Aktive ingredienser: Atovaquone, Proguanil (Proguanil hydroklorid)
Malarone 250 mg / 100 mg - Filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Malarone? Hva er den til?
Malarone tilhører en gruppe legemidler som kalles malaria. Den inneholder to aktive ingredienser, atovaquon og proguanilhydroklorid.
Hva er Malarone til
Malarone brukes i to tilfeller:
- for forebygging av malaria
- for behandling av malaria
Se avsnitt 3, Hvordan du bruker Malarone.
Malaria spres gjennom bitt av en infisert mygg som overfører malariaparasitten (Plasmodium falciparum) til blodet.
Malarone forhindrer malaria ved å drepe denne parasitten. Malarone dreper disse parasittene selv hos mennesker som allerede er smittet med malaria.
Beskytt deg selv mot infeksjon av malaria.
Folk i alle aldre kan smitte av malaria. Det er en alvorlig sykdom, men den kan forebygges.
Det er veldig viktig at du, i tillegg til å ta Malarone, tar forholdsregler for å unngå å bli bitt av mygg.
- Bruk insektmiddel på eksponerte hudområder.
- Bruk lyse klær som dekker det meste av kroppen, spesielt etter solnedgang, da dette er perioden med den største myggaktiviteten.
- Sove i et rom beskyttet av myggnett eller sove under et myggnett impregnert med insektmiddel.
- Lukk dører og vinduer ved solnedgang hvis de ikke er utstyrt med myggnett.
- Bruk et insektmiddel (blodplater, spray, pluggapparater) for å rense rommet for insekter eller forhindre at mygg kommer inn i det.
Spør legen din eller apoteket hvis du trenger mer informasjon.
Til tross for disse nødvendige forholdsreglene, er det fortsatt mulig å få malaria. Noen typer malariainfeksjoner forårsaker symptomer etter en lengre periode, så sykdommen kan manifestere seg etter mange dager, uker eller måneder etter hjemkomst fra utlandet.
Se legen din umiddelbart hvis du har symptomer som høy feber, hodepine, frysninger og tretthet når du kommer hjem.
Kontraindikasjoner Når Malarone ikke skal brukes
Ta ikke Malarone:
- dersom du er allergisk mot "atovaquon, proguanilhydroklorid eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6)
- for forebygging av malaria hvis du har alvorlig nyresykdom.
Fortell legen din om begge tilfellene gjelder deg.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Malarone
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Malarone hvis:
- du har alvorlig nyresykdom
- babyen din blir behandlet for malaria og veier mindre enn 11 kg. Det er en annen tablettstyrke for å behandle barn som veier mindre enn 11 kg (se avsnitt 3).
Fortell legen din eller apoteket hvis noen av tilfellene gjelder deg.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Malarone
Andre legemidler og Malarone
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å ta andre medisiner, også reseptfrie.
Noen medisiner kan påvirke måten Malarone virker på, eller Malarone selv kan øke eller svekke effektiviteten til andre medisiner som tas samtidig. Disse inkluderer:
- metoklopramid, brukes til å behandle kvalme og oppkast
- antibiotika tetracyklin, rifampicin og rifabutin
- efavirenz eller noen sterke proteasehemmere som brukes til å behandle HIV
- warfarin og andre medisiner som blokkerer blodpropp
- etoposid som brukes til behandling av kreft
Fortell legen din dersom du bruker noen av disse legemidlene. Legen din kan bestemme at Malarone ikke er egnet for deg, eller at du må gjennomgå ytterligere tester mens du tar Malarone.
Husk å fortelle legen din dersom du begynner å ta andre medisiner samtidig med Malarone
Malarone sammen med mat og drikke
Ta Malarone sammen med mat eller en melkbasert drink, hvis mulig. På denne måten vil kroppen absorbere mer Malarone, og behandlingen blir mer effektiv.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Hvis du er gravid, ikke ta Malarone med mindre legen din anbefaler det.
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Malarone.
Du må ikke amme mens du tar Malarone, da komponentene i Malarone kan gå over i morsmelk og skade barnet.
