MONTEGEN - PAKNINGSVEDLEGG - BROSJYRER

Main / brosjyrer / 2021

Montegen - pakningsvedlegg

Indikasjoner Kontraindikasjoner Forholdsregler ved bruk Interaksjoner Advarsler Dosering og bruksmåte Overdosering Bivirkninger Holdbarhet og lagring Sammensetning og farmasøytisk form

Aktive ingredienser: Montelukast

MONTEGEN 4 mg granulat

Montegen pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:

MONTEGEN 10 mg filmdrasjerte tabletter
MONTEGEN 5 mg tyggetabletter
MONTEGEN 4 mg tyggetabletter
MONTEGEN 4 mg granulat

Indikasjoner Hvorfor brukes Montegen? Hva er den til?

MONTEGEN er en leukotrienreseptorantagonist som blokkerer stoffer som kalles leukotriener. Leukotriener forårsaker at luftveiene i lungene smalner og hovner opp og forårsaker også allergiske symptomer. Blokkering av leukotriener forbedrer astmasymptomer og hjelper til med å kontrollere det.

Legen foreskrev MONTEGEN for å behandle barnets astma, for å forhindre astmasymptomer både om dagen og om natten.

MONTEGEN brukes til å behandle pasienter mellom 6 måneder og 5 år som ikke er tilstrekkelig kontrollert over medisinene sine og trenger ytterligere medisiner.
MONTEGEN kan også brukes som en alternativ behandling for inhalerte kortikosteroider for pasienter i alderen 2 til 5 år som ikke nylig har tatt orale kortikosteroider mot astma, og som har vist seg ikke å kunne bruke kortikosteroider mot astma ved innånding.
MONTEGEN forhindrer også trening-indusert innsnevring av luftveiene hos pasienter 2 år og eldre.

Legen din vil avgjøre hvordan du bruker MONTEGEN avhengig av symptomene og alvorlighetsgraden av barnets astma.

Hva er astma?

Astma er en langvarig sykdom.

Astma inkluderer:

Pustevansker på grunn av innsnevring av luftveiene. Innsnevringen av luftveiene forverres og forbedres som respons på ulike forhold.
Luftveiene som reagerer på mange irriterende stimuli, for eksempel sigarettrøyk, pollen, kald luft eller trening.
Hevelse (betennelse) i luftveiene.

Symptomer på astma inkluderer: hoste, kortpustethet og tetthet i brystet.

Kontraindikasjoner Når Montegen ikke skal brukes

Fortell legen din om enhver nåværende eller tidligere sykdom og eventuelle allergier hos barnet ditt.

Ikke la barnet ditt ta MONTEGEN

dersom du er allergisk (overfølsom) overfor montelukast eller noen av de andre innholdsstoffene i MONTEGEN (se 6. YTTERLIGERE INFORMASJON).

Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Montegen

Vær spesielt forsiktig med MONTEGEN

Hvis barnet ditt får astma eller puste blir verre, kontakt legen din umiddelbart.
MONTEGEN gjennom munnen bør ikke brukes til å behandle akutte astmaanfall. Følg legens instruksjoner hvis det oppstår angrep. Ha alltid barnets akuttmedisiner for astmaanfall med deg.
Det er viktig at barnet ditt tar alle astmamedisiner som er foreskrevet av legen. MONTEGEN skal ikke brukes i stedet for andre astmamedisiner som legen din har foreskrevet for barnet ditt.
Hvis barnet ditt bruker anti-astmamedisiner, bør du være oppmerksom på at hvis han / hun opplever en kombinasjon av symptomer som influensalignende syndrom, prikking eller redusert berøring i armer eller ben, forverring av lungesymptomer og / eller rødhet i huden, bør de konsultere lege.
Barnet ditt bør ikke ta acetylsalisylsyre (aspirin) eller antiinflammatoriske legemidler (også kalt ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler eller NSAIDs) hvis de forverrer astmaen hans.

Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Montegen

Bruk av MONTEGEN med andre medisiner

Noen medisiner kan forstyrre hvordan MONTEGEN virker, eller MONTEGEN kan forstyrre hvordan andre medisiner virker.

Fortell legen din dersom barnet ditt bruker eller nylig har brukt andre legemidler, også reseptfrie.

