HER2 -testen utføres i et laboratorium med opplært personell. Fullstendige instruksjoner om hvordan du utfører testen og tolker resultatene, finnes i produktinformasjonsarket som fulgte med testene som ble brukt til HER2 -evaluering.
I ToGA-studien (BO18255) ble pasienter hvis svulster var IHC3 + eller FISH positive definert som HER2-positive og derfor inkludert i studien. Basert på resultatene fra de kliniske studiene var de positive effektene begrenset til pasienter med et høyere nivå av HER2 -proteinoveruttrykk, definert som 3+ med IHC eller 2+ med IHC og et positivt FISH -resultat.
I en metodikk sammenligningsstudie (studie D008548) ble det observert høy grad av samsvar (> 95%) mellom SISH og FISH teknikker for bestemmelse av HER2 genforsterkning hos pasienter med magekreft.
Overuttrykk av HER2 må bestemmes ved immunhistokjemisk (IHC) undersøkelse av faste tumorseksjoner Amplifikasjon av HER2 -genet må påvises ved hybridisering in situ, ved bruk av SISH eller FISH, på faste tumorseksjoner.
Det anbefalte systemet for å score IHC -merkemodeller er det som er vist i tabell 3:
Tabell 3 Anbefalt system for å score IHC -merkemønstre i magekreft
Generelt anses SISH- eller FISH -tester som positive hvis forholdet mellom antall kopier av HER2 -genet per tumorcelle og antall kopier av kromosom 17 er større enn eller lik 2.
Klinisk effekt og sikkerhet
Metastatisk brystkreft
Herceptin ble brukt i kliniske studier alene hos MBC -pasienter med svulster preget av HER2 -overuttrykk og svikt i ett eller flere tidligere cellegiftbehandlinger for metastatisk sykdom (Herceptin alene).
Herceptin har også blitt brukt i kombinasjon med paklitaksel eller docetaksel for å behandle cellegift-naive pasienter for metastatisk sykdom.Pasienter som ble behandlet med adjuvant antracyklinbasert kjemoterapi ble behandlet med paklitaksel (175 mg / m2 administrert som en 3-timers infusjon) med eller uten Herceptin. I den sentrale studien med docetaxel (100 mg / m2 gitt som 1 times infusjon) med eller uten Herceptin, hadde 60% av pasientene tidligere fått adjuvant antracyklinbasert cellegift. Pasientene ble behandlet med Herceptin fram til sykdomsutviklingen.
Effekten av Herceptin i kombinasjon med paklitaksel hos pasienter som ikke tidligere har fått adjuvant antracyklinbehandling er ikke undersøkt, men kombinasjonen av Herceptin pluss docetaxel var effektiv, uavhengig av om pasientene tidligere hadde fått adjuvant behandling eller ikke. Med antracykliner.
Metoden som ble brukt til å analysere HER2 -overuttrykk og bestemme pasienters kvalifisering til å delta i sentrale kliniske studier av Herceptin monoterapi og Herceptin pluss paklitaksel brukte HER2 immunhistokjemisk farging av fast materiale fra brystsvulster. Ved bruk av murine monoklonale antistoffer CB11 og 4D5. Disse vevene ble fikset i formalin eller Bouins fikseringsmiddel. Denne analysemetoden som ble brukt i kliniske studier og utført i et sentralt laboratorium brukte en skala fra 0 til 3+. Pasienter klassifisert med en 2+ eller 3+ farging ble inkludert, mens de med en 0 eller 1+ farging ble ekskludert. . Mer enn 70% av de påmeldte pasientene hadde 3+ "overuttrykk". Innhentede data tyder på at de gunstige effektene var større hos pasienter med høyere nivåer av HER2 (3+) overuttrykk.
Den primære analysemetoden som ble brukt for å bestemme HER2 -positivitet i den sentrale studien med docetaxel, med eller uten Herceptin, var immunhistokjemi. Et mindretall av pasientene ble testet ved hybridisering. in situ i fluorescens (FISH). I denne studien ble 87% av de registrerte pasientene preget av IHC3 + sykdom, og 95% av IHC3 + og / eller FISH-positiv sykdom.
