ADENURIC - PAKNINGSVEDLEGG - BROSJYRER

Main / brosjyrer / 2021

Adenuric - pakningsvedlegg

Indikasjoner Kontraindikasjoner Forholdsregler ved bruk Interaksjoner Advarsler Dosering og bruksmåte Overdosering Uønskede effekter Holdbarhet

Aktive ingredienser: Febuxostat

ADENURIC 80 mg filmdrasjerte tabletter
ADENURIC 120 mg filmdrasjerte tabletter

Hvorfor brukes Adenuric? Hva er den til?

ADENURIC tabletter inneholder virkestoffet febuxostat og brukes til å behandle urinsyregikt, en sykdom forbundet med for mye urinsyre (urat) i kroppen. Hos noen mennesker kan mengden av urinsyre som akkumuleres i blodet bli for mye. Forhøyet til forbli i løsningen. I dette tilfellet kan det dannes uratkrystaller i og rundt ledd og nyrer. Disse krystallene kan forårsake plutselige, intense smerter, rødhet, varme og hevelse i leddet (giktangrep). Hvis den ikke behandles, kan større forekomster, kalt tophi, dannes i og rundt leddene. Tophi kan skade ledd og bein.

ADENURIC virker ved å redusere urinsyrenivået. Ved å opprettholde lave urinsyrenivåer ved å ta ADENURIC en gang om dagen, forhindres opphopning av krystaller, og over tid reduseres symptomene. Hvis urinsyrenivået holdes lavt lenge nok, kan tophi også reabsorberes.

ADENURIC 120 mg tabletter brukes også til behandling og forebygging av høye nivåer av urinsyre i blodet som kan oppstå ved kjemoterapi for blodkreft. Kreftceller ødelegges under cellegiftbehandling og nivåene av urinsyre i blodet øker med mindre dannelsen av denne syren kan forhindres.

ADENURIC er for voksne.

Kontraindikasjoner Når Adenuric ikke skal brukes

Ikke ta ADENURIC:

Hvis du er allergisk mot febuxostat eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet

Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Adenuric

Snakk med legen din før du bruker ADENURIC:

Hvis du har eller har lidd av hjertesvikt eller andre hjerteproblemer
Hvis du har eller har hatt nyresykdom og / eller alvorlige allergiske reaksjoner mot allopurinol (et legemiddel som brukes mot gikt)
Hvis du har eller har hatt leversykdom eller leverfunksjonstestavvik
Hvis du har forhøyede urinsyrenivåer på grunn av Lesch-Nyhan syndrom (en sjelden arvelig tilstand der det er for mye urinsyre i blodet)
Hvis du har problemer med skjoldbruskkjertelen.

Hvis det oppstår allergiske reaksjoner på ADENURIC, må du slutte å ta medisinen. Mulige symptomer på allergiske reaksjoner kan være:

utslett inkludert alvorlige former (f.eks. blemmer, klumper, kløende utslett, eksfolierende utslett), kløe
hevelse i lemmer eller ansikt
pustevansker
feber med hovne lymfeknuter
men også alvorlige, livstruende allergiske tilstander med hjerte- og sirkulasjonsstans.

Legen din kan bestemme seg for å stoppe behandlingen med Adenuric permanent.

Sjeldne, livstruende hudutslett (Stevens-Johnson syndrom) har blitt rapportert ved bruk av ADENURIC og opprinnelig vist seg på stammen som rødlige flekker eller sirkulære flekker ofte med sentrale blemmer. De kan også inkludere sår. I munnen, halsen, nese, kjønnsorganer og konjunktivitt (røde og hovne øyne) Utslett kan utvikle seg til utbredt blemmer eller avskalling av huden.

Hvis du har utviklet Stevens-Johnsons syndrom ved bruk av febuxostat, bør behandlingen med ADENURIC ikke lenger startes på nytt.Hvis du har utviklet utslett eller disse hudsymptomene, kontakt legen din umiddelbart og informer ham om at du behandles med dette legemidlet. .

Hvis du for øyeblikket får et giktangrep (plutselig begynnende alvorlig smerte, ømhet, rødhet, varme og hevelse i det ene leddet), må du vente på at giktangrepet skal stoppe før du starter behandling med ADENURIC.

Hos noen mennesker kan giktangrep blusse opp i begynnelsen av visse terapier som brukes til å kontrollere urinsyrenivået. Ikke alle mennesker opplever forverring, men du kan også oppleve en forverring når du tar ADENURIC, spesielt i løpet av de første ukene eller månedene av behandlingen. Det er viktig at du fortsetter å ta ADENURIC selv om du har en oppblussing, ettersom ADENURIC fortsetter å arbeide for å senke urinsyrenivået. Hvis du fortsetter å ta ADENURIC hver dag, over tid, vil flare-ups forekomme sjeldnere og vil være mindre og mindre smertefullt.

Legen din vil ofte foreskrive andre medisiner, om nødvendig, for å forhindre eller behandle symptomer på oppblussing (for eksempel smerter og hevelse i leddet).

Hos pasienter med svært høye uratnivåer (f.eks. Pasienter på cellegiftbehandling), kan behandling med legemidler som senker urinsyrenivået føre til at xantin akkumuleres i urinveiene med mulig steindannelse, selv om dette ikke er observert. Hos pasienter behandlet med ADENURIC for Tumor Lysis syndrom.

Legen din kan bestille blodprøver for å kontrollere at leveren din fungerer normalt.

Barn og ungdom

Ikke gi denne medisinen til barn under 18 år fordi sikkerhet og effekt ikke er fastslått.

Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Adenuric

Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å ta andre medisiner, også reseptfrie.

Det er veldig viktig at du forteller legen din eller apoteket hvis du tar et legemiddel som inneholder noen av følgende stoffer, da disse kan påvirke ADENURIC og legen din vil kanskje vurdere passende tiltak:

Mercaptopurine (brukes til å behandle kreft)
Azathioprine (brukes til å redusere immunresponsen)
Teofyllin (brukes til å behandle astma)

Advarsler Det er viktig å vite at:

Graviditet og amming

Det er ikke kjent om ADENURIC kan skade en ufødt baby. ADENURIC skal ikke brukes under graviditet. Det er ikke kjent om ADENURIC går over i morsmelk. Du må ikke ta ADENURIC hvis du ammer eller har tenkt å gjøre det.

Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.

Kjøring og bruk av maskiner

Vær oppmerksom på at du kan føle deg svimmel, søvnig, tåkesyn, nummenhet eller prikking under behandlingen, og hvis disse symptomene oppstår, bør du ikke kjøre bil eller bruke maskiner.

ADENURIC inneholder laktose

ADENURIC tabletter inneholder laktose (en sukkertype). Hvis du vet at du ikke tåler noen sukkerarter, snakk med legen din før du tar denne medisinen.

Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan du bruker Adenuric: Dosering

Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Hvis du er usikker, bør du kontakte lege eller apotek.

Den vanlige dosen er en tablett per dag. Baksiden av stripen viser ukedagene for å hjelpe deg med å kontrollere at du har tatt dosen din hver dag.
Tablettene må tas gjennom munnen. Du kan ta dem nær eller vekk fra måltider.

Kronisk hyperurikemi med uratavsetning ADENURIC er tilgjengelig som en 80 mg eller 120 mg tablett. Legen din vil ha foreskrevet den mest passende dosen for deg.

Fortsett å ta ADENURIC hver dag, selv om du ikke har anfall eller giktangrep.

Forebygging og behandling av forhøyede urinsyrenivåer hos pasienter som gjennomgår cellegift ADENURIC er tilgjengelig som 120 mg tabletter.

Begynn å ta ADENURIC to dager før cellegift og fortsett å ta det i henhold til legen din. Bruk er vanligvis kortvarig.

Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Adenuric

Dersom du tar for mye av ADENURIC

Ved utilsiktet overdose, spør legen din om hva du skal gjøre eller kontakt nærmeste legevakt.

Dersom du har glemt å ta ADENURIC

Hvis du glemmer å ta en dose ADENURIC, ta den så snart du skjønner det, med mindre det er nesten tid for neste dose. I dette tilfellet hopper du over den glemte dosen og tar neste dose til planlagt tidspunkt. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.

Dersom du slutter å ta ADENURIC

Ikke slutt å ta ADENURIC uten legens samtykke, selv om du føler deg bedre. Hvis du slutter å ta ADENURIC, kan urinsyrenivået begynne å stige, og symptomene dine kan forverres på grunn av dannelsen av nye uratkrystaller i og rundt ledd og nyrer.

Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.

Bivirkninger Hva er bivirkningene av Adenuric

Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.

Slutt å ta medisinen og kontakt legen din umiddelbart eller gå til nærmeste legevakt hvis du opplever følgende sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 personer), da en alvorlig allergisk reaksjon kan følge:

anafylaktiske reaksjoner, legemiddeloverfølsomhet (se også avsnittet "Advarsler og forsiktighetsregler")
Livstruende hudutslett preget av blemmer og peeling av huden og indre overflater i kroppshulen, f.eks. munn og kjønnsorganer, smertefulle sår i munnen og / eller kjønnsområdet, ledsaget av feber, ondt i halsen og tretthet (Stevens-Johnsons syndrom / toksisk epidermal nekrolyse), eller forstørrede lymfeknuter, forstørret lever, hepatitt (opptil leversvikt), økt antall hvite blodlegemer (legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer - KJOLE).
generalisert utslett

Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer) er:

abnormiteter i leverfunksjonstestresultater
diaré
hodepine
utslett (inkludert forskjellige hudutslett, se nedenfor under "uvanlig" og "sjelden")
kvalme
økte symptomer på gikt
lokal hevelse på grunn av væskeretensjon i vevet (ødem)

Andre bivirkninger som ikke er nevnt ovenfor er listet opp nedenfor.

Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) er:

redusert appetitt, endringer i blodsukkernivået (diabetes), et symptom som kan være overdreven tørst, økt blodfett, vektøkning
tap av libido (seksuell lyst)
søvnvansker, søvnighet
svimmelhet, nummenhet, prikking, redusert eller endret taktil følelse (hypoestesi, hemiparese eller parestesi), endret smak (dysgeusi), redusert luktesans (hyposmi)
abnormiteter i EKG -spor, uregelmessig eller rask hjerterytme, oppfatning av hjerteslag (hjertebank)
rødme eller rødhet (f.eks. rødhet i ansikt eller nakke), økt blodtrykk, blødning (blødning, bare sett hos pasienter som gjennomgår cellegiftbehandling for blodsykdommer)
hoste, kortpustethet, brystsmerter, betennelse i nesegangen og / eller svelg (luftveisinfeksjon), bronkitt
tørr munn, magesmerter eller ubehag, overflødig gass, halsbrann / fordøyelsesbesvær, forstoppelse, hyppigere avføring, oppkast, ubehag i magen
kløe, elveblest, betennelse i huden, misfarging av huden, små røde eller lilla flekker på huden, små flate røde flekker på huden, rødt område på huden dekket med små sammenflytende støt, utslett, områder med rødhet og flekker på huden, andre hudlidelser
muskelkramper, muskelsvakhet, muskel- eller leddsmerter, bursitt eller leddgikt (betennelse i leddene vanligvis ledsaget av smerter, hevelse og / eller stivhet), smerter i ekstremiteter, ryggsmerter, muskelspasmer
blod i urinen, økt vannlating, unormale urintestresultater (økte proteinnivåer i urinen) nedsatt evne til nyrene til å fungere skikkelig
tretthet, brystsmerter, ubehag i brystet
steiner i galleblæren eller gallegangen (kolelithiasis)
økte nivåer av thyroidstimulerende hormon (TSH) i blodet
endringer i biokjemiske blodprøver eller antall røde blodlegemer eller blodplater (endringer i blodprøveresultater)
nyrestein
problemer med å få ereksjon

Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 mennesker) er:

muskelskade, en tilstand som i sjeldne tilfeller kan være alvorlig. Muskelproblemer kan utvikle seg, og spesielt hvis du føler deg uvel eller har høy feber samtidig, kan dette være et resultat av en unormal nedbrytning av muskelceller. Kontakt legen din umiddelbart hvis du opplever muskelsmerter, ømhet eller svakhet
markert hevelse i de dypere hudlagene, spesielt rundt leppene, øynene, kjønnsorganene, hendene, føttene eller tungen, med mulig plutselig pustevansker
høy feber assosiert med meslinglignende hudutslett, forstørrede lymfeknuter, forstørret lever, hepatitt (opptil leversvikt), økt antall hvite blodlegemer (leukocytose, enten assosiert med eosinofili eller ikke)
rødhet i huden (erytem), utslett i forskjellige typer (for eksempel kløende, hvite flekker, blemmer, blemmer som inneholder pus, hudskall, meslinglignende utslett), diffust erytem, nekrose og blemmer i epidermis og slimhinner , noe som resulterer i eksfoliering og mulig sepsis (Stevens-Johnsons syndrom / toksisk epidermal nekrolyse)
nervøsitet
tørst
ringer i ørene
tåkesyn, endring i synet
hårtap
magesår
betennelse i bukspyttkjertelen: vanlige symptomer er magesmerter, kvalme og oppkast
økt svette
redusert vekt, økt appetitt, ukontrollert tap av matlyst (anoreksi)
muskel- og / eller leddstivhet
unormalt lavt nivå av blodceller (hvite blodlegemer eller røde blodlegemer eller blodplater)
trang til å tisse
endringer eller reduserte mengder i urinen på grunn av betennelse i nyrene (tubulointerstitial nefritt)
leverbetennelse (hepatitt)
gulfarging av huden (gulsott)
leverskade

Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget.