Kjøring og bruk av maskiner
Hvis du føler deg svimmel, ikke kjør kjøretøy
Malarone forårsaker svimmelhet hos noen mennesker. Hvis dette skjer med deg, ikke kjør kjøretøy, ikke bruk maskiner, ikke delta i aktiviteter som kan sette deg eller andre i fare.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Malarone: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Ta Malarone sammen med mat eller en melkbasert drink, hvis mulig.
Det er best å ta Malarone til samme tid hver dag.
Hvis du kaster opp
For forebygging av malaria:
- hvis du kaster opp innen 1 time etter at du tok Malarone, ta en ny dose umiddelbart
- det er viktig å følge kuren med Malarone fullt ut. Hvis du trenger å ta flere tabletter på grunn av oppkast, kan det hende du trenger en annen resept.
- hvis du har kastet opp, er det spesielt viktig at du bruker ekstra beskyttelsesmidler, for eksempel frastøtende midler og myggnett. På grunn av den lille absorberte mengden er det ikke sikkert Malarone er fullt ut effektivt.
For behandling av malaria:
- Fortell legen din om du kaster opp og har diaré. Du må ha regelmessige blodprøver. Malarone vil ikke være fullt effektivt på grunn av den reduserte mengden som absorberes. Testene vil kontrollere om malariaparasitten er fjernet fra blodet ditt.
For å forhindre malaria
Den anbefalte dosen hos voksne er 1 tablett en gang daglig, tatt som følger.
Anbefales ikke for forebygging av malaria hos barn eller voksne som veier mindre enn 40 kg. Malarone Children tabletter anbefales for forebygging av malaria hos voksne eller barn som veier mindre enn 40 kg.
For å forhindre malaria hos voksne:
- begynn å ta Malarone 1 eller 2 dager før du drar til et malariaområde
- fortsett å ta Malarone hver dag under hele oppholdet
- fortsett å ta Malarone i ytterligere 7 dager etter at du har kommet tilbake til et malariafritt område.
For behandling av malaria
Den anbefalte dosen hos voksne er 4 tabletter en gang daglig i 3 dager.
For barn avhenger dosen av kroppsvekt:
- 11-20 kg - 1 tablett en gang daglig i 3 dager
- 21-30 kg - 2 tabletter en gang daglig i 3 dager
- 31-40 kg - 3 tabletter en gang daglig i 3 dager
- over 40 kg - se dosering for voksne.
Anbefales ikke for behandling av malaria hos barn som veier mindre enn 11 kg.
Snakk med legen din for barn som veier mindre enn 11 kg. En annen formulering av Malarone -tabletter kan være tilgjengelig i ditt land.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Malarone
Dersom du tar for mye av Malarone
Rådfør deg med lege eller apotek. Vis ham pakken med Malarone hvis det er mulig.
Dersom du har glemt å ta Malarone
Det er veldig viktig å følge kuren med Malarone fullt ut.
Ikke bekymre deg hvis du glemmer å ta 1 dose. Ta neste dose så snart du husker det.
Fortsett deretter behandlingen som før.
Ikke ta en ekstra dose som erstatning for en glemt dose. Ta neste dose til vanlig tid.
Ikke slutt å ta Malarone uten råd
Fortsett å ta Malarone i 7 dager etter at du har kommet tilbake til et malariafritt område. Følg hele behandlingen med Malarone for maksimal beskyttelse. Å stoppe henne tidligere utsetter henne for risiko for å pådra seg malaria, ettersom det tar 7 dager å være sikker på at noen parasitter i blodet hennes etter en infisert myggstikk har blitt drept.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Malarone
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Se opp for følgende alvorlige reaksjoner. Disse har forekommet hos et lite antall mennesker, men deres eksakte frekvens er ukjent.
Alvorlige allergiske reaksjoner - symptomer inkluderer:
- utslett og kløe
- plutselig hvesenhet, tetthet i brystet eller halsen eller pustevansker
- hevelse i øyelokkene, ansiktet, leppene, tungen eller andre deler av kroppen
Kontakt lege umiddelbart hvis du får noen av disse symptomene. Slutt å ta Malarone umiddelbart.