Ukentlig administrasjon ved metastatisk brystkreft
Effektresultater fra monoterapi og kombinasjonsstudier er oppsummert i tabell 4:
Tabell 4 Effektresultater fra monoterapi og kombinasjonsterapistudier
TTP = tid til progresjon; "n.a." indikerer at det ikke kunne evalueres eller at det ennå ikke er oppnådd.
1 Studie H0649g: Delpopulasjoner av IHC3 + -pasienter
2 Studie H0648g: Delpopulasjoner av IHC3 + -pasienter
3 Studie M77001: Intent-to-treat populasjon, resultater etter 24 måneder
Herceptin kombinasjonsbehandling med anastrozol
Herceptin har blitt studert i kombinasjon med anastrozol for førstelinjebehandling av postmenopausale pasienter med hormonreseptor-positiv HER2-overuttrykkende MBC (f.eks. Østrogenreseptor (ER) og / eller progesteronreseptor (PR)). Progressjonsfri overlevelse doblet seg i Herceptin i kombinasjon med anastrozolarm sammenlignet med anastrozol alene-armen (4,8 måneder versus 2,4 måneder). For de andre parameterne var forbedringene observert i kombinasjonsarmen: total respons (16,5% mot 6,7%), klinisk fordel (42,7% mot 27,9%), tid til progresjon (4, 8 måneder versus 2,4 måneder). Det var ingen forskjell mellom de to armene når det gjelder tid til respons og varighet av respons. Median total overlevelse ble forlenget med 4,6 måneder for pasienter i kombinasjonsarmen. Forskjellen var ikke statistisk signifikant, men mer enn halvparten av pasientene som var registrert i anastrozol-armen alene ble behandlet med et Herceptin-holdig regime etter sykdomsprogresjon.
Administrasjon hver tredje uke ved metastatisk brystkreft
Effektdata fra ikke-komparative monoterapistudier og kombinasjonsterapistudier er oppsummert i tabell 5 nedenfor:
Tabell 5 Effektresultater fra ikke-sammenlignende studier utført som monoterapi og i kombinasjonsterapi
TTP = tid til progresjon; "n.a." indikerer at det ikke kunne evalueres eller at det ennå ikke er oppnådd.
1. Studie WO16229: 8 mg / kg ladningsdose, etterfulgt av 6 mg / kg hver 3. uke
2. Undersøk MO16982: ladningsdose 6 mg / kg per uke 3 ganger; etterfulgt av 6 mg / kg hver 3. uke
3. Studer BO15935
4. Studer MO16419
Progressjonssteder
Hyppigheten av leverprogresjon ble signifikant redusert hos pasienter behandlet med Herceptin-paklitaksel-kombinasjonen sammenlignet med paklitaksel alene (21,8% mot 45,7%; p = 0,004) Flere pasienter behandlet med Herceptin og paklitaksel viste progresjon i sentralnervesystemet sammenlignet med pasienter behandlet med paklitaksel alene (12,6% mot 6,5%; p = 0,377).
Brystkreft i tidlig fase (adjuvant innstilling)
Brystkreft på et tidlig stadium er definert som invasiv, ikke-metastatisk primær brystkreft.
Bruken av Herceptin i sammenheng med adjuvant behandling ble undersøkt i 4 store, multisenter, randomiserte studier:
• Studie BO16348 ble designet for å sammenligne behandling med Herceptin hver tredje uke i ett og to år kontra observasjon bare hos pasienter med HER2 positiv EBC etter operasjon, standard kjemoterapi og strålebehandling (hvis aktuelt). Det ble også gjort en sammenligning mellom behandling med Herceptin i ett år og behandling med Herceptin i to år. Pasienter som hadde til hensikt å motta Herceptin fikk en startdose på 8 mg / kg, etterfulgt av 6 mg / kg hver tredje uke i ett eller to år.
• NSAPB B-31 og NCCTG N9831 studier inkludert en samlet analyse ble designet for å evaluere den kliniske bruken av å kombinere Herceptin-behandling med paklitaksel etter AC-cellegift; i tillegg evaluerte NCCTG N9831 -studien også sekvensielt tillegg av Herceptin versus AC → P kjemoterapi hos pasienter med HER2 positiv EBC etter operasjonen.