Fortell legen din dersom barnet ditt bruker følgende medisiner før du begynner å ta MONTEGEN:

Fenobarbital (brukes til å behandle epilepsi)
Fenytoin (brukes til å behandle epilepsi)
Rifampicin (brukes til å behandle tuberkulose og noen andre infeksjoner)

Bruk av MONTEGEN sammen med mat og drikke

MONTEGEN 4 mg granulat skal ikke tas umiddelbart før eller etter måltider; det må tas minst 1 time før eller 2 timer etter måltider.

Advarsler Det er viktig å vite at:

Graviditet og amming

Dette avsnittet er ikke aktuelt fordi MONTEGEN 4 mg granulat er beregnet på bruk hos barn i alderen 6 måneder til 5 år. Følgende informasjon refererer imidlertid til virkestoffet montelukast.

Bruk under graviditet

Hvis du er gravid eller ønsker å bli gravid, må du kontakte legen din før du bruker MONTEGEN. Legen din vil avgjøre om du kan eller ikke kan ta MONTEGEN under disse omstendighetene.

Bruk mens du ammer

Det er ikke kjent om MONTEGEN kan vises i morsmelk. Hvis du ammer eller planlegger å amme, må du kontakte legen din før du bruker MONTEGEN.

Kjøring og bruk av maskiner

Dette avsnittet er ikke aktuelt fordi MONTEGEN 4 mg granulat er beregnet på bruk hos barn i alderen 6 måneder til 5 år. Følgende informasjon refererer imidlertid til virkestoffet montelukast.

Det forventes ingen effekt på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Individuelle svar på medisiner kan imidlertid variere.Noen bivirkninger (som svimmelhet og søvnighet) som er rapportert svært sjelden med MONTEGEN kan påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Viktig informasjon om noen av ingrediensene i MONTEGEN

MONTEGEN granulat inneholder aspartam, en kilde til fenylalanin. Hvis barnet ditt har fenylketonuri (en sjelden arvelig metabolisme), vær oppmerksom på at hver 4 mg tyggepose inneholder fenylalanin (tilsvarer 0,674 mg fenylalanin per 4 mg tyggepose).

Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Montegen: Dosering

Dette legemidlet skal gis til barnet ditt under voksen oppsyn. Barnet ditt skal ta MONTEGEN hver kveld.
Legemidlet bør også tas hvis barnet ditt ikke har symptomer eller har et akutt astmaanfall.
La alltid barnet ditt ta MONTEGEN nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Hvis du er i tvil, bør du kontakte barnets lege eller apotek.
Det må tas med munnen.

For barn fra 6 måneder til 5 år:

En pose med MONTEGEN 4 mg granulat som skal tas hver dag om kvelden.

Hvis barnet ditt tar MONTEGEN, må du passe på at det ikke tar andre produkter som inneholder det samme aktive stoffet, montelukast.

For barn fra 6 måneder til 2 år er MONTEGEN 4 mg granulat tilgjengelig.

For barn 2 til 5 år er MONTEGEN 4 mg tyggetabletter og MONTEGEN 4 mg granulater tilgjengelig. MONTEGEN 4 mg granulatformulering anbefales ikke under 6 måneder.

Hvordan skal jeg gi MONTEGEN granulat til babyen min?

Ikke åpne posen før den er klar til bruk.
MONTEGEN granulat kan gis: Direkte gjennom munnen ELLER blandet med en skje mat med en myk konsistens, kald eller ved romtemperatur (f.eks. Eplemos, iskrem, gulrotpuré og ris).
Bland alt innholdet av MONTEGEN -granulat i en spiseskje mat med myk konsistens, kald eller ved romtemperatur, og sørg for at dosen er helt blandet med maten.
Sørg for at barnet ditt tar alt innholdet i skjeen med granulatene og matblandingen med en gang (innen 15 minutter). VIKTIG: Ikke lagre den granulerte forbindelsen / maten til senere bruk.
MONTEGEN granulat må ikke oppløses i væsker. Væsker kan fortsatt tas etter å ha tatt MONTEGEN granulat.
MONTEGEN granulat kan tas uavhengig av måltider.

Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Montegen

Hvis barnet ditt tar mer MONTEGEN enn det burde

Rådfør deg med barnets lege umiddelbart.

I de fleste rapporter om overdosering var det ingen bivirkninger. Symptomer som oftest rapporteres ved overdosering hos voksne og barn inkluderer magesmerter, døsighet, tørst, hodepine, oppkast og hyperaktivitet.