Alvorlige hudreaksjoner
- utslett, som kan ha blemmer og vises som små mål (mørke sentrale flekker, omgitt av et lysere område med en mørk ring rundt kanten) (erythema multiforme)
- alvorlig utbredt utslett med blemmer og hudskall, spesielt forekommende rundt munn, nese, øyne og kjønnsorganer (Stevens-Johnsons syndrom)
Hvis du merker noen av disse effektene, må du kontakte lege snarest. Mange av de andre rapporterte bivirkningene var milde og av kort varighet:
Svært vanlige bivirkninger
Disse kan forekomme hos mer enn 1 av 10 mennesker:
- hodepine
- kvalme og oppkast (kvalme og oppkast)
- mageknip
- diaré.
Vanlige bivirkninger
Disse kan forekomme hos opptil 1 av 10 mennesker:
- svimmelhet
- søvnforstyrrelser (søvnløshet)
- merkelige drømmer
- depresjon
- tap av Appetit
- feber
- utslett som kan klø
- hoste.
Vanlige bivirkninger som kan dukke opp i blodprøver er:
- lavt antall røde blodlegemer (anemi) som kan forårsake tretthet, hodepine og kortpustethet
- redusert antall hvite blodlegemer (nøytropeni) som kan gjøre deg mer utsatt for infeksjoner
- lave nivåer av natrium i blodet (hyponatremi)
- en økning i leverenzymer.
Uvanlige bivirkninger
Disse kan forekomme hos opptil 1 av 100 mennesker:
- angst
- en uvanlig bevissthet om unormale hjerteslag (hjertebank)
- hevelse og rødhet i munnen
- hårtap
Mindre vanlige bivirkninger som kan vises i blodprøver:
- en økning i amylase (et enzym produsert av bukspyttkjertelen)
Sjeldne bivirkninger
Disse kan forekomme hos opptil 1 av hver 1000 mennesker:
- se eller høre ting som ikke er der (hallusinasjoner)
Andre bivirkninger
Andre bivirkninger har oppstått hos et lite antall mennesker, men deres eksakte frekvens er fortsatt ukjent.
- leverbetennelse (hepatitt)
- obstruksjon av gallegangene (kolestase)
- økt hjertefrekvens (takykardi)
- betennelse i blodårene (vaskulitt) som kan oppstå som hevede røde eller lilla flekker på huden, men som også kan påvirke andre deler av kroppen
- kramper
- panikkanfall, gråt
- mareritt
- dannelse av sår i munnen
- vesikler
- hud eksfoliering
- økt følsomhet for huden for sollys
- alvorlige psykiske problemer der personen mister kontakten med virkeligheten og ikke klarer å tenke og dømme klart
Andre bivirkninger som kan dukke opp i blodprøver:
- Reduksjon i alle typer blodceller (pancytopeni)
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via Det italienske legemiddelkontoret, nettstedet: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken.
Malarone krever ingen spesielle lagringsbetingelser.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet..0
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva Malarone inneholder
De aktive ingrediensene er: 250 mg atovaquon og 100 mg proguanilhydroklorid i hver tablett.
Hjelpestoffene er:
tablettkjerne: poloksamer 188, mikrokrystallinsk cellulose, hydroksypropylcellulose, povidon K30, natriumkarboksymetylstivelse (type A), magnesiumstearat
tablettbelegg: hypromellose, titandioksid (E171), rødt jernoksid (E172), makrogol 400 og polyetylenglykol 8000 (se avsnitt 2).
Fortell legen din uten å ta Malarone hvis du er allergisk mot noen av disse komponentene.
Beskrivelse av hvordan Malarone ser ut og innholdet i pakningen
Malarone tabletter er runde, rosa filmbelagte, gravert med "GX CM3" på den ene siden. De er pakket i blisterpakninger som inneholder 12 tabletter.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
MALARONE 250 mg + 100 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver Malarone -tablett inneholder 250 mg atovaquon og 100 mg proguanilhydroklorid.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjerte tabletter.
Runde, bikonvekse, rosa fargede tabletter, gravert med "GX CM3" på den ene siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Malarone er en "kombinasjon av faste doser av atovaquon og proguanilhydroklorid, med blodskizonticid aktivitet og aktivitet mot leverskiver av Plasmodium falciparum. Det er indikert for:
Profylakse mot malaria fra Plasmodium falciparum.