• Studie BCIRG 006 ble designet for å evaluere sammenhengen mellom Herceptin -behandling og docetaxel etter AC -cellegift eller docetaxel og carboplatin hos pasienter med HER2 positiv EBC etter operasjonen.
Første brystkreft i HERA -studien var begrenset til opererbart, primært, invasivt brystadenokarsinom med positive aksillære lymfeknuter eller negative aksillære lymfeknuter, hvis tumoren er minst 1 cm i diameter.
I den samlede analysen av NSAPB B-31 og NCCTG N9831 var EBC begrenset til kvinner med operabel høyrisiko brystkreft, definert som HER2 positiv og aksillær lymfeknute positiv eller HER2 positiv og aksillær lymfeknute negativ med høy risikokarakteristikk (svulststørrelse > 1 cm og ER -negativ eller tumorstørrelse> 2 cm, uavhengig av hormonell status).
I studie BCIRG 006 var HER2 positiv EBC begrenset til node-positive eller node-negative pasienter med høy risiko definert som fraværende lymfeknute-involvering (pN0) og minst 1 av følgende: tumorstørrelse større enn 2 cm, østrogenreseptorer og for progesteronnegativ, histologisk og / eller kjernefysisk grad 2-3 eller alder
Tabell 6 oppsummerer effektresultatene fra studie BO16348 etter en median oppfølging på 12 måneder *og 8 år **:
Tabell 6 Effektresultater fra studie BO16348
* Det 1-årige DFS-ko-primære endepunktet mot observasjon nådde standard statistisk grense
** Endelig analyse (inkludert crossover av 52% av pasientene fra observasjonsarm til Herceptin)
*** Det er en total avvik i prøven på grunn av et lite antall pasienter randomisert etter skjæringsdatoen for 12-måneders median oppfølgingsanalyse
Resultatene av den midlertidige effektanalysen overskred den forhåndsbestemte statistiske grensen for protokollen for sammenligning av Herceptin i 1 år versus observasjon. Etter en median oppfølging på 12 måneder var hazard ratio (HR) for sykdomsfri overlevelse (DFS) 0,54 (95% KI 0,44-0,67), noe som gir en absolutt fordel, når det gjelder 2-årig sykdomsfri overlevelse, på 7,6 prosentpoeng (85, 8% mot 78,2%) til fordel for Herceptin-armen.
Etter en median oppfølging på 8 år ble det utført en siste analyse som fant at behandling med Herceptin i ett år var forbundet med en 24% risikoreduksjon sammenlignet med observasjon alene (HR = 0,76, KI ved 95% 0,67 - 0,86) Dette gir en absolutt fordel når det gjelder en 8-års progresjonsfri overlevelsesrate på 6,4 prosentpoeng til fordel for Herceptin-behandling i ett år.
I denne siste analysen viste forlengelse av Herceptin-behandling med to år ikke noen ekstra fordel i forhold til behandling i 1 år [HR DFS i 2-års versus 1-årig intens-to-treat (ITT) populasjon = 0,99 (95% KI: 0,87 - 1,13), p -verdi = 0,90 og HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p -verdi = 0,78] Frekvensen av asymptomatisk dysfunksjon i venstre ventrikkel ble økt i behandlingsarmen i 2 år (8,1% mot 4,6% i flere pasienter hadde minst en bivirkning av grad 3 eller 4 i den 2-årige behandlingsgruppen (20,4%) kontra 1-års behandlingsgruppen (16,3%).
I NSAPB B-31 og NCCTG N9831 studier ble Herceptin administrert i kombinasjon med paklitaksel, etter AC-cellegift.
Doxorubicin og cyklofosfamid ble administrert samtidig som følger:
• intravenøs push doxorubicin, 60 mg / m2, administrert hver tredje uke i 4 sykluser.
• intravenøs cyklofosfamid, 600 mg / m2 over 30 minutter, administrert hver tredje uke i 4 sykluser
Paclitaxel, i kombinasjon med Herceptin, ble administrert som følger:
• intravenøs paklitaksel - 80 mg / m2 som en kontinuerlig intravenøs infusjon, gitt en gang i uken i 12 uker,
eller
• intravenøs paklitaksel - 175 mg / m2 som en kontinuerlig intravenøs infusjon, administrert hver tredje uke i 4 sykluser (dag 1 i hver syklus).
