Aktive ingredienser: Dronedarone
MULTAQ 400 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Multaq? Hva er den til?
MULTAQ inneholder et aktivt stoff som kalles dronedarone. Det tilhører en gruppe medisiner kalt antiarytmika som hjelper til med å regulere hjerterytmen.
MULTAQ brukes hvis du har et hjerteslagsproblem som hjerteslag med uregelmessig rytme (atrieflimmer) og en behandling som kalles kardioversjon, har ført pulsen tilbake til det normale.
MULTAQ forhindrer gjentagelse av problemet med uregelmessige hjerteslag. Legen din vil vurdere alle tilgjengelige behandlingsalternativer før du foreskriver MULTAQ.
Kontraindikasjoner Når Multaq ikke skal brukes
Ikke ta MULTAQ:
- dersom du er allergisk mot dronedaron eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- hvis du har et problem som påvirker hjertets nerver (hjerteblokk). Hjertet ditt kan slå veldig sakte eller du kan føle deg svimmel. Hvis du har blitt implantert med en pacemaker for denne typen problemer, kan du ta MULTAQ
- hvis du har en veldig langsom puls (mindre enn 50 slag per minutt),
- og EKG (elektrokardiogram) viste et hjerteproblem som kalles et "strukket QTc -intervall" (dette intervallet er større enn 500 millisekunder)
- hvis du har en type atrieflimmer (AF) som kalles permanent atrieflimmer. Ved permanent atrieflimmer har AF vært tilstede lenge (minst 6 måneder) og legen har bestemt seg for ikke å gjenopprette hjerterytmen til normal atriell rytme med en behandling som kalles kardioversjon
- hvis du har eller noen gang har hatt et problem som forhindrer hjertet ditt i å pumpe blod rundt kroppen din som den burde (en tilstand som kalles hjertesvikt). Du kan oppleve hevelse i føttene eller bena, pusteproblemer når du ligger eller sover, eller kortpustethet når du beveger deg
- hvis andelen blod som pumper hjertet hver gang det trekker seg sammen er for lav (en tilstand som kalles dysfunksjon i venstre ventrikkel)
- hvis du har tatt amiodaron (et annet antiarytmisk legemiddel) tidligere og har hatt lunge- eller leverproblemer
- hvis du tar medisiner for en "infeksjon (inkludert soppinfeksjoner eller" AIDS), for allergier, for hjerteproblemer, for depresjon eller etter en transplantasjon (se nedenfor under "Andre legemidler og MULTAQ". lar deg få flere detaljer om hvilken type medisiner du ikke kan ta sammen med MULTAQ)
- hvis du har et alvorlig leverproblem
- hvis du har et alvorlig nyreproblem
- hvis du tar dabigatran (se avsnittet under "Andre legemidler og MULTAQ").
Hvis noe av det ovennevnte gjelder for deg, ikke ta MULTAQ.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Multaq
Snakk med legen din eller apoteket før du bruker MUTAQ hvis:
- har et problem som forårsaker lave nivåer av kalium eller magnesium i blodet. Dette problemet må korrigeres før du starter behandling med MULTAQ
- er over 75 år
- har en tilstand der koronarene som leverer blod til hjertet herdes og krymper i bredden (koronararteriesykdom).
Fortell legen din dersom du blir behandlet med MULTAQ
- atrieflimmer blir permanent mens du tar MULTAQ. Du må slutte å ta MULTAQ
- lider av hevelse i føtter eller ben, pusteproblemer når du ligger eller sover, kortpustethet ved bevegelse eller vektøkning (som er tegn og symptomer på hjertesvikt)
- Fortell legen din umiddelbart hvis du får noen av disse tegnene og symptomene på leverproblemer: magesmerter (ubehag), tap av matlyst, kvalme, oppkast, gulfarging av huden eller hvite øyne (gulsott), uvanlig farge mørk urin tretthet (spesielt i forbindelse med de andre symptomene beskrevet ovenfor), kløe
- du har kortpustethet eller tørr hoste. Fortell legen din som vil sjekke lungene dine.
Hvis noe av det ovennevnte gjelder deg (eller hvis du er usikker), snakk med legen din eller apoteket før du tar MULTAQ.
Hjerte-, lunge- og blodprøver
Legen din kan utføre tester mens du tar MULTAQ for å sjekke helsetilstanden din og hvordan medisinen fungerer for deg.
- Legen kan kontrollere hjertets elektriske aktivitet med et EKG (elektrokardiogram).
- Legen din vil bestille blodprøver for å kontrollere leverfunksjonen din før du begynner å ta MULTAQ og under behandlingen.
- Hvis du tar visse medisiner som forhindrer blodpropper som warfarin, vil legen din foreskrive en blodprøve kalt INR for å sjekke om medisinen fungerer bra
- Legen kan også utføre andre blodprøver. Resultatene av en av blodprøvene for å kontrollere nyrefunksjonen (kreatininnivåer i blodet) kan endres etter administrering av MULTAQ. Legen din vil ta hensyn til dette når du sjekker blodprøvene og vil bruke en annen referanse for "normale" blodkreatininnivåer.
- Legen din kan utføre en klinisk vurdering av lungene dine.
I noen tilfeller kan det være nødvendig å avbryte behandlingen med MULTAQ.
Fortell alle som sjekker blodprøver at de tar MULTAQ.
Barn og ungdom
MULTAQ anbefales ikke for barn og ungdom under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Multaq
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Avhengig av tilstanden din, kan legen din anbefale bruk av et legemiddel mot dannelse av blodpropper (antikoagulant).
MULTAQ og noen andre medisiner kan samhandle med hverandre og forårsake alvorlige bivirkninger. Legen din kan bestemme å endre dosen av andre medisiner du tar.
Du bør ikke ta noen av følgende medisiner sammen med MULTAQ:
- andre legemidler som brukes til å kontrollere uregelmessig eller rask hjerterytme som flekainamid, propafenon, kinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron
- noen medisiner som brukes til å behandle soppinfeksjoner som ketokonazol, voricanozol, itrakonazol eller posakonazol
- noen medisiner mot depresjon som kalles trisykliske antidepressiva
- noen beroligende medisiner kalt fenotiaziner
- bepridil for brystsmerter forårsaket av hjertesykdom
- telitromycin, erytromycin eller klaritromycin (antibiotika mot infeksjoner)
- terfenadin (et allergimedisin)
- nefazodon (et legemiddel mot depresjon)
- cisaprid (et legemiddel for regurgitasjon av mat eller sur væske fra magen til munnen)
- ritonavir (et aidsmedisin)
- dabigatran (et legemiddel for å forhindre blodpropp).
Du bør fortelle legen din eller apoteket dersom du bruker noen av følgende medisiner:
- andre legemidler som brukes mot høyt blodtrykk, brystsmerter forårsaket av hjertesykdom eller andre hjerteproblemer, for eksempel verapamil, diltiazem, nifedipin, metoprolol, propranolol eller digoksin
- noen legemidler som brukes til å senke kolesterolnivået i blodet (som simvastatin, lovastatin, atorvastatin eller rosuvastatin)
- noen medisiner mot blodproppdannelse, for eksempel warfarin
- noen legemidler mot epilepsi kalt fenobarbital, karbamazepin eller fenytoin
- sirolimus, takrolimus, everolimus og cyklosporin (brukt etter en transplantasjon)
- Johannesurt (johannesurt) - et urtemedisin mot depresjon
- rifampicin - mot tuberkulose.