Hvis du har glemt å gi MONTEGEN til barnet ditt

Prøv å få barnet ditt til å ta MONTEGEN som foreskrevet. Imidlertid, hvis du glemmer å ta en pose, fortsetter du å ta medisinen i vanlig dosering. Ikke gi barnet en dobbel dose som erstatning for en glemt pose.

Hvis barnet ditt slutter å ta MONTEGEN

Behandling med MONTEGEN kan bare være effektiv mot astma hvis han / hun fortsetter å ta den.

Det er viktig for barnet ditt å fortsette å ta MONTEGEN så lenge legen foreskriver det. Dette vil hjelpe til med å kontrollere babyens astma.

Spør lege eller apotek dersom du har ytterligere spørsmål om bruken av MONTEGEN

Bivirkninger Hva er bivirkningene av Montegen

Som alle legemidler kan MONTEGEN forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.

I kliniske studier med MONTEGEN 4 mg granulat var de hyppigst rapporterte bivirkningene som antas å være relatert til MONTEGEN (forekommer hos minst 1 av 100 pasienter og hos færre enn 1 av 10 behandlede barn):

diaré
hyperaktivitet
astma
kløende og flassende hud
utslett

I tillegg ble følgende bivirkninger rapportert i kliniske studier med MONTEGEN 10 mg filmdrasjerte tabletter, 5 mg eller 4 mg tyggetabletter:

magesmerter
hodepine
tørst

Disse bivirkningene var vanligvis milde og forekom hyppigere hos pasienter behandlet med MONTEGEN enn hos pasienter behandlet med placebo (en pose som ikke inneholder stoff).

Hyppigheten av mulige bivirkninger oppført nedenfor er definert ved bruk av følgende konvensjon:

Svært vanlige (rammer minst 1 av 10 brukere)

Vanlige (rammer 1 til 10 brukere av 100)

Mindre vanlige (rammer 1 til 10 brukere av 1000)

Sjeldne (rammer 1 til 10 brukere av 10.000)

Svært sjelden (forekommer hos færre enn 1 av 10.000)

I tillegg er følgende bivirkninger rapportert ved kommersiell bruk av medisinen:

øvre luftveisinfeksjon (svært vanlig)
økt blødningstendens (sjelden)
allergiske reaksjoner, inkludert hevelse i ansikt, lepper, tunge og / eller svelg som kan forårsake puste- eller svelging (vanlige)
atferd og humørsvingninger [endrede drømmer, inkludert mareritt, søvnløshet, søvnvandring, irritabilitet, angst, rastløshet, agitasjon inkludert aggressiv oppførsel eller fiendtlighet, depresjon (uvanlig); skjelving, endret oppmerksomhet, nedsatt hukommelse (sjelden); hallusinasjoner, desorientering, selvmordstanker og handlinger (svært sjeldne)]
svimmelhet, søvnighet, prikking, kramper (mindre vanlige)
hjertebank (sjelden)
neseblod (uvanlig)
diaré, kvalme, oppkast (vanlige); tørr munn, fordøyelsesforstyrrelser (mindre vanlige)
hepatitt (betennelse i leveren) (svært sjelden)
utslett (vanlig); blåmerker, kløe, urtikaria (uvanlig), rød smertefull hevelse i det subkutane vevet som oftest er plassert på benets fremre overflate (erythema nodosum), alvorlige hudreaksjoner (erythema multiforme) som kan oppstå uten forvarsel (svært sjeldne)
ledd- eller muskelsmerter, muskelkramper (uvanlig)
feber (vanlig); svakhet / trøtt følelse, ubehag, hevelse (uvanlig)

Et kompleks av symptomer som influensalignende form, prikking eller nummenhet i armer eller ben, forverring av lungesymptomer og / eller hudutslett er rapportert i svært sjeldne tilfeller under behandling av astmatiske pasienter med montelukast. Churg-Strauss) . Pasienten bør rapportere til legen umiddelbart hvis ett eller flere av disse symptomene oppstår.

Spør legen din eller apoteket for mer informasjon om bivirkninger. Informer legen din eller apoteket om andre bivirkninger enn de som er nevnt ovenfor, eller hvis noen symptomer blir verre.

Utløp og oppbevaring

Hold MONTEGEN utilgjengelig for barn.
Ikke bruk MONTEGEN etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten med de seks tallene etter EXP. De to første tallene angir måneden; de fire siste tallene angir året Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i måneden.
Oppbevares i originalpakningen for å holde den borte fra lys og fuktighet.
Legemidler bør ikke kastes i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.