Effektresultatene fra den samlede analysen av NSAPB B-31 og NCCTG 9831 på tidspunktet for den endelige analysen av DFS * er oppsummert i tabell 7. Median oppfølgingstid var 1,8 år for pasienter i AC-armen. → P og 2,0 år for pasienter i AC → PH -armen.
Tabell 7 Sammendrag av effektresultater fra den samlede analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831 på tidspunktet for den endelige analysen av DFS *
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
* Ved median varighet av oppfølging på 1,8 år for pasienter i AC → P-armen og 2,0 år for pasienter i AC → PH-armen.
** p-verdien for OS oversteg ikke den forhåndsbestemte statistiske grensen for sammenligningen AC → PH versus AC → P.
I forhold til "endepunkt primær, DFS, ved å legge Herceptin til paklitaksel kjemoterapi resulterte i en 52% reduksjon i risikoen for tilbakefall av sykdom. Hazard-forholdet utgjør en absolutt fordel når det gjelder sykdomsfri overlevelse ved 11 år på 11,8% (87,2% mot 75,4 %) til fordel for AC → PH (Herceptin) -armen.
På tidspunktet for en sikkerhetsoppdatering, etter en median oppfølging på 3,5-3,8 år, bekreftet en "DFS-analyse omfanget av fordelen vist i den endelige DFS-analysen". kryss over av Herceptin i kontrollarmen, ved å legge Herceptin til paklitaksel kjemoterapi resulterte i en 52% reduksjon i risikoen for tilbakefall av sykdom. Å legge Herceptin til paklitaksel kjemoterapi resulterte også i en reduksjon på 37% i sykdomsfall. risiko for død.
Den forhåndsplanlagte endelige OS-analysen fra den kombinerte analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831-studier ble utført på tidspunktet for 707 dødsfall (median oppfølging på 8,3 år i AC → PH-gruppen). Sammenlignet med det som ble observert med AC → P-behandlingen, resulterte AC → PH-behandlingen i en statistisk signifikant forbedring i OS (lagdelt HR = 0,64; 95% KI [0,55-0,74]; p-verdi log-rank
De endelige OS-resultatene fra den samlede analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831 er oppsummert i tabell 8 nedenfor.
Tabell 8 Sluttanalyse av total overlevelse fra den kombinerte analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
DFS -analysen ble også utført i den endelige OS -analysen som kom frem fra den kombinerte analysen av NSABP B -31 og NCCTG N9831. De oppdaterte resultatene av DFS -analysen (stratifisert HR = 0,61; 95% KI [0,54 - 0,69]) viste en DFS fordel lik den som ble observert i den definitive primære analysen av DFS, til tross for 24,8% av pasientene i AC → P arm crossover til behandling med Herceptin. En sykdomsfri overlevelsesrate på 77,2% (95% KI: 75,4% - 79,1% ) i AC → PH -armen ble estimert til 8 år, med en absolutt fordel på 11, 8% sammenlignet med AC → P -armen.
I studien ble BCIRG 006 administrert Herceptin i kombinasjon med docetaxel, etter kjemoterapi med AC (AC → DH) eller i kombinasjon med docetaxel og carboplatin (DCarbH).
Docetaxel ble administrert som følger:
• intravenøs docetaxel - 100 mg / m2 som en 1 times intravenøs infusjon gitt hver tredje uke i 4 sykluser (dag 2 i den første docetaxel -syklusen, deretter dag 1 i hver påfølgende syklus)
eller
• intravenøs docetaxel - 75 mg / m2 som en 1 times intravenøs infusjon, gitt hver 3. uke i 6 sykluser (dag 2 i den første syklusen, deretter dag 1 i hver påfølgende syklus)
etterfulgt av:
• karboplatin - ved mål AUC = 6 mg / ml / min administrert som en intravenøs infusjon som varer 30-60 minutter gjentatt hver tredje uke i totalt seks sykluser
Herceptin ble gitt en gang i uken i kombinasjon med cellegift og deretter hver tredje uke i totalt 52 uker.