Med mat og drikke
Ikke drikk grapefruktjuice mens du tar MULTAQ. Denne drinken kan øke nivået av dronedaron i blodet og sannsynligheten for å få bivirkninger.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Rådfør deg med lege før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
- MULTAQ anbefales ikke hvis du er gravid eller tror du er gravid.
- Ikke ta MULTAQ hvis du er en kvinne som kan få barn, og du ikke bruker effektiv prevensjon.
- Slutt å ta tablettene og kontakt legen din umiddelbart hvis du blir gravid mens du tar MULTAQ.
- Hvis du er en mor som ammer en baby, anbefales det å konsultere legen din før du tar MULTAQ.
Kjøring og bruk av maskiner
MULTAQ påvirker vanligvis ikke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Din evne til å kjøre bil og bruke maskiner kan imidlertid svekkes av uønskede effekter som tretthet (hvis noen).
MULTAQ inneholder laktose
Laktose er en sukkertype. Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen typer sukker, må du kontakte legen din før du tar denne medisinen.
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Multaq: Dosering
Behandling med MULTAQ vil være under oppsyn av en lege med erfaring i behandling av hjertesykdom.
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Hvis du trenger å bytte fra amiodaron (et annet legemiddel for uregelmessig hjerterytme) til MULTAQ, vil legen din håndtere denne endringen med forsiktighet.
Hvor mye medisin skal du ta
Vanlig dose er en tablett på 400 mg to ganger daglig. Ta:
- en tablett under frokosten e
- en tablett under middagen.
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du tror effekten av medisinen er for sterk eller for svak.
Hvordan ta denne medisinen
Svelg tabletten hel med en drink vann under et måltid Tabletten må ikke deles i like store doser.
Dersom du har glemt å ta MULTAQ
Ikke ta en dobbel dose som erstatning for en glemt tablett. Ta din neste dose på den tiden på dagen du vanligvis tar den.
Dersom du slutter å ta MULTAQ
Ikke slutte å ta dette legemidlet uten først å sjekke med legen din eller apoteket.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Multaq
Kontakt legen din eller nærmeste legevakt eller sykehus umiddelbart. Ta med deg medisinpakken.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Multaq
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Følgende bivirkninger er rapportert ved bruk av dette legemidlet: Fortell legen din umiddelbart, hvis du merker noen av følgende alvorlige bivirkninger - du kan trenge akutt medisinsk hjelp
Svært vanlige (rammer flere enn 1 av 10 pasienter)
- sykdom forårsaket av at hjertet ikke pumper blodet rundt kroppen som det skal (kongestiv hjertesvikt). I kliniske studier ble denne bivirkningen observert med lignende frekvens hos pasienter behandlet med MULTAQ og hos ubehandlede pasienter. Tegn på lidelsen inkluderer hevelse i føtter eller ben, pusteproblemer når du ligger eller sover, kortpustethet mens du beveger deg eller vektøkning.
Vanlige (rammer opptil 1 av 10 pasienter)
- Diaré, oppkast når det er overdreven, da det kan føre til nyreproblemer.
- Langsom hjerterytme.
Mindre vanlige (rammer opptil 1 av 100 pasienter)
- Betennelse i lungene (inkludert arrdannelse og fortykning av lungene). Tegnene inkluderer kortpustethet eller uproduktiv hoste.
Sjeldne (rammer opptil 1 av 1000 pasienter)
- Leverproblemer, inkludert livstruende leversviktstilstand. Tegnene inkluderer smerter eller ubehag i magen (mageområdet), tap av matlyst, kvalme, oppkast, gulfarging av huden eller det hvite i øynene (gulsott), unormal mørkere urin, tretthet (spesielt i forbindelse med andre symptomer som er nevnt ovenfor) , klø.
- Allergiske reaksjoner, inkludert hevelse i ansikt, lepper, munn, tunge eller svelg.
Andre bivirkninger inkluderer:
Svært vanlige (rammer flere enn 1 av 10 pasienter)
- endringer i resultatene av en blodprøve: kreatininnivået i blodet
- endringer i EKG (elektrokardiogram), kalt forlenget QTc ifølge Bazett.
Vanlige (rammer opptil 1 av 10 pasienter)
- fordøyelsesproblemer som diaré, kvalme, oppkast og magesmerter
- føler seg sliten
- hudproblemer som utslett eller kløe
- endringer i resultatene av blodprøver som brukes til å kontrollere leverfunksjonen.
Mindre vanlige (rammer opptil 1 av 100 pasienter)
- andre hudproblemer som rødhet i huden eller eksem (rødhet, kløe, svie eller blemmer)
- huden er mer følsom for solen
- endring i smak.
Sjeldne (rammer opptil 1 av 1000 pasienter)
- tap av smak
- betennelse i blodårene (vaskulitt inkludert leukocytoklastisk vaskulitt).
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget.
Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet.
Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på blister og eske etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i måneden som er angitt.
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Ikke bruk dette legemidlet hvis du merker synlige tegn på forverring (se avsnitt 6 "Beskrivelse av hvordan MULTAQ ser ut og innholdet i pakningen").
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Annen informasjon
Hva MULTAQ inneholder
- Den aktive ingrediensen er dronedarone. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 400 mg dronedaron (som hydroklorid).
- Andre innholdsstoffer i tablettkjernen er: hypromellose (E464), maisstivelse, crospovidon (E1202), poloksamer 407, laktosemonohydrat, kolloidal vannfri silika, magnesiumstearat (E572).
- Andre innholdsstoffer i tablettbelegget er: hypromellose (E464), makrogol 6000, titandioksid (E171), karnaubavoks (E903).
Beskrivelse av hvordan MULTAQ ser ut og innholdet i pakken
MULTAQ er en hvit, oval, filmdrasjert tablett (tablett) preget med en dobbel bølge på den ene siden og tallet "4142" på den andre siden.
MULTAQ filmdrasjerte tabletter leveres i ugjennomsiktige PVC og aluminium blisterpakninger med 20, 50, 60 tabletter og i pakninger med 100 x 1 tabletter i ugjennomsiktige PVC og aluminium perforerte enhetsdoser.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
MULTAQ 400 MG -TABLETTER LAGET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 400 mg dronedaron (som hydroklorid).
Hjelpestoffer med kjente effekter:
Hver tablett inneholder også 41,65 mg laktose (som monohydrat).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett (tablett).
Hvite, avlange tabletter gravert med en dobbel bølge på den ene siden og tallet "4142" på den andre siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
MULTAQ er indisert for vedlikehold av sinusrytme etter vellykket kardioversjon hos klinisk stabile voksne pasienter med paroksysmal eller vedvarende atrieflimmer (AF). Gitt sikkerhetsprofilen (se pkt. 4.3 og 4.4), bør MULTAQ kun foreskrives etter at alternative behandlingsalternativer er evaluert.
MULTAQ skal ikke gis til pasienter med systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel eller til pasienter med tidligere eller nåværende hjertesvikt.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Behandling med MULTAQ skal bare startes og overvåkes under tilsyn av en spesialist (se pkt. 4.4).
Behandling med MULTAQ kan startes i polikliniske omgivelser.
Behandling med klasse I eller III antiarytmiske legemidler (som flekainid, propafenon, kinidin, disopyramid, dofetilid, sotalol, amiodaron) bør stoppes før behandling med MULTAQ startes.