Rapportering av bivirkninger

Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.

Utløp og oppbevaring

Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.

Bruk ikke medisinen etter utløpsdatoen som er angitt på esken og på folien på tablettblisteren etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i måneden.
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.

Hva ADENURIC inneholder

Den aktive ingrediensen er febuxostat.

Hver tablett inneholder 80 mg eller 120 mg febuxostat.

Hjelpestoffene er:

Nettbrettkjerne: laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, hydroksypropylcellulose, kroskarmellosenatrium, kolloidalt silikahydrat.

Tablettbelegg: Opadry II gul, 85F42129 inneholdende: polyvinylalkohol, titandioksid (E171), makrogol type 3350, talkum, jernoksid gul (E172).

Hvordan ADENURIC ser ut og innholdet i pakningen

ADENURIC filmdrasjerte tabletter er lysegule / gule og kapselformede.80 mg filmdrasjerte tabletter er preget med "80" på den ene siden. De 120 mg filmdrasjerte tablettene er preget med "120" på den ene siden.

ADENURIC 80 mg og 120 mg er pakket i gjennomsiktig blister (Aclar / PVC / Aluminium) som inneholder 14 tabletter.

ADENURIC 80 mg og 120 mg er tilgjengelig i pakninger med 14, 28, 42, 56, 84 og 98 filmdrasjerte tabletter.

Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.

Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.

Ytterligere informasjon om Adenuric finnes i kategorien "Sammendrag av egenskaper". 01.0 LEGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikasjoner 04.2 Dosering og administrasjonsmåte 04.3 Kontraindikasjoner 04.4 Spesielle advarsler og passende forsiktighetsregler 04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon0.6 og amming0.4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner04.8 Bivirkninger04.9 Overdosering0.0.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER0.5.1 Farmakodynamiske egenskaper0.2.2 Farmakokinetiske egenskaper0.3.3 Prekliniske sikkerhetsdata0.0.0 INFORMASJON FARMACEUTISKE 06.1 Hjelpestoffer 06.2 Uforlikeligheter 06.3 for lagring 06.5 Emballasjenes art og emballasjens innhold 06.6 Instruksjoner for bruk og håndtering 07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE08 .0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER 09.0 DATO FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNELSE 10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN 11.0 FOR RADIOParma, HELE DATA OM INTERN STRÅLNINGSDOSIMETRI 12.0 FOR RADIOKVALTER, YTTERLIGERE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM ESTEMPORANEA

01.0 LEGEMIDLETS NAVN

ADENURIC 80 mg tabletter belagt med film

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tablett inneholder 80 mg febuxostat.

Hjelpestoff (er) med kjente effekter:

Hver tablett inneholder 76,50 mg laktose (som monohydrat)

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.

03.0 LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett (tablett).

Lysegul / gul, filmdrasjerte, kapselformede tabletter med "80" preget på den ene siden.

04.0 KLINISK INFORMASJON

04.1 Terapeutiske indikasjoner

Behandling av kronisk hyperurikemi med uratavsetning (inkludert en historie med eller tilstedeværelse av tophi og / eller urinsyregikt).

ADENURIC er indikert hos voksne.

04.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Den anbefalte orale dosen av ADENURIC er 80 mg en gang daglig og kan tas enten nær eller vekk fra måltider. Med serum urinsyreverdier> 6 mg / dL (357 μmol / L) etter 2-4 uker, kan ADENURIC 120 mg én gang daglig bli vurdert.

ADENURIC virker raskt nok til å tillate en ny bestemmelse av urinsyre i serum etter 2 uker. Det terapeutiske målet er å redusere og opprettholde serumurinsyrenivået under 6 mg / dL (357 μmol / L).

Det anbefales en behandlingsperiode på minst 6 måneder for profylakse av forverring av gikt (se pkt. 4.4).

Eldre personer

Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre (se pkt. 5.2).

Nedsatt nyrefunksjon

Legemidlets effekt og sikkerhet er ikke fullt ut fastslått hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Effekten og sikkerheten til febuxostat er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh klasse C).

Den anbefalte dosen for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon er 80 mg. Det er begrenset informasjon om bruk av legemidlet til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ADENURIC hos barn under 18 år er ikke fastslått, ingen data er tilgjengelige.

Administrasjonsmåte

Oral bruk

ADENURIC må administreres oralt og kan tas med eller uten mat.

04.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1 (se også pkt.4.8).

04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk

Kardiovaskulære lidelser

Behandling med febuxostat anbefales ikke hos pasienter med iskemisk hjertesykdom eller kongestiv hjertesvikt.

Det var en tallmessig høyere forekomst av APTC-kardiovaskulære hendelser (endpoints definert av Anti-Platelet Trialists "Collaboration) (inkludert kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig slag) i febuxostat-gruppen sammenlignet med den som ble behandlet med allopurinol i APEX- og FACT -studiene (1,3 vs 0,3 hendelser per 100 pasientår), men ikke i CONFIRMS -studien (se pkt. 5.1 for detaljerte studieegenskaper). Forekomsten av utreder-rapporterte APTC-kardiovaskulære hendelser i de samlede fase 3-studiene (APEX, FACT og CONFIRMS) var 0,7 mot 0,6 hendelser per 100 pasientår.

I de langsiktige forlengelsesstudiene var forekomsten av APTC-hendelser rapportert av utreder henholdsvis 1,2 og 0,6 hendelser per 100 pasientår for febuxostat og allopurinol. Ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert og det ble ikke etablert noen årsakssammenheng med febuxostat. Risikofaktorer identifisert for disse pasientene var en klinisk historie med aterosklerotisk sykdom og / eller hjerteinfarkt, eller kongestiv hjertesvikt.

Allergi / overfølsomhet overfor stoffet

Sjeldne rapporter om alvorlige allergiske / overfølsomhetsreaksjoner, inkludert livstruende Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og akutte anafylaktiske reaksjoner / sjokk har blitt samlet i perioden etter markedsføring. I de fleste tilfeller forekom disse reaksjonene i løpet av den første måneden med febuxostatbehandling. Noen, men ikke alle, av disse pasientene har rapportert nedsatt nyrefunksjon og / eller tidligere overfølsomhet overfor allopurinol.I noen tilfeller har alvorlige overfølsomhetsreaksjoner, inkludert legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) vært assosiert med feber, hematologisk involvering, nyre Pasienter bør informeres om tegn og symptomer og overvåkes nøye for symptomer på allergiske / overfølsomhetsreaksjoner (se pkt. 4.8). Behandling med febuxostat bør avsluttes umiddelbart hvis det oppstår alvorlige allergiske / overfølsomhetsreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom, som forebyggende seponering av behandlingen er forbundet med en bedre prognose. Hvis pasienten har utviklet en allergisk / overfølsomhetsreaksjon, inkludert Stevens-Johnsons syndrom og akutt anafylaktisk reaksjon / sjokk, bør febuxostat ikke lenger administreres.