Effektresultatene fra BCIRG 006 er oppsummert i tabell 9 og 10. Median varighet av oppfølgingen var 2,9 år i AC → D-armen og 3,0 år i hver av AC → DH- og DCarbH-armene.
Tabell 9 Sammendrag av effektanalyser fra studie BCIRG 006 AC → D mot AC → DH
AC → D = doxorubicin i kombinasjon med cyklofosfamid, etterfulgt av docetaxel; AC → DH = doxorubicin i kombinasjon med cyklofosfamid, etterfulgt av docetaxel i kombinasjon med trastuzumab; CI = konfidensintervall.
Tabell 10 Sammendrag av effektanalyser fra studie BCIRG 006 AC → D mot DCarbH
AC → D = doxorubicin i kombinasjon med cyklofosfamid, etterfulgt av docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatin og trastuzumab; CI = konfidensintervall
I studien BCIRG 006 angående "endepunkt primær, DFS, utgjør fareforholdet en absolutt fordel, når det gjelder 3-årig sykdomsfri overlevelse, på 5,8 prosentpoeng (86,7% mot 80,9%) til fordel for AC → DH-armen (Herceptin) og 4,6 prosentpoeng (85,5% mot 80,9%) til fordel for DCarbH (Herceptin) -armen over AC → D.
I studie BCIRG 006 hadde 213/1075 pasienter i DCarbH (TCH) armen, 221/1074 pasienter i AC DH (AC TH) armen og 217/1073 i AC → D (AC T) armen Karnofsky ytelsesstatus ≤90 (80 eller 90). Ingen sykdomsfri overlevelse (DFS) ble observert hos denne undergruppen av pasienter (hazard ratio = 1,16; 95% CI [0,73, 1,83] for DCarbH (TCH) versus AC-arm. D (AC T); hazard ratio 0,97; 95% CI [0,60, 1,55] for AC DH (AC TH) kontra AC D -arm).
I tillegg ble det gjennomført en analyse post-hoc utforskende data fra felles analyse (JA) av NSABP B-31 / NCCTG N9831 og klinisk studie BCIRG006, som kombinerer DFS og symptomatiske hjertehendelser, som oppsummert i tabell 11:
Tabell 11 Analyse post-hoc utforskning av resultatene fra felles analyse (JA) av NSABP B-31 / NCCTG N9831 og klinisk studie BCIRG006, som kombinerer DFS og symptomatiske hjertehendelser
A: doxurobicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaxel; Karbo: karboplatin; H: trastuzumab
CI = konfidensintervall
* På tidspunktet for den endelige DFS-analysen Median oppfølgingstid var 1,8 år i AC → P-armen og 2,0 år i AC → PH-armen.
Brystkreft på et tidlig stadium (neoadjuvant-adjuvant kontekst)
Til dags dato er det ingen resultater tilgjengelig som sammenligner effekten av Herceptin administrert med kjemoterapi i adjuvansinnstillingen mot neoadjuvant / adjuvant -innstillingen.
I forbindelse med neoadjuvant-adjuvant behandling ble studie MO16432, en multisenter, randomisert klinisk studie, designet for å evaluere den kliniske effekten av samtidig administrering av Herceptin med neoadjuvant kjemoterapi som inneholder både et antracyklin og et taxan, etterfulgt av Herceptin som et adjuvans. til totalt 1 års behandling. Studien inkluderte pasienter med nydiagnostisert lokalt avansert (stadium III) eller inflammatorisk EBC. Pasienter med HER2 + svulster ble randomisert til å motta neoadjuvant kjemoterapi samtidig med neoadjuvant-adjuvant Herceptin eller neoadjuvant cellegift alene.
I studie MO16432 ble Herceptin (ladningsdose på 8 mg / kg, etterfulgt av 6 mg / kg vedlikehold hver 3. uke) administrert samtidig med 10 kurs med neoadjuvant cellegift som følger:
• Doxorubicin 60 mg / m2 og paklitaksel 150 mg / m2, administrert hver tredje uke i 3 sykluser,
etterfulgt av
• Paclitaxel 175 mg / m2 administrert hver tredje uke i 4 sykluser,
etterfulgt av
• CMF på dag 1 og 8 hver fjerde uke i 3 sykluser,
fulgt etter operasjonen av
• tilleggskurs med adjuvant Herceptin (etter 1 års terapi).