Akuttfasebehandling av ukomplisert malaria Plasmodium falciparum.
Siden Malarone er effektivt mot P. falciparum både legemiddelsensitiv og medikamentresistent, anbefales det spesielt for profylakse og behandling av malaria P. falciparum hvor dette patogenet kan være motstandsdyktig mot andre malaria -legemidler.
Offisielle retningslinjer og lokal informasjon om prevalensen av resistens mot malaria bør vurderes. Offisielle retningslinjer vil vanligvis inneholde de fra Verdens helseorganisasjon og retningslinjer fra helsemyndigheter.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Administrasjonsmåte
Den daglige dosen bør tas med mat eller en melkebasert drink (for å sikre maksimal absorpsjon) på samme tid hver dag.
Hvis pasientene ikke tåler mat, bør Malarone administreres, men den systemiske eksponeringen av atovaquon reduseres.Hvis det oppstår oppkast innen en time etter administrering, bør en ny dose tas.
Dosering
Profylakse
Profylakse må:
• starte 24 eller 48 timer før du kommer i kontakt med malariaendemisk område,
• fortsette i løpet av oppholdet,
• fortsette i 7 dager etter at du har forlatt området.
Hos innbyggere i endemiske områder (halvimmunemner) har sikkerhet og effekt av Malarone blitt påvist i studier på opptil 12 uker.
Hos ikke-immunforsatte personer var gjennomsnittlig eksponeringsvarighet i kliniske studier 27 dager.
Dosering hos voksne
En Malarone -tablett en gang om dagen.
Malaronetabletter anbefales ikke for malariaprofylakse hos personer med en kroppsvekt på mindre enn 40 kg.
Behandling
Dosering hos voksne
Fire Malarone -tabletter i en enkelt administrasjon i tre dager på rad.
Dosering hos barn
Dosering hos eldre
En farmakokinetisk studie indikerer at ingen dosejustering er nødvendig hos eldre (se pkt. 5.2).
Dosering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon
En farmakokinetisk studie indikerer at det ikke er nødvendig med dosejustering hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Selv om det ikke er utført studier på pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, kan det ikke påregnes spesielle forholdsregler eller dosejusteringer (se pkt. 5.2).
Dosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Farmakokinetiske studier indikerer at det ikke er nødvendig med dosejustering hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance P. falciparum i den akutte fasen (se pkt. 4.4 og 5.2). P. falciparum hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, se pkt.4.3.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene.
Malarone er kontraindisert ved profylakse mot malaria fra P. falciparum hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Hvis folk tar Malarone for profylakse eller behandling av malariaoppkast innen en "time etter administrering, bør de ta en ny dose. Ved diaré bør normal administrasjon fortsette. Absorpsjonen av atovaquon kan reduseres hos pasienter med diaré eller oppkast, men disse tilstandene har ikke vært assosiert med redusert effekt i kliniske studier av Malarone for malariaprofylakse. Imidlertid, som med andre malariahemmende midler, bør personer med diaré eller oppkast rådes til å fortsette med malariaforebyggende tiltak gjennom overholdelse av personlige vernetiltak (insektmidler, myggnett).
Hos pasienter med akutt malaria som opplever diaré eller oppkast, bør alternativ behandling vurderes. Hvis Malarone brukes til å behandle malaria hos disse pasientene, bør parasitaemi og pasientens kliniske tilstand overvåkes nøye.
Malarone er ikke evaluert for behandling av cerebral malaria eller andre alvorlige manifestasjoner av malaria med komplikasjoner, inkludert hyperparasitemi, lungeødem eller nyresvikt.
Noen ganger har det blitt rapportert alvorlige allergiske reaksjoner (inkludert anafylaksi) hos pasienter som tar Malarone. Hvis pasienter opplever en allergisk reaksjon (se pkt. 4.8), bør inntaket av Malarone stoppes umiddelbart og passende behandling startes.
Malarone har vist seg å være ineffektivt mot Plasmodium vivax hypnozoitter ettersom tilbakefall vanligvis oppstår når malaria forårsaker P. vivax hun ble behandlet med Malarone alene. Reisende som er intenst utsatt for P. vivax muntlig P. ovale og de som utvikler malaria forårsaket av begge parasittene vil kreve tilleggsbehandling med et stoff som er aktivt mot hypnozoitter.