Det er begrenset informasjon om den optimale timingen for å bytte fra amiodaron til MULTAQ. Det må tas i betraktning at amiodaron kan ha lang virkningstid etter seponering på grunn av den lange halveringstiden. Hvis en bytte er planlagt, bør dette gjøres under tilsyn av en spesialist (se pkt. 4.3 og 5.1).
Dosering
Hos voksne er den anbefalte dosen 400 mg to ganger daglig. Det anbefales å ta
• én tablett under frokosten e
• én tablett under middagen
Grapefruktjuice bør ikke tas samtidig med MULTAQ (se pkt. 4.5).
Hvis en dose glippes, bør pasienten ta neste dose til vanlig tid på dagen og bør ikke ta en dobbel dose.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av MULTAQ hos barn under 18 år er ennå ikke fastslått Det er ingen tilgjengelige data.
Pensjonister
Effekten og sikkerheten til legemidlet var sammenlignbar hos eldre pasienter som ikke har lidd av andre kardiovaskulære lidelser og hos yngre pasienter. Forsiktighet bør utvises hos pasienter ≥ 75 år når co-morbiditet er tilstede (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1) Selv om plasmaeksponering hos eldre kvinnelige individer var høyere i en farmakokinetisk studie hos friske personer, anses dosejustering ikke nødvendig (se pkt. 5.1 og 5.2).
Leverinsuffisiens
På grunn av mangel på data er MULTAQ kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 4.4). Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett eller moderat nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).
Nyresvikt
MULTAQ er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens (kreatininclearance (CrCl)
Administrasjonsmåte
Oral bruk
Det anbefales at tabletten svelges hel med et glass vann under et måltid. Tabletten kan ikke deles i like doser.
04.3 Kontraindikasjoner
• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Andre eller tredje graders atrioventrikulær blokk, komplett grenblokk, distal blokk, dysfunksjon av sinusknuter, defekter i atrieledning eller sinusknutepunkt (med mindre legemidlet brukes i kombinasjon med at en pacemaker fungerer).
• Bradykardislag per minutt (bpm)
• Permanent atrieflimmer (AF -varighet ≥ 6 måneder eller ikke kjent) og forsøk på å gjenopprette sinusrytme som legen ikke lenger anser som mulig
• Ustabile hemodynamiske forhold
• Tidligere eller nåværende hjertesvikt eller systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel
• Lever- og lungetoksisitet knyttet til tidligere bruk av amiodaron
• Samtidig administrering av potente cytokrom P 450 (CYP) 3A4-hemmere som ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, telitromycin, klaritromycin, nefazodon og ritonavir (se pkt. 4.5)
• Legemidler som kan indusere "torsades de pointes" som fenotiazin, cisaprid, bepridil, trisykliske antidepressiva, terfenadin og noen orale makrolider (som erytromycin), klasse I og III antiarytmiske legemidler (se pkt. 4.5)
• QTc -intervall (Bazetts formel) ≥ 500 millisekunder
• Alvorlig leverinsuffisiens
• Alvorlig nyreinsuffisiens (CrCl
• Samtidig administrering av dabigatran
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Tett overvåking anbefales under administrering av dronedaron gjennom periodisk evaluering av hjerte-, lever- og lungefunksjon (se nedenfor). Hvis atrieflimmer gjentar seg, bør seponering av dronedaron vurderes. Dronedaronbehandling bør avbrytes hvis pasienten utvikler noen av tilstandene som kan føre til noen av kontraindikasjonene nevnt i avsnitt 4.3. Samtidig administrering av legemidler som digoksin og antikoagulantia bør overvåkes.
Pasienter som utvikler permanent atrieflimmer under behandlingen
En klinisk studie med pasienter med permanent atrieflimmer (varighet av atrieflimmer i minst 6 måneder) og med kardiovaskulære risikofaktorer ble avsluttet for tidlig på grunn av et overskudd av dødsfall relatert til kardiovaskulære årsaker, hjerneslag og hjertesvikt hos pasienter som mottok MULTAQ (se avsnitt 5.1). Det anbefales at EKG utføres periodisk, minst hver 6. måned. Hvis pasienter behandlet med MULTAQ utvikler permanent atrieflimmer, bør behandlingen med MULTAQ avbrytes.
Pasienter med tidligere eller nåværende hjertesvikt, eller systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel.
MULTAQ er kontraindisert hos pasienter med hemodynamisk ustabile tilstander, med tidligere eller nåværende hjertesvikt, eller systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel (se pkt. 4.3).
Pasienter bør evalueres nøye for symptomer på kongestiv hjertesvikt. Nye debut eller forverring av hjertesvikt episoder har blitt spontant rapportert under behandling med MULTAQ. Pasienter bør rådes til å oppsøke lege hvis de utvikler eller opplever tegn eller symptomer på hjertesvikt, for eksempel vektøkning, hjertesviktavhengig ødem eller økt dyspné. Hvis hjertesvikt utvikler seg, bør behandlingen med MULTAQ avbrytes.
Pasienter bør overvåkes for utvikling av systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel under behandlingen. Hvis systolisk dysfunksjon i venstre ventrikkel oppstår, bør behandlingen med MULTAQ avbrytes.
Pasienter med koronar hjertesykdom
Forsiktighet er nødvendig hos pasienter med koronarsykdom.
Pensjonister
Forsiktighet er nødvendig hos eldre pasienter ≥ 75 år med flere komorbiditeter (se pkt. 4.2 og 5.1).
Leverskade
Tilfeller av hepatocellulær skade, inkludert livstruende akutt leversvikt, er rapportert hos pasienter behandlet med MULTAQ etter markedsføringen. Leverfunksjonstester bør utføres før behandling med dronedaron startes, etter en uke og etter en måned fra begynnelsen av behandlingen og deretter gjentas hver måned i seks måneder, i 9. og 12. måned og deretter periodisk.
Hvis nivåene av alaninaminotransferase (ALAT) er lik eller større enn 3 ganger den øvre grensen for normal (ULN), bør ALAT -nivåene måles på nytt innen 48 til 72 timer. Hvis ALAT -nivåene er bekreftet å være 3 x ULN eller høyere, bør behandlingen med dronedaron avbrytes.
Passende undersøkelser og nøye observasjon av pasienter bør fortsette til ALAT -nivåene normaliseres.
Pasienter skal umiddelbart rapportere eventuelle symptomer på potensiell leverskade (for eksempel nye magesmerter, anoreksi, kvalme, oppkast, feber, ubehag, tretthet, gulsott, mørk urin eller kløe) til legen.
Håndtering av "økningen i blodkreatinin
En økning i serumkreatinin (gjennomsnittlig økning på 10 μmol / L) ble observert hos friske personer og pasienter etter administrering av dronedaron 400 mg to ganger daglig. Hos de fleste pasienter skjer denne økningen like etter behandlingsstart og når et platå etter 7 dager. Det anbefales at plasmakreatininverdier måles før og 7 dager etter oppstart av dronedaronbehandling. Hvis det observeres en økning i serumkreatinin, bør serumkreatinin måles på nytt etter ytterligere 7 dager. Hvis det ikke observeres ytterligere økning i serumkreatinin, bør denne verdien brukes som en ny startreferanse, med tanke på at denne økningen kan forventes etter administrering av dronedaron. Hvis serumkreatinin fortsetter å stige, bør ytterligere undersøkelser og seponering av behandlingen vurderes.