Sammensetning og farmasøytisk form

Hva MONTEGEN inneholder

Den aktive ingrediensen er montelukast. Hver pose granulat inneholder montelukastnatrium som tilsvarer 4 mg montelukast.
Andre innholdsstoffer er: mannitol, hyprolose (E 463) og magnesiumstearat.

Beskrivelse av utseendet på MONTEGEN og innholdet i pakken

MONTEGEN 4 mg granulat, hvite granulater.

I pakker med: 7, 20, 28 og 30 poser.

Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.

Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.

Ytterligere informasjon om Montegen finnes i kategorien "Sammendrag av egenskaper". 01.0 LEGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikasjoner 04.2 Dosering og administrasjonsmåte 04.3 Kontraindikasjoner 04.4 Spesielle advarsler og passende forsiktighetsregler ved bruk 04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon 04 diegiving. og innholdet i pakningen 06.6 Instruksjoner for bruk og håndtering 07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE 08.0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER 09 .0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNELSE 10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN 11.0 FOR RADIOMIDLER, KOMPLETTE DATA OM INTERN STRÅLINGSDOSIMETRI 12.0 FOR RADIO -DROG, YTTERLIGERE DETALJERTE INSTRUKSJONER OG KVALITET

01.0 LEGEMIDLETS NAVN

MONTEGEN 4 MG GRANULAT

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

En pose granulat inneholder montelukastnatrium, tilsvarende 4 mg montelukast.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.

03.0 LEGEMIDDELFORM

Granulert.

Hvitt granulat.

04.0 KLINISK INFORMASJON

04.1 Terapeutiske indikasjoner

Montegen er indisert for behandling av astma som tilleggsbehandling til pasienter mellom 6 måneder og 5 år med vedvarende mild / moderat astma som ikke er tilstrekkelig kontrollert med inhalerte kortikosteroider og hos hvem β-agonister "On-demand" kort -virkende adrenergika gir utilstrekkelig klinisk kontroll av astma.

Montegen kan også være et alternativt behandlingsalternativ for lavdose inhalerte kortikosteroider for pasienter i alderen 2 til 5 år med mild vedvarende astma som ikke nylig har hatt alvorlige astmaanfall som krever kortikosteroider oralt, og som har vist seg ikke å kunne å bruke inhalerte kortikosteroider (se pkt.4.2).

Montegen er også indikert for profylakse av astma fra 2 år hvor den dominerende komponenten er treningsindusert bronkokonstriksjon.

04.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Dette legemidlet skal gis til barnet under voksen tilsyn. Den anbefalte dosen for barn fra 6 måneder til 5 år er en pose på 4 mg granulat per dag, tatt om kvelden. Ingen dosejustering er nødvendig i denne aldersgruppen.Effektdata fra kliniske studier utført hos barn i alderen 6 måneder til 2 år med vedvarende astma er begrenset. Pasientenes kliniske respons på montelukastbehandling bør evalueres innen 2 til 4 uker. Hvis det ikke er noen klinisk respons, bør behandlingen avsluttes. Montegen 4 mg granulatformulering anbefales ikke under 6 måneders alder.

Administrering av Montegen granulat

Montegen granulat kan administreres oralt eller direkte eller blandes med en skje myk mat (f.eks. Eplesaus, iskrem, gulrøtter og ris), kaldt eller ved romtemperatur. Dosen må ikke åpnes før umiddelbart før bruk. Etter at posen er åpnet, skal hele dosen av Montegen -granulat administreres umiddelbart (innen 15 minutter). Når det blandes med mat, skal Montegen -granulat ikke lagres for bruk. Montegen -granulat er ikke formulert for administrering oppløst i væsker, men væsker kan tas etter administrering Montegen granulat kan tas med eller uten måltider.

Generelle anbefalinger

Montegens terapeutiske effekt på astmakontrollparametere blir tydelig innen en dag. Rådfør pasienten om å fortsette å ta Montegen selv når astma er under kontroll, så vel som i perioder med forverring av astma.

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nyreinsuffisiens eller lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Det er ingen data om pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Dosen er den samme for pasienter av begge kjønn.