Ved infeksjoner forårsaket av P. falciparum pasienter som blusser opp etter behandling med Malarone eller ved svikt i kjemoprofylakse etter behandling med Malarone, bør pasienter behandles med et annet blodskizonticidmiddel, ettersom disse hendelsene kan gjenspeile parasittresistens.
Parasitemi bør overvåkes nøye hos pasienter som får samtidig behandling med tetracyklin (se pkt. 4.5).
Samtidig administrering av Malarone og efavirenz eller boostede proteasehemmere bør unngås når det er mulig (se pkt. 4.5).
Samtidig administrering av Malarone og rifampicin eller rifabutin anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Samtidig bruk av metoklopramid anbefales ikke. Andre antiemetisk behandling bør gis (se pkt. 4.5).
Forsiktighet utvises ved initiering eller seponering av malariaprofylakse eller behandling med Malarone hos pasienter som kontinuerlig behandles med warfarin eller andre kumarinbaserte antikoagulantia (se pkt. 4.5).
Atovaquone kan øke nivåene av etoposid og dets metabolitt (se pkt. 4.5).
Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance P. falciparum i den akutte fasen (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).
Effekten og sikkerheten til Malarone (atovaquon 250 mg / proguanilhydroklorid 100 mg tabletter) er ikke fastslått i profylakse malaria hos pasienter som veier mindre enn 40 kg, eller hos behandling malaria hos barn som veier mindre enn 11 kg.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Samtidig administrering av rifampicin eller rifabutin anbefales ikke, da de er kjent for å redusere plasmakonsentrasjonen av atovaquonnivåer med henholdsvis 50% og 34% (se pkt. 4.4).
Samtidig behandling med metoklopramid var forbundet med en signifikant nedgang (ca. 50%) i plasmakonsentrasjonen av atovaquon (se pkt. 4.4). En annen antiemetisk behandling bør gis.
Konsentrasjoner av atovaquon, når de administreres sammen med efavirenz eller boostede proteasehemmere, har blitt observert å redusere med opptil 75%. Denne kombinasjonen bør unngås når det er mulig (se pkt. 4.4).
Proguanil kan forsterke effekten av warfarin og andre kumarinantikoagulantia, noe som resulterer i økt risiko for blødning.
Mekanismen for denne potensielle legemiddelinteraksjonen er ikke fastslått. Forsiktighet utvises ved initiering eller seponering av malariaprofylakse eller behandling med atovaquon-proguanil hos pasienter på kontinuerlig behandling med orale antikoagulantia. Det kan være nødvendig å justere dosen av det orale antikoagulantia under behandling med Malarone eller etter seponering, basert på resultatene av protrombintiden (INR = International Normalized Ratio).
Samtidig behandling med tetracyklin har vært assosiert med en reduksjon i plasmakonsentrasjoner av atovaquon.
Samtidig administrering av atovaquon i doser på 45 mg / kg / dag hos barn (n = 9) med akutt lymfoblastisk leukemi for PCP-profylakse har vist seg å øke plasmakonsentrasjonen (AUC) av etoposid og dets metabolitt katekoletoposid, en median på 8,6% (P = 0,055) og 28,4% (P = 0,031) (sammenlignet med samtidig administrering av henholdsvis etoposid og sulfametoksazol-trimetoprim).
Forsiktighet bør utvises hos pasienter som får samtidig behandling med etoposid (se pkt. 4.4).
Proguanil metaboliseres hovedsakelig av CYP2C19. Potensielle farmakokinetiske interaksjoner med andre substrater, hemmere (f.eks. Moklobemid, fluvoksamin) eller induktorer (f.eks. Artemisinin, karbamazepin) av CYP2C19 er imidlertid ukjente (se pkt. 5.2).
04.6 Graviditet og amming
Sikkerheten til atovaquon og proguanilhydroklorid administrert samtidig under graviditet hos mennesker er ikke fastslått, og derfor er den potensielle risikoen ukjent.
Studier på dyr har ikke vist tegn på kombinasjonens teratogenisitet. De enkelte komponentene viste ingen effekt på fødsel eller utvikling før og etter fødsel.