En økning i blodkreatinin trenger ikke nødvendigvis føre til seponering av behandling med ACE -hemmere eller Angiotensin II -reseptorantagonister (sartaner).
Større økninger i kreatininnivåer etter oppstart av dronedaronbehandling er rapportert etter markedsføringen. Noen tilfeller rapporterer også en økning i urea-nitrogen i blodet muligens på grunn av hypoperfusjon sekundært til utvikling av kongestiv hjertesvikt (pre-stage urea nitrogen). Renal) . I slike tilfeller bør dronedarone seponeres (se pkt. 4.3 og 4.4). Det anbefales at nyrefunksjonen overvåkes med jevne mellomrom, og at ytterligere undersøkelser vurderes om nødvendig.
Ubalanse i elektrolytt
Siden antiarytmika kan være ineffektive eller arytmogene hos pasienter med hypokalemi, bør kalium- eller magnesiummangel korrigeres før oppstart og under behandling med dronedaron.
Forlengelse av QT -segmentet
Den farmakologiske aktiviteten til dronedaron kan indusere en moderat forlengelse av QTc beregnet med Bazetts formel (ca. 10 millisekunder) relatert til langvarig repolarisering. Disse variasjonene er knyttet til den terapeutiske effekten av dronedaron og reflekterer ikke toksisiteten. Oppfølging, inkludert EKG (elektrokardiogram), anbefales under behandling. Dronedaronbehandling bør avbrytes hvis QTc-intervallet (Bazetts formel) er ≥ 500 millisekunder (se pkt. 4.3).
Basert på klinisk erfaring viste dronedaron en lav proarytmisk effekt og en reduksjon i arytmisk død i ATHENA -studien (se pkt.5.1).
Imidlertid kan proarytmiske effekter oppstå i spesielle situasjoner som ved samtidig bruk av legemidler som fremmer arytmi og / eller elektrolyttforstyrrelser (se pkt. 4.4 og 4.5).
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
Tilfeller av interstitiell lungesykdom inkludert lungebetennelse og lungefibrose har blitt rapportert etter markedsføring. Forekomst av dyspné eller ikke-produktiv hoste kan være relatert til lungetoksisitet og pasienter bør vurderes nøye klinisk. Lungetoksisitet er bekreftet at behandlingen bør stoppes .
Interaksjoner (se avsnitt 4.5)
Digoksin.
Administrering av dronedaron til pasienter i behandling med digoksin kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av digoksin og derved forverre symptomene og tegnene forbundet med digoksintoksisitet.
Klinisk, biologisk og EKG -overvåking anbefales og dosen digoksin halveres. I tillegg kan det oppstå en synergistisk effekt på hjertefrekvens og atrioventrikulær ledning.
Samadministrasjonen av betablokkere eller kalsiumkanalblokkere som har en depressiv effekt på sinusnoden og den atrioventrikulære noden, bør utføres med forsiktighet. Disse legemidlene bør administreres i første omgang i lave doser, og doseøkningen bør bare avgjøres ved EKG -evaluering. Det anbefales at EKG utføres og doseringen justeres om nødvendig hos pasienter som allerede får kalsiumkanalblokkere eller betablokkere før behandling med dronedaron startes. .
Antikoagulantia
Pasienter bør behandles hensiktsmessig med antikoagulant terapi som angitt av kliniske retningslinjer for behandling av AF. International Normalized Ratio (INR) bør overvåkes nøye etter oppstart av dronedaronbehandling hos pasienter som tar vitamin K -antagonister, som angitt i trykksaken for disse produktene.
Bruk av induktorer anbefales ikke kraftig CYP 3A4 som rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin eller johannesurt (johannesurt).
Monoaminoxidase (MAO) hemmere kan redusere clearance av den aktive metabolitten av dronedaron og bør derfor brukes med forsiktighet.
Statiner må brukes med forsiktighet. Lavere start- og vedlikeholdsdoser for statiner bør vurderes, og pasienter bør overvåkes for kliniske tegn på muskeltoksisitet.
Pasienter bør rådes til å unngå drikke som inneholder grapefrukt juice mens du administrerer dronedarone.
Laktose
Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Dronedaron metaboliseres hovedsakelig av CYP 3A4 (se pkt. 5.2). Derfor kan CPY 3A4 -hemmere og induktorer samhandle med dronedaron.
Dronedarone er en moderat hemmer av CYP 3A4, CYP 2D6 og en kraftig hemmer av Pglykoproteiner (P-gp). Derfor kan dronedarone interagere med legemidler som er substrater for Pgp, CYP 3A4 eller CYP 2D6. Dronedaron og / eller dets metabolitter er også vist in vitro å hemme transportproteiner som tilhører familiene til Organic Anion Transporters (OAT), Organic Anion Transport Polypeptides (OATP) og Organic Cation Transporters (OCT).
Dronedarone har ingen signifikant potensiell effekt på hemming av substratene CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2C8 og CYP 2B6.
En potensiell farmakodynamisk interaksjon med betablokkere, kalsiumkanalblokkere og digitalis kan også forventes.
Medisiner som kan fremkalle "torsades de pointes"
Medisiner som er i stand til å indusere "torsades de pointes" som fenotiaziner, cisaprid, bepridil, trisykliske antidepressiva, noen orale makrolider (som erytromycin), terfenadin og klasse I eller III antiarytmika er kontraindisert på grunn av den potensielle risikoen for å utvikle proarytmi (se avsnitt 4.3). Forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av betablokkere eller digitalis.
Effekt av andre legemidler på MULTAQ
Sterke CYP 3A4 -hemmere
Gjentatte daglige doser på 200 mg ketokonazol resulterte i en 17 ganger økning i eksponering for dronedaron. Derfor er samtidig bruk av ketokonazol og andre potente CYP 3A4-hemmere som itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, ritonavir, telitromycin, klaritromycin eller nefazodon kontraindisert (se avsnitt 4.3).
Moderat / svak hemmere av CYP 3A4
• Erytromycin
Erytromycin, et oralt makrolid, kan indusere torsades de pointes og er som sådan kontraindisert (se pkt. 4.3). Gjentatte doser erytromycin (500 mg tre ganger daglig i 10 dager) resulterte i økt eksponering for dronedaron. Ved steady state med 3,8 ganger.
• Kalsiumantagonister
Kalsiumkanalblokkere, diltiazem og verapamil, er moderate substrater og / eller hemmere av CYP 3A4. Av hensyn til deres bradykardiske virkning kan verapamil og diltiazem dessuten samhandle med dronedaron fra et farmakodynamisk synspunkt.
Gjentatte doser av diltiazem (240 mg to ganger daglig), verapamil (240 mg én gang daglig) og nifedipin (20 mg to ganger daglig) resulterte i en økning i dronedarone -eksponeringen på henholdsvis 1,7 - 1,4 og 1,2 ganger. Dronedaron (400 mg to ganger daglig) også resulterte i økt eksponering for kalsiumkanalblokkere (verapamil 1,4 ganger og nisoldipin 1,5 ganger) I kliniske studier fikk 13% av pasientene kalsiumkanalblokkere i kombinasjon med dronedaron Det var ingen økt risiko for hypotensjon, bradykardi og hjertesvikt.