Montegen som et alternativt behandlingsalternativ til lavdose inhalerte kortikosteroider for mild vedvarende astma

Bruk av montelukast er ikke anbefalt alene hos pasienter med moderat vedvarende astma.Bruk av montelukast som et alternativt behandlingsalternativ til lavdose inhalerte kortikosteroider for barn i alderen 2 til 5 år med mild astma vedvarende bør bare vurderes for de pasienter som ikke nylig har hatt alvorlige astmaanfall som krever orale kortikosteroider, og som har vist seg ikke å kunne bruke inhalerte kortikosteroider (se avsnitt 4.1). Vedvarende mild astma er definert som astmasymptomer som oppstår mer enn en gang i uken, men mindre enn en gang om dagen, og nattlige symptomer som oppstår mer enn to ganger i måneden, men mindre enn en gang i uken. Lungefunksjon mellom episoder er normal. Hvis tilfredsstillende kontroll av astma ikke oppnås under oppfølging (vanligvis innen en måned), bør behovet for ytterligere eller annen antiinflammatorisk behandling vurderes, basert på den gradvise behandlingsmetoden for astma. Pasienter bør gjennomgå periodisk vurdering av astmakontroll .

Montegen som en profylakse mot astma hos pasienter mellom 2 og 5 år der den dominerende komponenten er treningsindusert bronkokonstriksjon

Hos pasienter i alderen 2 til 5 år kan treningsindusert bronkokonstriksjon være den dominerende manifestasjonen av vedvarende astma som krever behandling med inhalerte kortikosteroider Pasienter bør evalueres etter 2-4 ukers behandling. Med montelukast Hvis tilfredsstillende respons ikke oppnås, vil ytterligere eller annen terapi bør vurderes.

Montegen -terapi i forbindelse med andre astmabehandlinger

Når Montegen-behandling brukes som tilleggsbehandling til inhalerte kortikosteroider, bør Montegen ikke plutselig erstattes med inhalerte kortikosteroider (se pkt. 4.4).

10 mg filmdrasjerte tabletter er tilgjengelig for voksne og ungdom i alderen 15 år og over.

Pediatrisk populasjon

Ikke administrer Montegen 4 mg granulat til barn under 6 måneder. Sikkerhet og effekt av Montegen 4 mg granulat hos barn under 6 måneder er ikke fastslått.

5 mg tyggetabletter er tilgjengelig for barn mellom 6 og 14 år.

4 mg tyggetabletter er tilgjengelig som en alternativ formulering for barn i alderen 2 til 5 år.

Administrasjonsmåte

Oral bruk.

04.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk

Diagnosen vedvarende astma hos svært små barn (6 måneder-2 år) bør fastsettes av en barnelege eller en lungelege.

Rådfør pasienten om ikke å bruke oral montelukast til behandling av akutte astmaanfall og ha passende nødmedisiner som vanligvis brukes under slike forhold. Ved et akutt anfall bør en kortvirkende inhalert β-agonist brukes til den behandlende legen så snart som mulig.

Montelukast bør ikke plutselig erstattes med inhalerte eller orale kortikosteroider.

Det er ingen data som viser at den orale dosen av kortikosteroider kan reduseres ved samtidig administrering av montelukast.

I sjeldne tilfeller kan pasienter på anti-astmamedisin inkludert montelukast oppleve systemisk eosinofili, noen ganger som kliniske trekk ved vaskulitt som ligner på Churg-Strauss syndrom, en tilstand som ofte behandles med terapi. Systemisk kortikosteroid. Disse tilfellene har noen ganger vært assosiert med reduksjon eller seponering av oral kortikosteroidbehandling Selv om et årsakssammenheng med leukotrienreseptorantagonisme ikke er etablert, bør leger overvåke pasienter for utbrudd av eosinofili. Vaskulittutslett, forverring av lungesymptomer, hjertekomplikasjoner og / eller nevropati. Pasienter som utvikler disse symptomene må evalueres og behandlingsregimene vurderes på nytt.

Hos aspirinfølsomme astmapasienter endrer montelukastbehandling ikke behovet for å unngå aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler.

04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon

Montelukast kan administreres sammen med andre legemidler som vanligvis brukes i profylakse og kronisk behandling av astma. I interaksjonsstudier med legemidler hadde den anbefalte kliniske dosen av montelukast ikke klinisk viktige effekter på farmakokinetikken til følgende legemidler: teofyllin, prednison, prednisolon, prevensjonsmidler oral (etinyløstradiol / noretindron 35/1), terfenadin, digoksin og warfarin.