Maternell toksisitet ble vist hos gravide kaniner under en teratogen studie (se pkt. 5.3).
Bruk av Malarone under graviditet bør bare vurderes hvis den forventede fordelen for moren oppveier en potensiell risiko for fosteret.
Proguanilkomponenten i Malarone virker ved å hemme parasittens dihydrofolatreduktase. Det er ingen kliniske data som tyder på at folatilskudd reduserer legemiddeleffekten. For kvinner i fertil alder som tar folattilskudd for å forhindre nevralrørsdefekter hos ufødte babyer, bør disse kosttilskuddene fortsette mens de tar Malarone.
Foringstid
Atovaquons melkekonsentrasjoner i en rotteundersøkelse var 30% av samtidige plasma -atovaquonkonsentrasjoner hos mor. Det er ikke kjent om atovaquon skilles ut i morsmelk hos mennesker.
Proguanil skilles ut i morsmelk hos mennesker i beskjedne mengder.
Malarone bør ikke tas av kvinner som ammer.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Svimmelhet er rapportert. Pasienter bør informeres om at hvis de opplever svimmelhet, bør de ikke kjøre bil, bruke maskiner eller utføre aktiviteter som kan sette seg selv eller andre i fare.
04.8 Bivirkninger
I kliniske studier av Malarone for behandling av malaria var de mest rapporterte bivirkningene magesmerter, hodepine, anoreksi, kvalme, oppkast, diaré og hoste.
I kliniske studier av Malarone for malariaprofylakse, var de vanligste rapporterte bivirkningene hodepine, magesmerter og diaré.
Tabellen nedenfor gir et sammendrag av bivirkninger som har blitt rapportert å ha en mistenkt (eller i det minste mulig) årsakssammenheng med behandling med atovaquon proguanil i kliniske studier og spontane rapporter etter markedsføring.
Følgende konvensjon brukes for frekvensklassifisering: svært vanlig (≥1 / 10); vanlig (≥1 / 100,
Det er begrensede langsiktige sikkerhetsdata for barn. Spesielt har de langsiktige effektene av Malarone på vekst, pubertet og generell utvikling ikke blitt studert.
1 Hyppighet avledet fra produktresuméet for atovaquon. Pasienter som deltok i kliniske studier med atovaquon fikk høyere doser og opplevde ofte allerede komplikasjoner av avansert human immunsviktssykdom (HIV). Disse hendelsene kan ha blitt observert med lav frekvens eller kan ikke ha blitt oppdaget i kliniske studier med atovaquon-proguanil.
2 Observert i spontane rapporter etter markedsføring, og frekvensen er derfor ukjent
3 Observert med proguanil
04.9 Overdosering
Det er utilstrekkelig erfaring til å forutsi konsekvensene eller foreslå spesifikk behandling ved overdosering av Malarone. I de rapporterte tilfellene av overdose av atovaquon var imidlertid de observerte effektene i samsvar med de kjente uønskede effektene av stoffet. Hvis overdosering oppstår, bør pasienten overvåkes og standard støttende behandling gis.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: malaria.
ATC -kode: P01BB51
Virkningsmekanismen
Bestanddelene i Malarone, atovaquon og proguanilhydroklorid, forstyrrer to forskjellige veier som er involvert i biosyntesen av pyrimidiner, som er nødvendige for replikasjon av nukleinsyrer.
Virkningsmekanismen til atovaquonen mot P. falciparum uttrykkes gjennom inhibering av transport av mitokondrielle elektroner på nivået av cytokrom bc1 -komplekset og fallet av mitokondriemembranens potensial.En virkningsmekanisme for proguanil gjennom cykloguanilmetabolitten er inhibering av dihydrofolatreduktase, som avbryter syntese av deoksytymidylat. Proguanil har også en antimalarial aktivitet uavhengig av metaboliseringen til cycloguanil, og proguanil, men ikke cycloguanil, er i stand til å forbedre atovaquons evne til å bryte ned potensialet til mitokondriemembranen i malariaparasitter. Denne sistnevnte mekanismen kan forklare synergien observert når atovaquon og proguanil brukes i kombinasjon.