Akutte angrep av gikt (oppblussing)

Behandling med febuxostat bør ikke startes før det akutte giktangrepet er fullstendig forsvunnet. Ved starten av behandlingen kan giktbluss oppstå på grunn av en endring i serum urinsyre, som oppstår. (se pkt. 4.8 og 5.1). Ved starten av behandlingen med febuxostat anbefales profylakse mot oppblussing av gikt i minst 6 måneder ved bruk av NSAID eller kolkisin (se pkt.4.2).

Hvis gikt oppstår under behandling med febuxostat, bør den ikke seponeres. Forverringen bør behandles samtidig, i henhold til behovene til den enkelte pasient. Fortsatt behandling med febuxostat reduserer hyppigheten og intensiteten av giktbluss.

Avsetning av xantin

Hos pasienter der uraten dannes med hastighet (for eksempel ved maligne neoplasmer og under behandlingen eller ved Lesch-Nyhan syndrom), kan den absolutte konsentrasjonen av xantin i urinen i sjeldne tilfeller øke i tiltak for å tillate deponering i urinveiene. Siden det ikke er erfaring med febuxostat, anbefales ikke bruk i denne pasientkategorien.

Mercaptopurine / azathioprine

Bruk av febuxostat anbefales ikke til pasienter som behandles samtidig med merkaptopurin / azatioprin. Når samtidig bruk ikke kan unngås, bør pasientene overvåkes nøye. En reduksjon i dosen av merkaptopurin eller azatioprin anbefales for å unngå mulige hematologiske effekter (se pkt. 4.5).

Emner som har gjennomgått en organtransplantasjon

Siden det ikke er erfaring med bruk av ADENURIC hos organtransplanterte, anbefales ikke bruk av febuxostat hos disse pasientene (se pkt.5.1).

Teofyllin

Samtidig administrering av febuxostat 80 mg og teofyllin 400 mg som en enkelt dose hos friske personer viste fravær av farmakokinetisk interaksjon (se pkt. 4.5) Febuxostat 80 mg kan brukes til pasienter behandlet samtidig med teofyllin uten risiko for økte plasmanivåer av teofyllin Det er ingen data tilgjengelig for febuxostat 120 mg.

Leversykdommer

I de kombinerte fase 3 kliniske studiene ble det observert milde leverfunksjonstestavvik (5,0%) hos pasienter behandlet med febuxostat. Leverfunksjonstester anbefales før behandling med febuxostat startes og med jevne mellomrom deretter som bedømt av legen (se pkt.5.1).

Sykdommer i skjoldbruskkjertelen

I langsiktige åpne forlengelsesstudier ble forhøyede TSH-verdier (> 5,5 mcIU / ml) observert hos langtidspasienter behandlet med febuxostat (5,5%). Forsiktighet bør utvises med febuxostat hos pasienter med nedsatt skjoldbruskfunksjon (se pkt.5.1).

Laktose

Febuxostat tabletter inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige former for galaktoseintoleranse, Lapps laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjonssyndrom bør ikke ta denne medisinen.

04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon

Mercaptopurine / azathioprine

Basert på virkningsmekanismen for febuxostat ved inhibering av xantinoksidase (XO), anbefales ikke samtidig bruk av ADENURIC med merkaptopurin / azatioprin Inhibering av XO av febuxostat kan forårsake økte plasmakonsentrasjoner av disse stoffene, noe som kan føre til toksisitet (se pkt.4.4 ). Det er ikke utført interaksjonsstudier av febuxostat med XO -metaboliserte legemidler.

Det er ikke utført interaksjonsstudier mellom febuxostat og cytotoksisk kjemoterapi.Det er ingen data om sikkerheten til febuxostat som brukes samtidig med cellegift.

Rosiglitazon / CYP2C8 underlag

Febuxostat har vist seg å være en svak hemmer av CYP2C8 in vitro. I en studie hos friske individer hadde samtidig administrering av febuxostat 120 mg én gang daglig med en enkel oral dose på 4 mg rosiglitazon ingen effekt på farmakokinetikken til rosiglitazon og dets metabolitt N-desmetyl rosiglitazon, noe som indikerer at febuxostat ikke er en enzymhemmer CYP2C8 in vivo. Følgelig forventes ikke samtidig administrering av febuxostat og rosiglitazon eller andre CYP2C8 -substrater å kreve dosejustering for disse forbindelsene.

Teofyllin

En interaksjonsstudie med febuxostat ble utført hos friske personer for å evaluere om inhibering av XO kan føre til en økning i sirkulerende teofyllinnivåer, som rapportert for andre XO -hemmere. Resultatene av studien viser at samtidig administrering av febuxostat, 80 mg en gang daglig, og teofyllin, 400 mg enkeltdose, ikke har noen effekt på farmakokinetikken og sikkerheten til teofyllin. Følgelig er det ikke nødvendig med særlig forsiktighet når febuxostat 80 mg og teofyllin administreres samtidig. Det er ingen data tilgjengelig for febuxostat 120 mg.

Naproxen og andre glukuronideringshemmere

Metabolismen til febuxostat er avhengig av uridin glukuronosyltransferase (UGT) enzymer. Legemidler som hemmer glukuronidering, som NSAID og probenecid, er teoretisk i stand til å påvirke eliminering av febuxostat.Fra friske personer var samtidig bruk av febuxostat og naproxen 250 mg to ganger daglig assosiert med økt eksponering for febuxostat (Cmax 28%, AUC 41% og t1 / 2 26%). I kliniske studier var bruk av naproxen eller andre NSAIDs / Cox-2-hemmere ikke relatert til noen klinisk signifikant økning av bivirkninger. Febuxostat kan administreres samtidig med naproxen, uten behov for dosejustering av febuxostat eller naproxen.

Indusere til glukuronidering

Potentielle induktorer av UGT-enzymer kan resultere i økt metabolisme og redusert effekt av febuxostat. En kontroll av urinsyre i serum anbefales derfor 1-2 uker etter oppstart av behandling med en sterk glukuronideringsinduktor. i økte plasmanivåer av febuxostat.

Kolkisin / indometacin / hydroklortiazid / warfarin

Febuxostat kan administreres samtidig med kolkisin eller indometacin uten at det er nødvendig å justere dosen febuxostat eller det andre aktive stoffet som administreres samtidig.

Ingen dosejustering av febuxostat er nødvendig når det gis samtidig med hydroklortiazid.