Arealet under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for montelukast ble redusert med omtrent 40% hos pasienter som ble administrert samtidig med fenobarbital Siden montelukast metaboliseres av CYP 3A4, 2C8 og 2C9, må du være forsiktig, spesielt hos barn. Når montelukast administreres samtidig med induktorer av CYP 3A4, 2C8 og 2C9, slik som fenytoin, fenobarbital og rifampicin.

utdanning in vitro viste at montelukast er en kraftig hemmer av CYP 2C8. Data fra en klinisk legemiddelinteraksjonsstudie med montelukast og rosiglitazon (et substrat som brukes som en representativ test for legemidler som hovedsakelig metaboliseres av CYP 2C8) har imidlertid vist at montelukast ikke hemmer CYP 2C8. in vivo. Det forventes derfor ikke at Montelukast vil endre metabolismen av legemidler som metaboliseres av dette enzymet vesentlig (f.eks. Paklitaksel, rosiglitazon og repaglinid).

utdanning in vitro viste at montelukast er et substrat for CYP 2C8, og i mindre grad 2C9 og 3A4. I en legemiddelinteraksjonsstudie av montelukast og gemfibrozil (en hemmer av både CYP 2C8 og 2C9) økte gemfibrozil den systemiske eksponeringen for montelukast med 4,4 ganger. Ingen rutinemessig dosejustering er nødvendig. Montelukast ved administrering samtidig med gemfibrozil eller annen kraftig CYP 2C8 -hemmere, men legen bør være oppmerksom på potensialet for økte bivirkninger.

Basert på dataene in vitroDet forventes ikke klinisk viktige legemiddelinteraksjoner med mindre potente CYP 2C8 -hemmere (f.eks. trimetoprim). Samtidig administrering av montelukast og itrakonazol, en kraftig CYP 3A4-hemmer, resulterte i ingen signifikant økning i den systemiske eksponeringen av montelukast.

04.6 Graviditet og amming

Svangerskap

Dyrestudier indikerer ikke tilstedeværelsen av skadelige effekter på graviditet eller embryoføtal utvikling.

De begrensede dataene som er tilgjengelige i graviditetsdatabaser, tyder ikke på eksistensen av et årsakssammenheng mellom Montegen og misdannelser (lemfeil) som sjelden er rapportert etter markedsføring over hele verden.

Montegen kan bare brukes under graviditet hvis det er klart ansett som avgjørende.

Foringstid

Studier på rotter har vist at montelukast utskilles i morsmelk (se pkt. 5.3). Det er ukjent om montelukast / metabolitter skilles ut i morsmelk.

Montegen kan bare brukes under amming hvis det klart anses nødvendig.

04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Montegen har ingen eller ubetydelig innflytelse på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Imidlertid rapporterte noen pasienter døsighet eller svimmelhet.

04.8 Bivirkninger

Montelukast har blitt evaluert i kliniske studier på pasienter med vedvarende astma som følger:

• 10 mg filmdrasjerte tabletter hos omtrent 4000 voksne og unge pasienter i alderen ≥ 15 år.

• 5 mg tyggetabletter hos ca. 1750 barn i alderen 6 til 14 år.

• 4 mg tyggetabletter hos 851 barn i alderen 2 til 5 år.

• 4 mg granulat hos 175 pediatriske pasienter i alderen 6 måneder til 2 år.

Montelukast ble evaluert i en klinisk studie hos pasienter med intermitterende astma som følger:

• 4 mg granulat og tyggetabletter hos 1038 pediatriske pasienter i alderen 6 måneder til 5 år.

Hos pasienter behandlet med montelukast i kliniske studier ble følgende legemiddelrelaterte bivirkninger rapportert ofte (≥1 / 100,

System- og organklassifisering Voksne og ungdomspasienter 15 år og eldre (to 12-ukers studier; n = 795) Pediatriske pasienter 6 til 14 år (en 8-ukers studie; n = 201) (to 56-ukers studier; n = 615) Pediatriske pasienter 2 til 5 år (en 12-ukers studie; n = 461) (en 48-ukers studie; n = 278) Pediatriske pasienter 6 måneder til 2 år (en 6-ukers studie; n = 175) Nervesystemet lidelser hodepine hodepine hyperkinesis Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum astma Gastrointestinale lidelser magesmerter magesmerter diaré Hud og subkutant vev eksematøs dermatitt, utslett Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet tørst

Med fortsatt behandling i kliniske studier i opptil 2 år hos et begrenset antall voksne pasienter og opptil 12 måneder hos pediatriske pasienter i alderen 6 til 14 år, endret ikke sikkerhetsprofilen seg.