Mikrobiologi
Atovaquonen utøver en kraftig aktivitet mot Plasmodium spp (IC50 in vitro mot P. falciparum lik 0,23-1,43 ng / ml).
Atovaquone viser ikke kryssresistens mot andre legemidler mot malaria i dagens bruk. Blant mer enn 30 isolater av P. falciparum motstand ble oppdaget in vitro til klorokin (41% av isolatene), kinin (32% av isolatene), meflokin (29% av isolatene) og halofantrin (48% av isolatene), men ikke til atovaquon (0% av isolatene).
Den antimalariale aktiviteten til proguanil utøves gjennom den primære metabolitten cycloguanil (IC50 in vitro mot forskjellige stammer av P. falciparum lik 4-20 ng / ml; in vitro ved konsentrasjoner på 600-3000 ng / ml er det en viss aktivitet av proguanil og en annen metabolitt, 4-klorfenylbiguanid).
I studiene in vitro på P. falciparum, kombinasjonen av atovaquon og proguanil har vist seg å være synergistisk. Denne økte effekten har også blitt påvist i kliniske studier på både immun- og ikke-immunpasienter.
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Det er ingen farmakokinetiske interaksjoner mellom atovaquon og proguanil ved anbefalte doser.
I kliniske studier er lavnivåene av atovaquon, proguanil og cycloguanil hos barn vanligvis innenfor området med faktiske verdier observert hos voksne etter dosejustering basert på kroppsvekt.
Absorpsjon
Atovaquone er en svært lipofil forbindelse med lav vannløselighet. Hos HIV-infiserte pasienter er den absolutte biotilgjengeligheten av en enkelt 750 mg dose av atovaquon tabletter administrert sammen med mat 23% med en variabel variasjon på mellom 45%.
Diettfett tatt med atovaquon øker hastigheten og graden av absorpsjon, øker AUC med 2-3 ganger og Cmax med 5 ganger sammenlignet med verdiene observert i fastende tilstand. Pasienter anbefales å ta Malarone-tabletter sammen med mat eller melkebasert drikke (se pkt.4.2).
Proguanil hydroklorid absorberes raskt og omfattende, uavhengig av matinntak.
Fordeling
Det tilsynelatende fordelingsvolumet for atovaquon og proguanil er en funksjon av kroppsvekten.
Atovaquon er sterkt proteinbundet (> 99%), men fortrenges ikke in vitro de andre legemidlene med en høy proteinbindingsverdi: dette indikerer at ingen signifikante legemiddelinteraksjoner er forutsigbare etter "forskyvningen".
Etter oral administrering er distribusjonsvolumet av atovaquon hos voksne og barn ca. 8,8 l / kg.
Proguanil er 75% proteinbundet. Etter oral administrering er distribusjonsvolumet av proguanil hos voksne og barn omtrent 20 til 42 l / kg.
I human plasma ble bindingen av atovaquon og proguanil ikke påvirket av hverandre.
Metabolisme
Det er ingen tegn på at atovaquon metaboliseres og det er ubetydelig utskillelse av atovaquon i urinen, hovedsakelig eliminert (> 90%) uendret i avføringen.
Proguanilhydroklorid metaboliseres delvis hovedsakelig av 2C19-isoenzymet til polymorf cytokrom P450, med mindre enn 40% utskilt uendret i urinen. Metabolittene, cykloguanyl og 4-klorfenylbiguanid, skilles også ut i urinen.
Under administrering av Malarone i anbefalte doser ser det ikke ut til at metabolsk status for proguanil har noen implikasjoner for behandling eller profylakse av malaria.
Eliminering
Eliminasjonshalveringstiden for atovaquon er omtrent 2-3 dager hos voksne og 1-2 dager hos barn.
Eliminasjonshalveringstiden for proguanil og cycloguanil er omtrent 12-15 timer hos både voksne og barn.
Oral klaring av atovaquon og proguanil øker med vektøkning og er omtrent 70% høyere hos et 80 kg individ enn hos et 40 kg individ.Gjennomsnittlig oral clearance hos barn og voksne som veier 10 til 80 kg varierer fra 0,8 til 10,8 L / t for atovaquon og 15 til 106 L / t for proguanil.