Ingen dosejustering av warfarin er nødvendig når det gis samtidig med febuxostat. Administrering av febuxostat (80 mg eller 120 mg én gang daglig) med warfarin hadde ingen effekt på farmakokinetikken til warfarin hos friske pasienter. Dessuten påvirkes ikke INR og aktivert faktor VII av administrering av febuxostat.

Desipramin / CYP2D6 underlag

Febuxostat har vist seg å være en svak hemmer av CYP2D6 in vitro. I en studie med friske personer resulterte 120 mg ADENURIC én gang daglig i en gjennomsnittlig økning på 22% i AUC for desipramin, et CYP2D6 -substrat, noe som indikerer en mulig svak hemmende virkning av febuxostat på CYP2D6 -enzymet. in vivo. Ved samtidig administrering av febuxostat og andre CYP2D6 -substrater er derfor ikke behovet for dosejustering for noen av disse forbindelsene mulig.

Antacida

Det har blitt vist at samtidig inntak av et antacida inneholdende magnesiumhydroksyd og aluminiumhydroksid forsinker absorpsjonen av febuxostat (med ca. 1 time) og forårsaker en nedgang på 32% i Cmax, mens det ikke er observert noen signifikant endring i forhold til "AUC" . Det er derfor mulig å ta febuxostat uten å ta hensyn til bruk av antacida midler.

04.6 Graviditet og amming

Svangerskap

Data om et svært begrenset antall eksponerte graviditeter indikerer ingen bivirkninger av febuxostat på graviditet eller på fostrets / nyfødtes helse. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til graviditet, embryonal / fosterutvikling eller fødsel (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. Febuxostat bør ikke brukes under graviditet.

Foringstid

Det er ikke kjent om febuxostat utskilles i morsmelk. Dyrestudier har vist utskillelse av denne aktive ingrediensen i morsmelk, ledsaget av et utviklingsmangel hos nyfødte under amming. En risiko for det ammede barnet kan ikke utelukkes. Febuxostat bør ikke brukes under amming. "Amming.

Fruktbarhet

I reproduksjonsstudier på dyr viste doser opptil 48 mg / kg / dag ingen doseavhengige bivirkninger på fruktbarheten (se pkt. 5.3). Effekten av ADENURIC på menneskelig fruktbarhet er ukjent.

04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Somnolens, svimmelhet, parestesi og tåkesyn er rapportert ved bruk av febuxostat Pasienter bør utvise stor forsiktighet før de kjører, bruker maskiner eller utfører farlige aktiviteter til de er rimelig sikre på at bruk av ADENURIC ikke svekker ytelsen.

04.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

De vanligste rapporterte bivirkningene i kliniske studier (4072 pasienter behandlet med minst 10 mg til 300 mg dose) og erfaring etter markedsføring er akutte giktangrep, unormale leverfunksjoner, diaré, kvalme, hodepine, utslett og ødem. Disse bivirkningene var for det meste milde eller moderate i alvorlighetsgrad Sjeldne alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot febuxostat, hvorav noen var assosiert med systemiske symptomer, forekom etter markedsføring.

Tabell over bivirkninger

Vanlige bivirkninger (≥1 / 100 -

Tabell 1: Bivirkninger rapportert i langsiktige kombinerte fase III-studier og erfaring etter markedsføring

Forstyrrelser i blod og lymfesystem Sjelden Pancytopeni, trombocytopeni Forstyrrelser i immunsystemet Sjelden Anafylaktisk reaksjon *, legemiddeloverfølsomhet * Endokrine patologier Uvanlig Økte blodnivåer av skjoldbruskstimulerende hormon (TSH) Øyesykdommer Sjelden Tåkesyn Metabolisme og ernæringsforstyrrelser Felles*** Giktangrep Uvanlig Diabetes mellitus, hyperlipidemi, nedsatt appetitt, vektøkning Sjelden Vekt redusert, appetitt økt, anoreksi Psykiatriske lidelser Uvanlig Slipp i libido, søvnløshet Sjelden Nervøsitet Nervesystemet lidelser Felles Hodepine Uvanlig Svimmelhet, parestesi, søvnighet i hemiparese, smakforstyrrelser, hypoestesi, hyposmi Øre- og labyrintforstyrrelser Sjelden Tinnitus Hjertepatologier Uvanlig Atrieflimmer, hjertebank, unormalt EKG Vaskulære patologier Uvanlig Hypertensjon, rødhet i ansiktet, hetetokter Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum Uvanlig Dyspné, bronkitt, infeksjon i øvre luftveier, hoste Gastrointestinale lidelser Felles Diaré **, kvalme Uvanlig Magesmerter, abdominal distensjon, gastroøsofageal reflukssykdom, oppkast, munntørrhet, dyspepsi, forstoppelse, hyppig avføring, flatulens, ubehag i mage -tarmkanalen Sjelden Pankreatitt, magesår Hepatobiliære lidelser Felles Unormale leverfunksjonstestverdier ** Uvanlig Kolelithiasis Sjelden Hepatitt, gulsott *, leverskade * Hud- og subkutant vevssykdom Felles Hudutslett (inkludert forskjellige typer utslett rapportert med lavere frekvenser, se nedenfor) Uvanlig Dermatitt, urtikaria, kløe, misfarging av huden, hudskader, petechiae, makulær utslett, makulopapulært utslett, papulært utslett Sjelden Toksisk epidermal nekrolyse *, Stevens-Johnsons syndrom *, angioødem *, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer *, generalisert (alvorlig) utslett *, erytem, eksfolierende utslett, follikulært utslett, vesikulært utslett, pustulært utslett, kløende utslett *, erytematøst utslett , sykelig utslett, alopecia, hyperhidrose Muskel -skjelett- og bindevevssykdommer Uvanlig Artralgi, leddgikt, myalgi, muskuloskeletale smerter, muskelsvakhet, muskelspasmer, muskelspenninger, bursitt Sjelden Rabdomyolyse, leddstivhet, muskel -skjelettstivhet Nyrer og urinveier Uvanlig Nyresvikt, nefrolithiasis, hematuria, pollakiuria, proteinuri Sjelden Tubulointerstitial nefritt *, trang til å tisse Sykdommer i reproduktive system og bryst Uvanlig Erektil dysfunksjon Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet Felles Ødem Uvanlig Tretthet, brystsmerter, ubehag i brystet Sjelden Tørst Diagnostiske tester Uvanlig Økt blodamylase, redusert antall blodplater, redusert antall hvite blodlegemer, redusert lymfocyttall, økt blodkreatin, økt blodkreatinin, redusert hemoglobin, økt urea, økt blod triglyserider i blodet, økt kolesterol i blodet, redusert hematokrit, økt laktatdehydrogenase i blodet, blod kalium økte Sjelden Økt blodsukker, forlenget aktivert delvis tromboplastintid, redusert antall røde blodlegemer, økt alkalisk fosfatase i blodet

* Bivirkninger samlet etter markedsføring

** Fremvoksende behandling av ikke-smittsom diaré og unormale leverfunksjonstester i de kombinerte fase 3-studiene er hyppigere hos pasienter som behandles samtidig med kolkisin.