Effektresultatene fra studie MO16432 er oppsummert i tabell 12. Median varighet for oppfølging i Herceptin-armen var 3,8 år.
Tabell 12 Effektresultater fra studie MO16432
* definert som fravær av invasivt karsinom i bryst og aksillære lymfeknuter
En absolutt fordel på 13 prosentpoeng til fordel for Herceptin-armen når det gjelder 3-års hendelsesfri overlevelse (65% mot 52%) ble estimert.
Metastatisk magekreft
Herceptin ble studert i en randomisert, åpen, fase III ToGA-studie (BO18255) i kombinasjon med cellegift versus kjemoterapi alene.
Kjemoterapi ble administrert som følger:
• capecitabin - 1000 mg / m2 oralt to ganger daglig i 14 dager hver 3. uke i 6 sykluser (kveld på dag 1 til morgen på dag 15 i hver syklus)
eller
• Intravenøs 5 -fluorouracil - 800 mg / m2 / dag som en kontinuerlig intravenøs infusjon i 5 dager, gitt hver 3. uke i 6 sykluser (dag 1 til 5 i hver syklus)
Hvert av de to stoffene ble administrert med:
• cisplatin - 80 mg / m2 hver 3. uke i 6 sykluser, gitt på dag 1 i hver syklus.
Effektresultatene fra studie BO18225 er oppsummert i tabell 13:
Tabell 13 Effektresultater fra studie BO18225
FP + H: Fluoropyrimidin / Cisplatin + Herceptin
FP: fluoropyrimidin / cisplatin
et Odds -forhold
Pasienter som ikke tidligere ble behandlet for lokalt avanserte eller tilbakefall og / eller metastatisk inoperabelt HER2 -positivt adenokarsinom i magen eller gastroøsofagealkrysset, ikke kandidater til kurativ behandling, ble registrert i studien. L "endepunkt primær var total overlevelse, definert som tiden fra datoen for randomisering til datoen for død av en hvilken som helst årsak. På tidspunktet for analysen hadde totalt 349 randomiserte pasienter dødd: 182 pasienter (62,8%) i kontrollarmen og 167 pasienter (56,8%) i behandlingsarmen. Relatert til den underliggende svulsten.
Posthoc-undergruppeanalyse indikerer at positive behandlingseffekter er begrenset til svulster med høyere nivåer av HER2-protein (IHC 2 + / FISH + eller IHC 3+). Median total overlevelse i undergruppen med høye nivåer av HER2-overuttrykk var 11,8 måneder mot 16 måneder, HR 0,65 (95% KI 0,51-0,83) og progresjonsfri overlevelse var henholdsvis 5,5 måneder mot 7,6 måneder, HR 0,64 (95% KI 0,51-0,79) i FP-armen kontra FP + H-armen. total overlevelse var 0,75 (95% KI 0,51-1,11) i IHC2 + / FISH + og 0,58 (95% KI 0,41-0,81) i IHC3 + / FISH + -gruppen.