Farmakokinetikk hos eldre
Det er ingen klinisk signifikant endring i gjennomsnittshastigheten eller omfanget av absorpsjon av atovaquon eller proguanil mellom eldre og unge pasienter Systemisk tilgjengelighet av cycloguanil er høyere hos eldre pasienter enn hos unge pasienter (AUC økes med 140% og Cmax øker med "80 %), men det er ingen klinisk signifikant endring i eliminasjonshalveringstiden (se pkt.4.2).
Farmakokinetikk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon faller clearance etter oral administrering og / eller AUC -data for atovaquon, proguanil og cycloguanil innenfor verdiområdet som er observert hos pasienter med normal nyrefunksjon.
Atovaquon Cmax og AUC reduseres med henholdsvis 64% og 54% hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon er halveringstiden for proguanil (t1 / 2 39 timer) og cycloguanil (t1 / 2 37 timer) forlenget, noe som resulterer i potensiell legemiddelakkumulering ved gjentatt dosering (se pkt. 4.2 og 4.4).
Farmakokinetikk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon
Hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon er det ingen klinisk signifikant endring i eksponering for atovaquon sammenlignet med friske pasienter.
Hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon er det en 85% økning i AUC for proguanil uten endring i eliminasjonshalveringstiden, og det er en 65-68% reduksjon i Cmax og AUC for cycloguanil.
Det er ingen data tilgjengelig for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt.4.2).
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Giftighet ved gjentatt dosering
Observasjoner i toksisitetsstudier med gjentatt dosering med atovaquon-proguanilhydrokloridkombinasjonen var helt sporbare til proguanil og ble observert ved doser som ikke ga noen signifikant eksponeringsmargin sammenlignet med forventet klinisk eksponering. Siden proguanil har blitt brukt mye og trygt i behandling og profylakse av malaria i lignende doser som de som ble brukt i kombinasjonen, anses disse observasjonene å ha liten relevans i klinisk praksis.
Studier av reproduksjonstoksisitet
Hos rotter og kaniner var det ingen tegn på teratogenisitet for kombinasjonen. Ingen data er tilgjengelig om effekten av kombinasjonen på fruktbarhet eller pre- og postnatal utvikling, men studier på de enkelte komponentene i Malarone har ikke vist noen effekt på disse parameterne. I en kanatteratogen studie som brukte kombinasjonen, ble det funnet uforklarlig mors toksisitet ved systemisk eksponering lik den som ble observert hos mennesker ved klinisk bruk.
Mutagenisitet
Et bredt spekter av mutagenisitetstester har vist at atovaquon og proguanil ikke individuelt viser mutagen aktivitet.
Mutagenisitetstester har ikke blitt utført med atovaquon i kombinasjon med proguanil.
Cycloguanil, den aktive metabolitten av proguanil, ga også en negativ Ames -test, men var positiv i muselymfomtesten og mikronukleustesten hos mus.
Disse positive effektene med cycloguanil (en dihydrofolatantagonist) ble betydelig redusert eller fullstendig opphevet med folsyretilskudd.
Kreftfremkallende
Hos mus viste onkogenesestudier av atovaquon alene en økt forekomst av hepatocellulære adenomer og karsinomer. Ingen lignende funn ble funnet hos rotter, og mutagenisitetstester var negative. Disse resultatene ser ut til å skyldes musens egenfølsomhet for atovaquon og anses ikke å være relevante i klinisk setting.
Onkogenisitetsstudier på proguanil alene viste ikke tegn på karsinogenitet hos rotter og mus.
Onkogenesestudier på proguanil i kombinasjon med atovaquon har ikke blitt utført.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Cellekjernen:
Poloksamer 188
Mikrokrystallinsk cellulose
Lavsubstitusjon hydroksypropylcellulose
Povidon K 30
Natriumkarboksymetylstivelse (Type A)
Magnesiumstearat
Belegg:
Hypromellose
Titandioksid E171
Rødt jernoksid E172
Macrogol 400
Polyetylenglykol 8000
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
5 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Blister av PVC / aluminium som inneholder 12 tabletter
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
GlaxoSmithKline S.p.A., Via A. Fleming, 2 - Verona
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
AIC n. 033299013 / M - 12 tabletter
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
08/07/1997 - 02/03/2012
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
14. november 2012