Generelt, på grunn av farmakokinetiske interaksjoner og mulige farmakodynamiske interaksjoner, bør sinusnode og atrioventrikulære node -depressive kalsiumkanalblokkere som verapamil og diltiazem brukes med forsiktighet når det administreres i kombinasjon med dronedaron. Disse legemidlene skal gis i første omgang i lave doser, og eskalering av dosen bør bare gjøres etter EKG -evaluering. Det anbefales at det utføres EKG og justeres kalsiumkanalblokkeringsdosen om nødvendig hos pasienter som allerede gjennomgår kalsiumbehandling. Antagonister før oppstart. av dronedaronbehandling (se pkt. 4.4).
• Andre svake / moderate hemmere av CYP 3A4
Andre moderate CYP3A4 -hemmere vil også øke eksponeringen for dronedaron.
Indusere av CYP 3A4
Rifampicin (600 mg én gang daglig) reduserer eksponeringen for dronedaron med 80% uten at eksponeringen for den aktive metabolitten i vesentlig grad endres. Derfor administreres samtidig administrering av rifampicin og andre potente CYP 3A4-indusere som fenobarbital, karbamazepin, fenytoin eller johannesurt (St. Johannesurt) anbefales ikke da de reduserer eksponeringen for dronedaron.
MAO -hemmere
I et studio in vitro MAO -er bidro til metabolismen av den aktive metabolitten av dronedaron.
Den kliniske relevansen av denne observasjonen er ukjent (se pkt. 4.4 og 5.2).
Virkning av MULTAQ på andre legemidler
Interaksjoner med legemidler som metaboliseres av CYP 3A4
• Statiner
Dronedaron kan øke eksponeringen av statiner som er substrater for CYP 3A4 og / eller P-gp.
Dronedaron (400 mg to ganger daglig) øker eksponeringen for henholdsvis simvastatin og simvastatinsyre 4 ganger og 2 ganger.Dronedaron forventes også å øke lovastatineksponeringen innenfor samme område som simvastatinsyre. En svak interaksjon ble observert mellom dronedaron og atorvastatin (noe som resulterte i en 1,7 ganger økning i gjennomsnittlig eksponering for atorvastatin). Det ble observert en svak interaksjon mellom dronedaron og statiner båret av OATP, for eksempel rovustatin (noe som resulterte i en gjennomsnittlig 1,4 ganger økning i rovustatineksponering).
Kliniske studier avslørte ingen sikkerhetsproblemer når dronedaron ble administrert i kombinasjon med statiner metabolisert av CYP 3A4.Imidlertid har tilfeller av rabdomyolyse blitt rapportert spontant når dronedaron ble administrert i kombinasjon med et statin (spesielt simvastatin), og derfor bør samtidig bruk av statiner utføres med forsiktighet.
Lavere start- og vedlikeholdsdoser bør vurderes i samsvar med preparatomtalen for de enkelte statinene, og pasientene bør overvåkes for kliniske tegn på muskeltoksisitet (se pkt. 4.4).
• Kalsiumantagonister
Interaksjonen mellom dronedaron og kalsiumkanalblokkere er beskrevet ovenfor (se pkt. 4.4).
• Immunsuppressive midler
Dronedaron kan øke plasmakonsentrasjonen av immunsuppressive midler (takrolimus, sirolimus, everolimus og cyklosporin). Overvåking av plasmakonsentrasjoner og passende dosejustering anbefales ved samtidig administrering med dronedaron.
• Orale prevensjonsmidler
Ingen reduksjoner i etinyløstradiol og levonorgestrel ble observert hos friske personer som fikk dronedaron (800 mg to ganger daglig) i kombinasjon med orale prevensjonsmidler.
Interaksjoner med legemidler som metaboliseres av CYP 2D6: betablokkere, antidepressiva
• Betablokkere
Sotalol bør seponeres før behandling med MULTAQ startes (se pkt. 4.3 og 4.4).
Eksponering for betablokkere som metaboliseres av CYP 2D6 kan økes med dronedaron. Videre kan betablokkere samhandle med dronedaron fra et farmakodynamisk synspunkt. Dronedaron, gitt i en dose på 800 mg per dag, øker eksponeringen. 1,6- fold metoprolol og 1,3 ganger propranolol (dvs. mye mindre enn den seks ganger så store forskjellen mellom dårlige metaboliserere og omfattende metaboliserere av CYP 2D6). Episoder med bradykardi ble observert oftere i kliniske studier da dronedaron ble gitt i kombinasjon med betablokkere.
På grunn av farmakokinetiske interaksjoner og mulige farmakodynamiske interaksjoner, bør betablokkere brukes med forsiktighet når de administreres i kombinasjon med dronedaron. Disse legemidlene skal gis i utgangspunktet i lave doser, og eskalering av dosen bør bare gjøres etter EKG -evaluering Det anbefales å utføre EKG og justere dosen av betablokkere, om nødvendig, hos pasienter som allerede er i beta -behandling. oppstart av dronedaronbehandling (se pkt. 4.4).
• Antidepressiva
Siden dronedaron er en svak hemmer av CYP 2D6 hos mennesker, antas det at interaksjonen med antidepressiva som metaboliseres av CYP 2D6 er begrenset.
P-gp-substratinteraksjoner
• Digoksin
Dronedaron (400 mg to ganger daglig) øker eksponeringen for digoksin med 2,5 ganger ved å hemme P-gp transportfunksjon. I tillegg kan digitalis samhandle med dronedaron fra et farmakodynamisk synspunkt. Det kan bli funnet. En synergistisk effekt på hjertefrekvens og atrioventrikulær ledning . I kliniske studier har det blitt observert økte nivåer av digitalis og / eller gastrointestinale forstyrrelser indikatorer på digitalis toksisitet når dronedaron ble gitt i kombinasjon med digitalis.
Det anbefales å redusere digoksindosen med omtrent 50%, for å nøye overvåke serumdigoksinnivåer og utføre klinisk og EKG -overvåking.
• Dabigatran
Når dabigatranetexilat 150 mg én gang daglig ble gitt samtidig med dronedaron 400 mg to ganger daglig, økte dabigatran AUC 0-24 og Cmax henholdsvis med 100% og 70%. Ingen kliniske data er tilgjengelig for samtidig administrering av disse legemidlene hos pasienter med atrieflimmer Samtidig administrering er kontraindisert (se pkt. 4.3).
Interaksjoner med warfarin og losartan (CYP 2C9 -substrater)
• Warfarin og andre vitamin K -antagonister
Dronedarone (600 mg to ganger daglig) øker eksponeringen for S-warfarin med 1,2 ganger uten endringer i R-warfarin og med bare en økning i International Normalized Ratio (INR) på bare 1,07 ganger.
Imidlertid har en klinisk signifikant økning i INR (≥ 5), vanligvis innen 1 uke etter oppstart av dronedaronbehandling, blitt rapportert hos pasienter som tar orale antikoagulantia. Derfor bør INR overvåkes nøye etter oppstart av dronedaronbehandling hos pasienter behandlet med vitamin K -antagonister i samsvar med godkjent litteratur.
• Losartan og andre AIIRA (Angiotensin-II reseptorantagonister)
Ingen interaksjoner ble observert mellom dronedaron og losartan, og det forventes ingen interaksjoner mellom dronedaron og andre AIIRA.
Interaksjoner med teofyllin (CYP 1A2 -substrat)
Dronedaron gitt med 400 mg to ganger daglig øker ikke steady state-eksponeringen for teofyllin.