I en undersøkende undergruppeanalyse utført i ToGA-studien (BO18255), var det ingen tilsynelatende generell overlevelsesfordel ved å legge til Herceptin hos pasienter med baseline ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0, 51-1,79)], ikke-målbar [ HR 1,78 (95% KI 0,87-3,66)] og lokalt avansert [HR 1,20 (95% KI 0,29-4,97)] sykdom.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har opphevet plikten til å levere resultatene av studier med Herceptin i alle undergrupper i den pediatriske populasjonen for mage- og brystkreft (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Farmakokinetikken til trastuzumab ble evaluert ved populasjonsfarmakokinetisk modellanalyse ved hjelp av samlede data fra 1582 personer med HER2-positiv MBC, EBC eller avansert magekreft (AGC) eller andre kreftformer, og friske frivillige, i 18 fase I, II og III studier som Herceptin ble administrert i. En to-roms modell med parallell lineær og ikke-lineær eliminering fra det sentrale rommet ble brukt for å beskrive konsentrasjonen / tidsprofilen. På grunn av ikke-lineær eliminering økte total clearance med synkende konsentrasjon. Derfor ble ingen konstant halveringstid for trastuzumab kan utledes. t1 / 2 synker med synkende konsentrasjoner over et doseområde (se tabell 16.) Pasienter med MBC og EBC hadde lignende verdier av farmakokinetiske parametere [f.eks. clearance (CL), volum av rommet til sentral (Vc) og befolkningen forutslo steady-state eksponering (Cmin, Cmax og AUC)]. Lineær klaring var 0,136 L / dag for MBC, 0,122 L / dag for EBC og 0,176 L / dag for AGC. Ikke-lineære eliminasjonsparameterverdier var 8,81 mg / dag. For maksimal eliminasjonshastighet (Vmax) og 8,92 mcg / ml for Michaelis-Menten-konstanten (Km) for pasienter med MBC, EBC og AGC. Volumet i det sentrale rommet var 2,62 l for pasienter med MBC og EBC og 3,63 l for pasienter med AGC. I tillegg til den primære tumorformen, den endelige populasjonsfarmakokinetiske modellen identifiserte kroppsvekt, serumaspartataminotransferase og albumin som statistisk kovariater signifikante effekter som påvirker eksponeringen for trastuzumab. Imidlertid antydet størrelsen på effekten av disse kovariatene på trastuzumab -eksponering en usannsynlig klinisk signifikant effekt på trastuzumab -konsentrasjoner.
Eksponeringsverdiene som er forutsagt fra populasjonsfarmakokinetikken (median med 5. - 95. percentil) og verdiene av de farmakokinetiske parametrene ved klinisk relevante konsentrasjoner (Cmax og Cmin) for pasienter med MBC, EBC og AGC behandlet av godkjente doseringsregimer q1w (ukentlig dosering) og q3w (dosering hver tredje uke) er vist i tabell 14 (syklus 1), tabell 15 (steady state) og tabell 16 (farmakokinetiske parametere).
Tabell 14 Befolkning Forutsagt eksponering Farmakokinetiske verdier i syklus 1 (median 5. - 95. percentil) for Herceptin IV -behandlinger hos MBC-, EBC- og AGC -pasienter
Tabell 15 Befolkning Forutsagte farmakokinetiske eksponeringsverdier ved steady state (5. - 95. persentil) for Herceptin IV -regimer hos MBC-, EBC- og AGC -pasienter
* Cmin, ss - Cmin ved steady state
** Cmax, ss = Cmax ved steady state
*** tid ved 90% av steady state
Tabell 16 Befolkning Forutsagte farmakokinetiske parameterverdier ved stabil tilstand for IV -regimer av Herceptin hos MBC-, EBC- og AGC -pasienter
Utvasking av Trastuzumab
Utvaskingsperioden for trastuzumab ble vurdert etter intravenøs administrering av q1w eller q3w ved bruk av populasjonsfarmakokinetisk modell. Resultatene av disse simuleringene indikerer at minst 95% av pasientene vil nå konsentrasjoner
Sirkulerende oppløselig antigen
Undersøkende analyser av kovariater med informasjon for bare en undergruppe av pasienter antydet at personer med høyere nivåer av HER2-ECD-oppløselig antigen (SHED) hadde raskere (lavere Km) ikke-lineær clearance (p SGOT / AST; virkningen av løselig antigen på clearance skyldes SGOT / AST nivåer.
Det er ingen data om nivået av sirkulerende ekstracellulært domene for HER2 -reseptoren (løselig antigen) i serumet til pasienter med magekreft.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Det var ingen tegn på enkelt eller gjentatt doserelatert toksisitet i studier med opptil 6 måneders varighet, og heller ikke reproduksjonstoksisitet i studier av teratologi, kvinnelig fruktbarhet eller toksisitet i den siste perioden av svangerskap / placenta. Herceptin er ikke genotoksisk.A studier av trehalose, et av hovedhjelpestoffene i formuleringen, avslørte ingen toksisitet.
Langsiktige dyreforsøk har ikke blitt utført for å bestemme det kreftfremkallende potensialet til Herceptin, eller for å bestemme dets virkninger på mannlig fruktbarhet.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
L-histidinhydroklorid
L-histidin
a, a-trehalose dihydrat
polysorbat 20
06.2 Uforlikelighet
Dette legemidlet må ikke blandes eller fortynnes med andre legemidler enn det som er nevnt i avsnitt 6.6.