*** Se avsnitt 5.1 for forekomst av giktangrep i de individuelle fase 3 randomiserte kontrollerte forsøkene.

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Sjeldne tilfeller av alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot febuxostat, inkludert Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og anafylaktiske / sjokkreaksjoner, har oppstått etter markedsføring. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er preget av utbrudd progressiv hud assosiert med blemmer eller slimhinneskader og øyeirritasjon.

Overfølsomhetsreaksjoner mot febuxostat kan være assosiert med følgende symptomer: hudreaksjoner preget av infiltrert makulopapulært utslett, generaliserte eller eksfolierende utslett, men også hudskader, ansiktsødem, feber, hematologiske endringer som trombocytopeni og eosinofili, og enkelt- eller multiple organinnblanding ( lever og nyrer, inkludert tubulointerstitial nefritt) (se pkt.4.4).

Akutte angrep av gikt ble ofte sett kort tid etter oppstart av behandlingen og i løpet av de første månedene.Deretter reduseres hyppigheten av giktbluss på en tidsavhengig måte. Profylakse ved akutte giktangrep anbefales (se pkt.4.2 og 4.4).

Rapportering av mistenkte bivirkninger

Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Overdosering

Ved overdosering bør pasientene behandles med symptomatisk og støttende behandling.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Antigiktpreparater, preparater som hemmer produksjonen av urinsyre.

ATC -kode: M04AA03

Virkningsmekanismen

Urinsyre er sluttproduktet av purinmetabolisme og hos mennesker produseres det etter sekvensen hypoxanthine → xanthine → uric acid. Begge trinn i reaksjonen ovenfor katalyseres av xantinoksidase (XO). Febuxostat er et derivat 2 -arylthiazol som har terapeutisk effekt av å redusere serum urinsyre gjennom selektiv inhibering av XO. Febuxostat er en kraftig, ikke-purin, selektiv hemmer av XO (NP-SIXO) med en Ki-verdi (konstant d "hemming) in vitro mindre enn 1 nanomolar. Febuxostat har vist seg å kunne hemme XO med stor effekt, både i oksidert og i redusert form. Ved terapeutiske konsentrasjoner hemmer ikke febuxostat de andre enzymene som er involvert i metabolismen av puriner eller pyrimidiner, nemlig guanindeaminase, hypoksantin-guaninfosforibosyltransferase, orotatfosforibosyltransferase, orotidinmonofosfatdekarboksylase eller purinnukleosylase.

Klinisk effekt og sikkerhet

Effekten av ADENURIC ble demonstrert i tre sentrale fase 3 -studier (de to hovedstudiene APEX og FACT, og den ytterligere CONFIRMS -studien beskrevet nedenfor) som ble utført på 4 101 pasienter med hyperurikemi og gikt.I hver av studiens sentrale fase 3, ADENURIC viste en større evne enn allopurinol til å redusere og opprettholde serum urinsyrenivåer. Det primære effektpunktet i APEX- og FACT -studiene var prosentandelen pasienter der urinsyrenivået i serum de siste 3 månedene resulterte

APEX -studie: APEX (Allopurinol og placebokontrollert effektivitetsstudie av febuxostat-studie av effekten av febuxostat kontrollert mot allopurinol og placebo) var en fase 3, randomisert, dobbeltblind, multisenter, 28-ukers studie av varighet. 1 072 var randomiserte pasienter. som mottok: placebo (n = 134), ADENURIC 80 mg en gang daglig (n = 267), ADENURIC 120 mg en gang daglig (n = 269), ADENURIC 240 mg en gang daglig (n = 134) o allopurinol (i en dose på 300 mg en gang daglig [n = 258] for pasienter med serumkreatinin ved baseline ≤1,5 mg / dL eller i en dose på 100 mg en gang daglig [n = 10] for pasienter med serumkreatinin> 1,5 mg / dL og ≤2,0 mg / dL ) Dosen på 240 mg febuxostat (lik to ganger maksimal anbefalt dose) ble brukt til sikkerhetsvurderingen.

APEX -studien viste statistisk signifikant overlegenhet for gruppene som ble behandlet med både ADENURIC 80 mg én gang daglig og ADENURIC 120 mg en gang daglig for å senke serumurinsyre til nivåer under 6 mg / dL (357 μmol / L) sammenlignet med grupper behandlet med konvensjonelle allopurinoldoser på 300 mg (n = 258) / 100 mg (n = 10) (se tabell 2 og figur 1). FAKTISK studie: FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) var en 52 ukers, randomisert, dobbeltblind, multisenter, fase 3-studie. 760 pasienter ble randomisert som mottok: ADENURIC 80 mg en gang daglig (n = 256), ADENURIC 120 mg en gang daglig (n = 251) eller allopurinol 300 mg en gang daglig (n = 253).

FACT -studien viste statistisk signifikant overlegenhet for både ADENURIC 80 mg og ADENURIC 120 mg én gang daglig grupper for å senke og opprettholde serum urinsyre under 6 mg / dL (357 μmol / L) sammenlignet med gruppen som ble behandlet med konvensjonell dose allopurinol på 300 mg.

Tabell 2 oppsummerer resultatene av det primære effektpunktet:

Tabell 2

Andel pasienter med serum urinsyre

Siste tre månedlige besøk

Studere ADENURIC 80 mg en gang daglig ADENURIC 120 mg en gang daglig Allopurinol 300/100 mg en gang daglig APEX (28 uker) 48% * (n = 262) 65% *, # (n = 269) 22% (n = 268) FAKTA (52 uker) 53% * (n = 255) 62% * (n = 250) 21% (n = 251) Resultater (sum) 51% * (n = 517) 63% *, # (n = 519) 22% (n = 519) 1 resultater oppnådd fra personer behandlet med 100 mg en gang daglig (n = 10: pasienter med serumkreatinin> 1,5 og 2,0 mg / dL) eller med 300 mg en gang daglig (n = 509) ble samlet sammen for analyse. * s

ADENURICs evne til å senke serum urinsyre nivåer var rask og vedvarende Reduksjon i serum urinsyre nivåer til verdier

KONFIRMS-studie: CONFIRMS-studien var en 26 ukers, randomisert, kontrollert fase 3-studie for å evaluere sikkerhet og effekt av febuxostat 40 mg og 80 mg, sammenlignet med allopurinol 300 mg eller 200 mg, hos pasienter med gikt og hyperurikemi. pasientene ble randomisert: ADENURIC 40 mg en gang daglig (n = 757), ADENURIC 80 mg en gang daglig (n = 756) eller allopurinol 300/200 mg en gang daglig (n = 756). 65% av pasientene hadde mild til moderat nedsatt nyrefunksjon ( med kreatininclearance på 30-89 ml / min) Giktprofylakse var obligatorisk utover perioden på 26 uker.