Interaksjoner med metformin (delstat i OCT1 og OCT2)
Det ble ikke observert noen interaksjon mellom dronedaron og metformin, et substrat for OCT1 og OCT2.
Interaksjoner med omeprazol (substrat for cytokrom CYP 2C19)
Dronedaron påvirker ikke farmakokinetikken til omeprazol, et substrat for cytokrom CYP 2C19.
Interaksjoner med klopidogrel
Dronedaron påvirker ikke farmakokinetikken til klopidogrel og dets aktive metabolitt.
Annen informasjon
Pantoprazol (40 mg en gang daglig), et legemiddel som øker pH i magen uten å påvirke CYP, påvirker ikke signifikant farmakokinetikken til dronedaron.
Grapefruktjuice (CYP 3A4 -hemmer)
Gjentatte doser på 300 ml grapefruktjuice tre ganger daglig økte dronedaroneksponeringen 3 ganger. Derfor bør pasienter rådes til å unngå grapefruktjuice ved administrering av dronedaron (se pkt. 4.4).
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder og graviditet
Data om bruk av dronedaron hos gravide kvinner eksisterer ikke eller er begrenset i antall.
Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).
MULTAQ anbefales ikke under graviditet og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjon.
Foringstid
Det er ukjent om dronedaron og dets metabolitter skilles ut i melk. Tilgjengelige farmakodynamiske / toksikologiske data på dyr har vist utskillelse av dronedaron og dets metabolitter i melk. En risiko for nyfødte / spedbarn kan ikke utelukkes.
Det må tas en beslutning om å slutte å amme eller å slutte / avstå fra MULTAQ-behandling, med tanke på fordelene med amming for barnet og fordelene med terapi for kvinnen.
Fruktbarhet
Dyrestudier har ikke vist nedsatt fruktbarhet som skyldes dronedarone.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Multaq har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
Evnen til å kjøre bil og bruke maskiner kan imidlertid svekkes av bivirkninger som tretthet.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Vurdering av iboende faktorer som kjønn eller alder på forekomsten av eventuelle bivirkninger som dukket opp under behandlingen viste en interaksjon med kjønn (kvinnelige pasienter) for forekomsten av eventuelle bivirkninger og alvorlige bivirkninger.
I kliniske studier forekom tidlig seponering av behandlingen på grunn av bivirkninger hos 11,8% av dronedaronbehandlede pasienter og 7,7% av placebogruppen. De vanligste årsakene til å avbryte behandlingen med MULTAQ var gastrointestinale forstyrrelser (3,2% av dronedaronbehandlede pasienter mot 1,8% av placebobehandlede pasienter).
De hyppigst observerte bivirkningene i de 5 studiene med dronedaron i en dose på 400 mg to ganger daglig var: diaré, kvalme og oppkast, tretthet og asteni.
Tabell over bivirkninger
Sikkerhetsprofilen til dronedaron i en dose på 400 mg to ganger daglig administrert til pasienter med atrieflimmer (AF) eller atrieflimmer (FLA) er basert på 5 placebokontrollerte studier der totalt 6 285 ble randomisert. Pasienter (3282 pasienter behandlet med dronedaron 400 mg to ganger daglig og 2875 pasienter behandlet med placebo). Gjennomsnittlig eksponering i studiene var 13 måneder. I ATHENA-studien var maksimal oppfølging 30 måneder. Noen bivirkninger ble identifisert under overvåking etter markedsføring.
Bivirkninger er klassifisert etter systemer og organer.
Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥1 / 10); vanlig (≥1 / 100,
Tabell 1: Bivirkninger
* (≥ 10%) 5 dager etter oppstart av behandlingen (se pkt.4.4)
** (> 450 ms. Mann> 470 ms. Kvinne) (se avsnitt 4.4)
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
I 5 placebokontrollerte studier ble kongestiv hjertesvikt funnet i dronedarongruppen med en lignende forekomst som placebogruppen (svært vanlig, 11,2% mot 10,9%). Denne prosentandelen bør vurderes i sammenheng med den underliggende høye forekomsten av kongestiv hjertesvikt hos pasienter med atrieflimmer.Tilfeller av kongestiv hjertesvikt er også rapportert etter markedsføring (frekvens ikke kjent) (se pkt. 4.4).
I 5 placebokontrollerte studier forekom pulmonale hendelser hos 0,6% av pasientene i dronedarongruppen mot 0,8% av pasientene på placebo. Tilfeller av interstitiell lungesykdom inkludert lungebetennelse og lungefibrose er rapportert etter markedsføring (frekvens ikke kjent) Flere pasienter hadde tidligere blitt utsatt for amiodaron (se pkt. 4.4).
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Det er viktig å rapportere mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet.Helsepersonell oppfordres til å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.Vedlegg V.
04.9 Overdosering
Det er ikke kjent om dronedaron og / eller dets metabolitter kan fjernes ved dialyse (hemodialyse, peritonealdialyse eller hemofiltrering).
Det er ingen spesifikk motgift. Ved overdosering anbefales symptomatisk støttende behandling for å lindre symptomer.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: hjertebehandling, klasse III antiarytmika.
ATC -kode: C01BD07.
Virkningsmekanismen
Hos dyr forhindrer dronedaron atrieflimmer eller gjenoppretter normal sinusrytme avhengig av modellen som brukes. Dronedarone forhindrer også takykardi og ventrikkelflimmer i flere dyremodeller. Disse effektene skyldes sannsynligvis dets elektrofysiologiske egenskaper som tilhører alle fire. Vaughan-Williams klasser Dronedarone er en flerkanalsblokker som hemmer kaliumstrømmer (inkludert IK (Ach), IKur, IKr, IKs) og dermed forlenger hjertevirkingspotensialet og ildfaste perioder (klasse III). Det hemmer også natrium (klasse Ib) og kalsium (klasse IV) strømmer. Dronedaron motvirker adrenerg aktivitet (klasse II) på en ikke-konkurransedyktig måte.
Farmakodynamiske egenskaper
I dyremodeller reduserer dronedarone pulsen. Det forlenger lengden på Wenckebach -syklusen og AH-, -PQ- og -QT -intervallene uten å gi en markert effekt eller forårsake en liten økning i QTc -intervallene og uten å endre HV- og -QRS -intervallene. Dronedaron øker de effektive ildfaste periodene (PRE) i atriet, atrioventrikulær node og ventrikulær PRE er litt forlenget med en minimal grad av hastighet - invers avhengighet.
Dronedarone reduserer blodtrykk og myokardkontraktilitet (dP / dTmax) uten å endre utkastningsfraksjonen i venstre ventrikkel og reduserer myokardialt oksygenforbruk.
Dronedaron har vasodilaterende egenskaper i kranspulsårene (relatert til aktivering av nitrogenoksidveien) og i de perifere arteriene.
Dronedaron viser indirekte antiadrenergiske effekter og delvis antagonisme mot adrenerg stimulering. Det reduserer trykkresponsen til de alfa-adrenerge reseptorene til adrenalin og responsene fra beta1- og beta2-reseptorene til isoproterenol.
Klinisk effekt og sikkerhet
Reduksjon av risikoen for AF-relatert sykehusinnleggelse
Effekten av dronedaron for å redusere risikoen for AF-relatert sykehusinnleggelse ble påvist hos pasienter med AF eller med en historie med AF og med ytterligere risikofaktorer i ATHENA-studien, en multisenter, multinasjonal, dobbeltblind, randomisert, kontrollert studie med placebo .