Ikke fortynn med glukoseoppløsninger, da disse forårsaker aggregering av proteinet.
06.3 Gyldighetsperiode
4 år
Etter rekonstituering med vann til injeksjonsvæsker forblir den rekonstituerte oppløsningen fysisk og kjemisk stabil i 48 timer ved 2 ° C til 8 ° C. Rester av den rekonstituerte oppløsningen må kastes.
Herceptin til infusjon i poser av polyvinylklorid, polyetylen eller polypropylen som inneholder 9 mg / ml (0,9%) natriumklorid injeksjonsvæske, oppløsning forblir fysisk og kjemisk stabil i 24 timer ved temperaturer som ikke overstiger 30 ° C.
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den rekonstituerte oppløsningen og Herceptin infusjonsoppløsningen brukes umiddelbart. Produktet skal ikke lagres når det er rekonstituert og fortynnet, med mindre dette er gjort under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Hvis produktet ikke brukes umiddelbart, er lagringstid og betingelser under bruk brukerens ansvar.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C)
Lagringsforhold etter første åpning, se avsnitt 6.3 og 6.6.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Herceptin hetteglass:
Ett 15 ml hetteglass med klart type I -glass med en fluororesinfilmlaminert butylgummilukning inneholder 150 mg trastuzumab.
Hver pakning inneholder ett hetteglass.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Følg passende aseptiske teknikker. Hvert hetteglass med Herceptin rekonstitueres med 7,2 ml sterilt vann til injeksjonsvæsker (følger ikke med). Unngå bruk av andre løsningsmidler for rekonstituering. Dette gir 7,4 ml enkeltdoseløsning, som inneholder omtrent 21 mg / ml trastuzumab, med en pH på omtrent 6,0. Et volumoverskudd på 4% garanterer aspirasjon fra hetteglasset til den programmerte dose på 150 mg.
Herceptin må håndteres forsiktig under rekonstitueringsprosedyren. Overdreven skumdannelse forårsaket under rekonstituering eller risting av den rekonstituerte løsningen kan forårsake problemer med mengden Herceptin som kan tas ut av hetteglasset.
Den rekonstituerte løsningen må ikke fryses.
Instruksjoner for rekonstituering:
1) Bruk en steril sprøyte, injiser langsomt 7,2 ml vann til injeksjonsvæsker i hetteglasset som inneholder det frysetørrede Herceptin, og diriger strømmen mot det lyofiliserte stoffet.
2) Virvl hetteglasset sakte for å lette rekonstituering. IKKE RISK!
Svak skumdannelse under rekonstituering er ikke uvanlig. La hetteglasset stå oppreist i omtrent 5 minutter. Etter rekonstituering antar Herceptin utseendet til en klar, fargeløs til lysegul løsning uten synlige partikler.
Bestem volumet av løsningen som trengs:
• basert på en ladningsdose på 4 mg trastuzumab / kg kroppsvekt, eller en påfølgende ukentlig dose på 2 mg trastuzumab / kg kroppsvekt:
• basert på en ladningsdose på 8 mg trastuzumab / kg kroppsvekt, eller en påfølgende dose på 6 mg trastuzumab / kg kroppsvekt hver tredje uke:
Trekk den nødvendige mengden oppløsning ut av hetteglasset og tilsett den i infusjonsposen som inneholder 250 ml 0,9% natriumkloridoppløsning. Ikke bruk oppløsninger som inneholder glukose (se avsnitt 6.2). Posen bør vendes forsiktig for å blande løsningen for å unngå skumdannelse. Etter tilberedning bør infusjonen administreres umiddelbart. Hvis den fortynnes i henhold til aseptiske metoder, kan den lagres i 24 timer (oppbevares under 30 ° C).
Løsninger for parenteral administrering bør inspiseres visuelt for partikler eller misfarging før administrering.
Herceptin er kun til engangsbruk, ettersom produktet ikke inneholder konserveringsmidler. Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
Det ble ikke observert uforlikeligheter mellom Herceptin og polyvinylklorid, polyetylen eller polypropylenposer.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/00/145/001
034949014
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 28. august 2000
Dato for siste fornyelse: 28. august 2010
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
September 2015