Andelen pasienter med serumuratnivåer på μmol / L ved siste besøk var henholdsvis 45% for 40 mg febuxostat, 67% for 80 mg febuxostat og 42% for allopurinol 300/200 mg.

Primært endepunkt i undergruppen av pasienter med nedsatt nyrefunksjon

APEX -studien evaluerte stoffets effekt hos 40 pasienter med nedsatt nyrefunksjon (serumkreatinin> 1,5 mg / dL og ≤ 2,0 mg / dL ved baseline. For pasienter med nedsatt nyrefunksjon som ble randomisert til å motta allopurinol, var den siste dosen begrenset til 100 mg en gang om dagen. ADENURIC oppnådde det primære effektpunktet hos henholdsvis 44% (80 mg en gang daglig), 45% (120 mg én gang daglig) og 60% (240 mg en gang daglig) sammenlignet med 0% som ble funnet i allopurinol 100 mg én gang daglig og placebogrupper.

Det ble ikke observert noen klinisk signifikante forskjeller i frekvensen av reduksjon i serum urinsyre -konsentrasjoner hos friske personer, uavhengig av deres nyrefunksjonsstatus (58% i gruppen med normal nyrefunksjon og 55% i gruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon).

En "analyse av pasienter med gikt og nedsatt nyrefunksjon ble prospektivt definert i CONFIRMS -studien, og viste at febuxostat var betydelig mer effektiv for å redusere serumuratnivåer enn

Primært endepunkt i undergruppen av pasienter med et serum urinsyrenivå ≥ 10 mg / dL

Omtrent 40% av pasientene (APEX og FACT samlet) hadde en urinsyreverdi ved serum ≥ 10 mg / dL. I denne undergruppen oppnådde ADENURIC det primære effektpunktet (urinsyrenivå

I CONFIRMS -studien viste andelen pasienter som oppfylte det primære effektpunktet (urinsyrenivå

Kliniske resultater: Andel pasienter som krevde behandling for giktangrep

APEX-studie: I løpet av den 8-ukers profylaksjeperioden krevde en større andel (36%) av pasientene som ble behandlet med febuxostat 120 mg behandling for giktangrep enn febuxostat 80 mg (28%), allopurinol 300 mg (23%) og placebo ( Angrepene økte etter profylaksjeperioden og gikk gradvis ned over tid. Mellom 46% og 55% av pasientene fikk behandling for akutte giktangrep fra uke 8 til uke 28. Giktangrep i løpet av de siste 4 ukene av studien (uke 24 -28) ble observert hos 15% (febuxostat 80, 120 mg), 14% (allopurinol 300 mg) og 20% (placebo) av pasientene FAKT: I løpet av den 8-ukers profylaksjeperioden, en større andel (36%) av pasientene som ble behandlet med febuxostat 120 mg, krevde behandling for giktoppblussing enn begge behandlingene med febuxostat 80 mg (22%) og allopurinol 300 mg (21%).

Etter den 8-ukers profylakseperioden økte og avtok forekomsten av akutte angrep gradvis over tid (64% og 70% av pasientene fikk behandling for akutte giktangrep fra uke 8 til uke 52). Giktangrep i løpet av de siste 4 ukene av studie (uke 49-52) ble observert hos 6-8% (febuxostat 80 mg, 120 mg) og 11% (allopurinol 300 mg) av pasientene.

Andelen pasienter som krevde behandling for gikt-oppblussing (APEX- og FACT-studier) var numerisk lavere i gruppene som oppnådde et gjennomsnittlig serumuratnivå etter baseline.

Under CONFIRMS -studien var prosentandelen av pasientene som trengte behandling for giktangrep (dag 1 til måned 6) henholdsvis 31% og 25% for febuxostat 80 mg og allopurinol -gruppene. Det var ingen forskjell i andelen pasienter som trenger behandling for giktangrep mellom febuxostat 80 mg og 40 mg gruppene.

Langsiktige åpne forlengelsesstudier

EXCEL-studie (C02-021): EXCEL var en treårig fase 3, åpen, multisenter, randomisert, allopurinol-kontrollert, sikkerhetsforlengelsesstudie for pasienter som hadde fullført de sentrale fase 3-studiene (APEX eller FACT). Totalt 1.086 pasienter ble registrert: ADENURIC 80 mg en gang daglig (n = 649), ADENURIC 120 mg en gang daglig (n = 292) og allopurinol 300/100 mg en gang daglig (n = 145). Omtrent 69% av pasientene krevde ingen behandlingsendringer for å oppnå en stabil endelig respons. Pasienter som hadde tre påfølgende urikanivåer> 6,0 mg / dL ble trukket tilbake.

Serumuratnivået ble opprettholdt over tid (f.eks. 91% og 93% av pasientene ved første behandling med henholdsvis febuxostat 80 mg og 120 mg hadde urikemi

Treårs data viste en reduksjon i forekomsten av gikt-oppblussinger med mindre enn 4% av pasientene som treng behandling for en forverring (dvs. mer enn 96% av pasientene som ikke trenger behandling for en forverring) etter 16-24 måneder og 30- 36 måneder 46% og 38% av pasientene som ble avsluttet med stabil behandling med febuxostat henholdsvis 80 mg eller 120 mg én gang daglig, hadde fullstendig oppløsning av håndgripelig primær tophus fra baseline til siste besøk.

FOCUS-studie (TMX-01-005): FOCUS var en 5-årig fase 2, åpen, multisenter, sikkerhetsforlengelsesstudie for pasienter som hadde fullført 4 uker med febuxostat-dosering i den dobbeltblindede TMX-studien -00-004. 116 pasienter ble registrert og fikk først 80 mg febuxostat en gang daglig. 62% av pasientene trengte ingen dosejustering for å opprettholde urikemi

Andelen pasienter med serumuratnivåer

Under fase 3 kliniske studier ble det observert milde endringer i leverfunksjonstestverdier (5,0%) hos pasienter behandlet med febuxostat. Disse verdiene var lik de som ble rapportert for allopurinol (4,2%) (se pkt. 4.4) Økte TSH-verdier (> 5,5 mcIU / ml) ble observert i langsiktige åpne forlengelsesstudier hos pasienter. behandlet med febuxostat (5,5%) og hos pasienter behandlet med allopurinol (5,8%) (se pkt. 4.4).