Pasientene måtte ha minst en risikofaktor (inkludert alder, hypertensjon, diabetes, tidligere cerebrovaskulær hendelse, venstre atriumdiameter ≥ 50 mm eller LVEF
Fire tusen seks hundre og tjueåtte (4.628) pasienter ble randomisert og behandlet i opptil 30 måneder (gjennomsnittlig oppfølging: 22 måneder) med enten dronedaron, 400 mg to ganger daglig (2.301 pasienter) eller placebo (2.327 pasienter).) , i tillegg til å motta konvensjonell terapi som inkluderte betablokkere (71%), ACE-hemmere eller AIIRA (69%), digitalis (14%), kalsiumkanalblokkere (14%), statiner (39%), orale antikoagulantia (60 %), kronisk blodplatebehandling (6%) og / eller diuretika (54%).
Studiens primære endepunkt var tid til første sykehusinnleggelse av kardiovaskulære årsaker eller død av en hvilken som helst årsak.
Pasientene var i alderen 23 til 97 år og 42% var over 75 år. 47 prosent (47%) av pasientene var kvinner og flertallet var kaukasiske (89%).
De fleste pasientene hadde hypertensjon (86%) og strukturell hjertesykdom (60%) (inkludert koronar hjertesykdom: 30%; kongestiv hjertesvikt (CHF): 30%; LVEF
Tjuefem prosent (25%) av pasientene hadde atrieflimmer ved baseline.
Dronedarone reduserte forekomsten av kardiovaskulær sykehusinnleggelse eller død av en hvilken som helst årsak med 24,2% sammenlignet med placebo (p
Reduksjonen i kardiovaskulær sykehusinnleggelse eller død av en hvilken som helst årsak var sammenlignbar i alle undergrupper, uavhengig av de opprinnelige egenskapene eller stoffet som ble administrert (ACE -hemmere eller AIIRA, betablokkere, digitalis, statiner, kalsiumkanalblokkere, diuretika).
Vedlikehold av sinusrytme
I EURIDIS- og ADONIS -studiene ble totalt 1 237 pasienter som hadde en tidligere episode av AF eller FLA randomisert i poliklinisk setting og behandlet med enten dronedaron 400 mg to ganger daglig (n = 828) eller placebo (n = 409) i tillegg til konvensjonelle terapier (inkludert orale antikoagulantia, betablokkere, ACE -hemmere eller AIIRA, antiplatelet -midler som brukes i kroniske, diuretika, statiner, digitalis og kalsiumkanalblokkere). Pasienter som hadde hatt minst en episode av AF / FLA dokumentert av EKG i løpet av de siste 3 månedene og som var i sinusrytme i minst en "time ble overvåket i 12 måneder. Pasienter på amiodaron måtte gjennomgå EKG omtrent 4 timer etter den første administrasjonen av legemidlet for å bekrefte dets gode toleranse Andre antiarytmiske legemidler måtte suspenderes i minst 5 plasmahalveringstider før legemidlet ble administrert for første gang.
Alderen til pasientene varierte fra 20 til 88 år, hovedsakelig kaukasisk (97%), mann (69%). De hyppigst observerte komorbiditetene var: hypertensjon (56,8%) og strukturell hjertesykdom (41,5%) inkludert koronar hjerte sykdom (21,8%).
Sammenslåtte data fra EURIDIS- og ADONIS -studiene, så vel som fra de individuelle studiene viste at dronedarone konsekvent forsinker det første tilbakefall av AF / FLA (primært endepunkt).
Dronedarone reduserte risikoen for første AF / FLA-tilbakefall i løpet av 12-måneders studietid med 25% (p = 0,00007) sammenlignet med placebo. Mediantiden fra randomisering til første AF / FLA -tilbakefall i dronedarongruppen var 116 dager, som er 2,2 ganger lengre enn den som ble observert i placebogruppen (53 dager).
DIONYSOS-studien sammenlignet effekt og sikkerhet av dronedaron (400 mg to ganger daglig) kontra amiodaron (600 mg daglig i 28 dager, og deretter 200 mg daglig) over en 6-måneders periode. Totalt 504 pasienter med dokumentert AF, 249 behandlet med dronedarone og 255 behandlet med amiodaron. Pasientene var mellom 28 og 90 år, 49% var over 65 år. Forekomsten av det primære effektpunktet, definert som første AF -tilbakefall eller for tidlig seponering av studiemedisin på grunn av intoleranse eller mangel på effekt etter 12 måneder, var 75% i dronedarongruppen og 59% i gruppen. Behandlet med amiodaron (fareforhold) = 1,59, log-rank p-verdi
AF -tilbakefall (inkludert fravær av kardioversjon) var hyppigere i dronedarongruppen, mens for tidlig seponering av studiemedisin på grunn av intoleranse var hyppigere i amiodarongruppen. Forekomsten av det viktigste endepunktet for sikkerhet, definert som forekomsten av spesifikk skjoldbruskkjertel, lever , lunge-, nevrologiske, kutane, okulære eller gastrointestinale hendelser eller for tidlig seponering av studiemedisin etter en bivirkning, ble redusert med 20% i dronedarongruppen sammenlignet med behandlet med amiodaron (p = 0,129). Denne reduksjonen skyldtes hovedsakelig utbruddet av færre skjoldbrusk og nevrologiske hendelser, en tendens til færre hud- og øyesykdommer, og færre seponering av studiemedisin for bivirkninger sammenlignet med gruppen som ble behandlet med amiodaron.
Flere gastrointestinale bivirkninger, hovedsakelig diaré, ble observert i dronedarongruppen (12,9% mot 5,1%).
Pasienter med symptomer på hjertesvikt i hvile eller med minimal anstrengelse i løpet av måneden før sykehusinnleggelse, eller pasienter innlagt på sykehus for hjertesvikt i løpet av måneden tidligere.
ANDROMEDA -studien ble utført på 627 pasienter med dysfunksjon i venstre ventrikkel, innlagt på sykehus med ny eller forverret hjertesvikt og som hadde minst en episode av dyspné med minimal anstrengelse eller i ro (NYHA klasse III eller IV) eller paroksysmal nattlig dyspné innen måneden før til opptak. Pasientene varierte i alderen 27 til 96 år, 68% var over 65 år. Studien ble avsluttet for tidlig på grunn av ubalanse i antall dødsfall observert i dronedarongruppen [n = 25 versus 12 (placebo), p = 0,027] (se pkt. 4.3 og 4.4).
Pasienter med permanent atrieflimmer:
PALLAS-studien var en randomisert placebokontrollert studie, som evaluerte den kliniske fordelen av dronedaron 400 mg BID som tillegg til standardterapi hos pasienter med permanent atrieflimmer og ytterligere risikofaktorer (pasienter med kongestiv hjertesvikt? 69%, koronar hjertesykdom ? 41%, tidligere slag eller TIA? 27%, LVEF ≤ 40%? 20,7%og pasienter ≥ 75 år med hypertensjon og diabetes? 18%). Studien ble avsluttet for tidlig etter randomisering av 3149 pasienter (placebo = 1577; dronedarone = 1572) på grunn av den signifikante økningen i hjertesvikt (placebo = 33; dronedarone = 80; HR = 2,49 (1,66-3, 74)]; av hjerneslag [placebo = 8; dronedarone = 17; HR = 2,14 (0,92-4,96)] og kardiovaskulærrelaterte dødsfall [placebo = 6; dronedarone = 15; HR = 2, 53 (0,98-6,53)] (se pkt. 4.3 og 4.4) .
