Schizofreni: Involverte gener og endringer på nivået i det sentrale nervesystemet

Redigert av Dr. Sarah Beggiato

Gener involvert i schizofreni

For tiden er genene som er involvert i schizofreni COMT (cathecol-O-methyltransferase; NRG1 (neuregulin 1) og DISC 1 (forstyrret ved schizofreni 1). Noen av hovedtrekkene knyttet til de involverte genene vil bli forklart kort nedenfor.

• COMT er genet som koder for et enzym som nedbryter katekolaminer. Det uttrykkes ved høye konsentrasjoner i prefrontal cortex og i hippocampus, nærmere bestemt i det ekstrasynaptiske rommet.Siden det er få transportører for nevrotransmitteren dopamin i prefrontal cortex, har det blitt antatt at COMT har funksjonen til å kompensere for dopamin i cortex Prefrontale studier har også vist at en enkelt nukleotidpolymorfisme på COMT -genet forårsaker en reduksjon i enzymaktivitet i hjernen og lymfocytter. Denne nedgangen i enzymatisk aktivitet resulterer i et høyere dopaminnivå i prefrontal cortex.
• NRG1 og dets ERB4 -reseptor spiller en svært viktig rolle under utviklingen av sentralnervesystemet. Spesielt synes de å være viktige for formen på GABAergic interneuroner som inneholder parvalbumin. Ikke bare det at i den postnatale perioden har NRG1 blitt sett å spille en viktig rolle i plastisitet i den glutamatergiske synapsen og er også involvert i differensiering av oligodendrocytter.
• DISC1 er et ankerprotein, med flere funksjoner. Det er involvert i prosesser som spredning av nevrale forfedre, differensiering og dendrittisk arborisering. På nivået til prefrontal cortex påvirker det verbal flyt.

Abnormiteter i sentralnervesystemet

Ved siden av de beskrevne genetiske endringene, har det også blitt observert at individer som er rammet av schizofreni har endringer i hjernens struktur og funksjon.

For eksempel har det blitt funnet at hjernemassen og størrelsen på schizofrene pasienter er redusert. Endringer i størrelsen på ventrikkelsystemet eller frontallappene dukket også opp. Spesielt er et av hjerneområdene som er mest utsatt for schizofreni dorsal-latero-prefrontal cortex, som under patologiske forhold viser endringer. Spesielt er de neuronale populasjonene som er berørt i dette hjerneområdet hovedsakelig tre: pyramidale nevroner, GABAergiske interneuroner og aksoner som kommer fra nevroner i thalamus og fra dopaminerge nevroner.

• Pyramidale nevroner står for omtrent 75% av nevronene i cortex. De er nevroner som bruker glutamat, en eksitatorisk nevrotransmitter, viktig for korrekt utførelse av kognitive funksjoner. Mange studier har vist tilstedeværelsen av anatomiske endringer på nivået til disse nevronene; for eksempel hadde schizofrene pasienter redusert dendritisk ryggrad, kortere dendritter og dårligere arborisering enn et sunt individ. Dette har ført til hypotesen om at individet som er rammet av schizofreni har en reduksjon i eksitatoriske innspill, og derfor en endring i glutamatsystemet.
• GABAergiske interneuroner, som bruker GABA, en hemmende nevrotransmitter, representerer omtrent 25% av nevronene i cortex. De regulerer aktiviteten til pyramidale nevroner. Det er nå kjent at ved schizofreni er det en endring av de GABAergiske hemmende nevronene i cortex.Særlig er en reduksjon i nivåene av GAD67, hovedenzymet som syntetiserer GABA, dokumentert.
• Aksoner som stammer fra nevroner i thalamus og dopaminerge nevroner i mellomhjernen modulerer aktiviteten til pyramidale nevroner og GABAergiske interneuroner. Det har blitt vist at schizofrene individer viser en reduksjon i det dopaminerge signalet som kan skyldes eller en reduksjon i antall aksoner eller en redusert dopaminsyntese Det har også blitt antatt at redusert tilgjengelighet av dopamin kan skyldes en endring i COMT -genet, som er ansvarlig for dopaminnivåer i cortex.

Siden underskuddene knyttet til arbeidsminne synes å være et særtrekk ved patologien som undersøkes, er det logisk at det å prøve å forstå arten av endringene i de neuronale kretsene i cortex kan være nyttig for identifisering av nye målmolekyler.
Nylig, ved siden av de klassiske nevrotransmittersystemene nevnt ovenfor, har det blitt vist at andre signalsystemer også kan endres ved schizofreni. Blant disse synes kynurenin -banen, som er ansvarlig for syntesen av kynureninsyre, å spille en viktig rolle. Det har faktisk blitt vist at kynureninsyre er tilstede i høye konsentrasjoner i hjernen til personer med schizofreni.

Kynureninsyre

Kynureninsyre er et produkt som stammer fra metabolismen av aminosyren tryptofan, har en nevrohemmende virkning på nivået i sentralnervesystemet og er involvert i noen nevrodegenerative sykdommer. Mange studier tyder på at legemidler som er i stand til å redusere de høye nivåene av kynureninsyre som finnes i hjernen til schizofrene pasienter, kan kombineres med det nåværende antipsykotiske regimet for å behandle de kognitive lidelsene ved denne lidelsen. Antipsykotika er i stand til å virke mot positive symptomer som hallusinasjoner og vrangforestillinger, men de er ikke i stand til å handle på det kognitive underskuddet. Det er mange forhåpninger for denne nye terapeutiske strategien som involverer kynureninsyre. Faktisk er det studier utført på dyremodeller der kognitive evner er testet etter behandling med kynureninsyre.Fra disse studiene kom det frem at bare 28% av dyrene der en overproduksjon av kynureninsyre ble indusert, hadde mislyktes i å løse problemer som kontrolldyrene løste rolig.