05.2 Farmakokinetiske egenskaper

Hos friske forsøkspersoner økte Cmax (maksimal plasmakonsentrasjon) og AUC (areal under kurven) dosen proporsjonalt etter enkelt- og gjentatt doseadministrasjon fra 10 mg til 120 mg. For febuxostat -doser fra 120 mg og 300 mg er det større proporsjonal økning i AUC observeres. Ingen merkbar akkumulering er tydelig etter administrering av doser på 10 mg til 240 mg hver 24. time. Febuxostat har en tilsynelatende terminal eliminasjonshalveringstid (t1 / 2) på omtrent 5-8 timer.

Befolkningsfarmakokinetiske / farmakodynamiske analyser ble utført på 211 pasienter med hyperurikemi og gikt som ble behandlet med ADENURIC i en dose på 40-240 mg en gang daglig.

Generelt er de farmakokinetiske parametrene til febuxostat, estimert av disse analysene, i samsvar med de som er observert hos friske individer, noe som indikerer at friske individer er representative for farmakokinetisk / farmakodynamisk evaluering i giktpasientpopulasjonen.

Absorpsjon

Febuxostat absorberes raskt (Tmax på 1,0-1,5 t) og nesten fullstendig (minst 84%). Etter administrering av en enkelt oral dose eller flere orale doser på 80 og 120 mg én gang daglig, er Cmax henholdsvis omtrent 2,8-3,2 mcg / ml og 5,0-5,3 mcg / ml. Den absolutte biotilgjengeligheten til febuxostat -tablettformuleringen er ikke undersøkt.

Etter administrering av flere orale doser på 80 mg en gang daglig eller en enkelt dose på 120 mg sammen med et fettrikt måltid, ble det observert en reduksjon i Cmax på henholdsvis 49% og 38% og en reduksjon i Cmax. "AUC på 18 henholdsvis% og 16%.

Imidlertid ble det ikke observert noen klinisk signifikant endring i prosentvis reduksjon i serum urinsyre -konsentrasjon ved evaluering (gjentatte doser på 80 mg). Derfor kan ADENURIC tas enten nær eller vekk fra måltider.

Fordeling

Det tilsynelatende distribusjonsvolumet på stabil (Vss / F) av febuxostat varierer fra 29 til 75 l etter orale doser på 10-300 mg. Plasmaproteinbinding av febuxostat er omtrent 99,2%, (hovedsakelig albumin), og forblir konstant over konsentrasjoner oppnådd med doser på 80 til 120 mg. Plasmaproteinbinding av metabolitter -eiendeler er mellom 82% og 91% omtrentlig.

Biotransformasjon

Febuxostat metaboliseres i stor grad ved konjugering via uridindifosfatglukuronosyltransferase (UDPGT) enzymsystem og ved oksidasjon via cytokrom P450 (CYP) -systemet. Fire farmakologisk aktive hydroksylmetabolitter er identifisert, hvorav tre kan observeres i human plasma. Studier in vitro med humane levermikrosomer viste at disse oksidative metabolittene hovedsakelig besto av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9 og febuxostat glukuronid hovedsakelig fra UGT 1A1, 1A8 og 1A9.

Eliminering

Febuxostat elimineres både via lever- og nyreveier. Etter oral administrering av en 80 mg dose med 14C-merket febuxostat, ble omtrent 49%av dosen utvunnet i urinen som uendret febuxostat (3%), aktiv substans acylglucoronide (30%), dets oksidative metabolitter sammen med konjugatene (13 %) og andre ukjente metabolitter (3%). I tillegg til eliminering via urin, ble omtrent 45%av dosen gjenvunnet i avføringen i form av uendret febuxostat (12%), acylglucuronid av den aktive ingrediensen (1%), dens kjente oksidative metabolitter sammen med konjugatene (25% ) og andre ukjente metabolitter (7%).

Nedsatt nyrefunksjon

Etter administrering av gjentatte doser på 80 mg ADENURIC hos pasienter med mild, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, var ikke Cmax for febuxostat forskjellig fra pasienter med normal nyrefunksjon. Den totale gjennomsnittlige AUC for febuxostat økte omtrent 1,8 ganger fra 7,5 mcg.h / ml i gruppen med normal nyrefunksjon til 13,2 mcg.h / ml i gruppen med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. "AUC for de aktive metabolittene økte til 2 og 4 fold, henholdsvis. Imidlertid er ingen dosejustering nødvendig hos personer med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Etter gjentatt administrering av 80 mg ADENURIC hos pasienter med mild (Child-Pugh klasse A) eller moderat (Child-Pugh klasse B) nedsatt leverfunksjon, endret ikke Cmax og AUC for febuxostat og dets metabolitter seg signifikant sammenlignet med personer med normal leverfunksjon Det er ikke utført studier på pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C).

Alder

Ingen signifikante endringer i AUC for febuxostat eller dets metabolitter ble observert etter gjentatt administrering av orale doser ADENURIC hos eldre personer sammenlignet med yngre friske individer.

Type

Etter gjentatte orale doser av ADENURIC var Cmax og AUC henholdsvis 24% og 12% høyere hos kvinner enn hos menn. Vektjustert Cmax og AUC var imidlertid like for begge kjønn. Ingen dosejustering er nødvendig basert på kjønn.

05.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Effekter som forekom i ikke-kliniske studier ble vanligvis observert med legemiddeleksponering som overstiger maksimal eksponering for mennesker.

Karsinogenese, mutagenese, nedsatt fruktbarhet

Hos hannrotter ble det kun observert en statistisk signifikant økning i blæretumorer (overgangscellepapillom og karsinom) i nærvær av xantinstein i gruppen behandlet med den høyeste dosen, tilsvarende doser omtrent 11 ganger høyere enn eksponeringen. Ingen signifikant økning i noen av de andre tumortypene ble observert, verken hos hannmus eller rotter, eller hos hunnmus eller rotter. Disse observasjonene anses å være en konsekvens av artsspesifikk metabolisme av puriner og urinsammensetning, og det er ikke relevant for klinisk bruk av legemidlet.

Et standard batteri med gentoksisitetstester avslørte ingen relevante gentoksiske effekter av febuxostat.

Febuxostat ved orale doser på opptil 48 mg / kg / dag hadde ingen effekt på fruktbarhet og reproduksjonsevne hos både hann- og hunnrotter.

Det var ingen tegn på nedsatt fruktbarhet, teratogene effekter eller skadelige konsekvenser for fosteret fra febuxostats virkning. Hos rotter, ved høye doser og med en eksponering på omtrent 4,3 ganger hos mennesker, ble det observert toksisitet for moren ledsaget av en reduksjon i avvenningsindeksen og en forsinkelse i utviklingen av avkommet Teratologiske studier utført på gravide rotter og kaniner med eksponering på henholdsvis 4,3 og 13 ganger det for mennesker, viste ingen teratogene effekter av febuxostat.