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Etter oral administrering, i matet tilstand, absorberes dronedaron godt (minst 70%). Imidlertid er den absolutte biotilgjengeligheten til dronedaron (administrert sammen med mat) 15% på grunn av stoffets første pass -metabolisme. Samtidig matinntak øker biotilgjengeligheten av dronedaron omtrent 2-4 ganger. Høyeste plasmakonsentrasjon av dronedaron og den viktigste sirkulerende aktive metabolitten (N-debutylmetabolitten) oppnås innen 3-6 timer etter oral administrering. Jevn tilstand oppnås innen 4- 8 dagers behandling etter gjentatte doser på 400 mg to ganger daglig og gjennomsnittlig akkumuleringsforhold for dronedaron varierer fra 2,6 til 4,5. Gjennomsnittlig Cmax for steady state dronedaron er 84-147 ng / ml og eksponeringen av hovedmetabolitten N-debutyl er lik den for overordnede sammensetning. Både farmakokinetikken til dronedaron og metabolitten N-debutyl avviker moderat fra dose proporsjonalitet: en to ganger økning av dosen resulterer i en omtrentlig 2,5-3,0 ganger økning i Cmax og "AUC.
Fordeling
In vitro, plasmaproteinbindingen av dronedaron og dets N-debutylmetabolitt er henholdsvis 99,7% og 98,5%, og er ikke mettbar. Begge forbindelsene binder seg hovedsakelig til albumin. Distribusjonsvolumet (Vss) ved steady state varierer fra 1200 til 1400 L etter intravenøs (iv) administrering.
Biotransformasjon
Dronedaron metaboliseres i stor grad, hovedsakelig av CYP 3A4 (se pkt. 4.5).Den viktigste metaboliseringsveien inkluderer N-debutyleringsprosessen for å danne den viktigste sirkulerende aktive metabolitten etterfulgt av oksidasjon, oksidativ deaminering for å danne den inaktive propansyremetabolitten etterfulgt av oksidasjon og direkte oksidasjon. MAO bidrar delvis til metabolismen av den aktive metabolitten av dronedaron (se pkt. 4.5).
N-debutylmetabolitten viser en farmakodynamisk aktivitet som er 3-10 ganger mindre kraftig enn dronedaron Denne metabolitten bidrar til den farmakologiske aktiviteten til dronedaron hos mennesker.
Eliminering
Etter oral administrering utskilles omtrent 6% av den radiomerkede dosen i urinen hovedsakelig som metabolitter (ingen forbindelser skilles ut uendret i urinen) og 84% utskilles i avføringen hovedsakelig som metabolitter. Plasmaclearance for dronedaron varierer fra 130 til 150 L / t etter intravenøs administrering. Den endelige eliminasjonshalveringstiden for dronedaron er omtrent 25-30 timer, og metabolitten N-debutyl er omtrent 20-25 timer. Hos pasienter fjernes dronedaron og dets metabolitt fullstendig fra plasma innen 2 uker etter avsluttet behandling med en dose på 400 mg to ganger daglig.
Spesielle populasjoner
Farmakokinetikken til dronedaron hos AF -pasienter er sammenlignbar med den som er observert hos friske personer. Kjønn, alder og kroppsvekt er faktorer som påvirker farmakokinetikken til dronedaron.
Hver av disse faktorene har en begrenset "innflytelse på dronedarone.
Kjønn
Hos kvinnelige pasienter er eksponering for dronedaron og metabolitten N-debutyl i gjennomsnitt 1,3-1,9 ganger høyere enn hos mannlige pasienter.
Pensjonister
Det totale antallet forsøkspersoner som deltok i de kliniske dronedaronstudiene besto av 73% pasienter i alderen 65 år (og over) og 34% forsøkspersoner i alderen 75 år (og over). Eksponeringen for dronedarone var 23% høyere hos pasienter 65 år (og eldre) sammenlignet med pasienter yngre enn 65 år.
Leverinsuffisiens
Hos personer med moderat nedsatt leverfunksjon ble eksponeringen for den frie fraksjonen av dronedaron økt med 2 ganger; eksponeringen for den aktive metabolitten ble redusert med 47% (se pkt. 4.2).
Effekten av alvorlig nedsatt leverfunksjon på dronedarons farmakokinetikk er ikke evaluert (se pkt. 4.3).
Nyresvikt
Effekten av nedsatt nyrefunksjon på dronedarons farmakokinetikk har ikke blitt evaluert i en spesifikk studie. Nedsatt nyrefunksjon forventes ikke å endre farmakokinetikken til dronedaron, da ingen uforandrede forbindelser skilles ut i urinen og bare ca. 6% av dosen utskilles i urinen som metabolitter (se pkt.4.2).
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Basert på en in vivo mus mikronukleustest og fire tester in vitro, viste dronedarone ingen gentoksiske effekter.
I de toårige kreftfremkallende studiene var den høyeste dosen dronedaron administrert oralt over en 24-måneders periode 70 mg / kg / dag hos rotte og 300 mg / kg / dag hos rotte-mus.
En økt forekomst av brystkjerteltumorer hos hunnmus, histiocytisk sarkom hos mus og hemangiom av mesenteriske lymfeknuter hos rotter ble observert bare ved de høyeste testede doser (tilsvarende 5-10 ganger større eksponering. Sammenlignet med terapeutisk dose hos mennesker ).
Hemangiomer er ikke forstadier til kreft og utvikler seg ikke til ondartede hemangiosarkomer, verken hos dyr eller hos mennesker. Ingen av disse observasjonene ble ansett som relevante for mennesker.
I studier av kronisk toksisitet ble reversibel og mild fosfolipidose (opphopning av skummende makrofager) observert i de mesenteriske lymfeknuter, hovedsakelig hos rotter. Denne effekten regnes som artsspesifikk og ikke relevant for mennesker.
Dronedaron forårsaket markante effekter på embryo-fosterutviklingen av rotten etter administrering av høye doser, for eksempel økt tap etter implantasjon, redusert foster- og placentavikt og ytre, viscerale og skjelettmisdannelser.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kjernen i tablettene:
hypromellose (E464),
maisstivelse,
crospovidon (E1202),
poloksamer 407,
laktosemonohydrat,
kolloidal vannfri silika,
magnesiumstearat (E572).
Belegg av tabletter:
hypromellose (E464),
makrogol 6000,
titandioksid (E171),
carnaubavoks (E903).
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
• Ugjennomsiktige blisterpakninger av PVC / aluminium i pakninger med 20, 50, 60 filmdrasjerte tabletter
• Ugjennomsiktig blister av PVC / aluminium, perforert for enhetsdose, i pakninger som inneholder 100x1 filmdrasjerte tabletter
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
sanofi-aventis groupe
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrike
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/09/591/001 - Eske med 20 filmdrasjerte tabletter
039589015
EU/1/09/591/002 - Eske med 50 filmdrasjerte tabletter
039589027
EU/1/09/591/003 - Eske med 60 filmdrasjerte tabletter
039589039
EU/1/09/591/004 - Eske med 100 x 1 filmdrasjerte tabletter
039589041
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 26. november 2009
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
MENING 21/3/2017