Kumulativt ble 502 barn i alderen 2 til 5 år behandlet med montelukast i minst 3 måneder, 338 pasienter i 6 måneder eller mer og 534 pasienter i 12 måneder eller mer. Ved langvarig behandling forble sikkerhetsprofilen uendret, selv hos disse pasientene.

Ved behandlinger opp til 3 måneder forble sikkerhetsprofilen hos barn i alderen 6 måneder til 2 år uendret.

Tabell over bivirkninger

Bivirkninger rapportert ved bruk etter markedsføring er oppført i tabellen nedenfor etter systemorganklasse og spesifikke bivirkninger.Frekvenskategorier ble estimert basert på relevante kliniske studier.

System- og organklassifisering Bivirkninger Frekvenskategori * Infeksjoner og angrep øvre luftveisinfeksjon † Veldig vanlig Forstyrrelser i blod og lymfesystem økt blødningstendens Sjelden Forstyrrelser i immunsystemet overfølsomhetsreaksjoner inkludert anafylaksi Uvanlig hepatisk eosinofil infiltrasjon Veldig sjelden Psykiatriske lidelser endret drømmeaktivitet inkludert mareritt, søvnløshet, søvnvandring, angst, uro inkludert aggressiv oppførsel eller fiendtlighet, depresjon, psykomotorisk hyperaktivitet (inkludert irritabilitet, rastløshet, tremor§) Uvanlig nedsatt oppmerksomhet, nedsatt hukommelse Sjelden hallusinasjoner, desorientering, selvmordstanker og atferd (tilbøyelighet til å begå selvmord) Veldig sjelden Nervesystemet lidelser svimmelhet, søvnighet, parestesi / hypoestesi, kramper Uvanlig Hjertepatologier Hjertebank Sjelden Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum epistaxis Uvanlig Churg-Strauss syndrom (CSS) (se pkt.4.4) Veldig sjelden lunge eosinofili Veldig sjelden Gastrointestinale lidelser diaré ‡, kvalme ‡, oppkast ‡ felles tørr munn, dyspepsi Uvanlig Hepatobiliære lidelser forhøyede nivåer av serumtransaminaser (ALAT, ASAT) felles hepatitt (inkludert kolestatisk, hepatocellulær og blandet leverskade) Veldig sjelden Hud og subkutant vev utslett ‡ felles blåmerker, elveblest, kløe Uvanlig angioødem Sjelden erythema nodosum, erythema multiforme Veldig sjelden Muskuloskeletale og vevssykdommer artralgi, myalgi inkludert muskelkramper Uvanlig Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet feber ‡ felles asteni / tretthet, ubehag, ødem Uvanlig * Frekvenskategori: definert for hver bivirkning i henhold til forekomsten som er rapportert i databasen for kliniske studier: Svært vanlige (≥1 / 10), Vanlige (≥1 / 100, † Denne bivirkningen, rapportert som svært vanlig hos pasienter som fikk montelukast, ble også rapportert som svært vanlig hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. ‡ Denne bivirkningen, rapportert som vanlig hos pasienter som fikk montelukast, ble også rapportert som vanlig hos pasienter som fikk placebo i kliniske studier. § Frekvenskategori: Sjelden

Rapportering av mistenkte bivirkninger

Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Overdosering

I studier av kroniske astma har montelukast blitt administrert til voksne pasienter i doser på opptil 200 mg / dag i 22 uker og i kortsiktige studier opptil 900 mg / dag i omtrent en uke, uten klinisk viktige bivirkninger.

Det har vært rapporter om akutt overdose etter markedsføring og i kliniske studier med montelukast. Disse inkluderer rapporter hos voksne og barn i doser på opptil 1000 mg (ca. 61 mg / kg hos et 42 måneder gammelt barn). i samsvar med sikkerhetsprofilen hos voksne og barn. Det var ingen bivirkning i de fleste tilfeller av overdosering.

Symptomer på overdose

De hyppigst observerte bivirkningene var i samsvar med sikkerhetsprofilen til montelukast og inkluderte magesmerter, søvnighet, tørst, hodepine, oppkast og psykomotorisk hyperaktivitet.

Behandling av overdose

Ingen spesifikk informasjon er tilgjengelig om behandling av overdosering med montelukast. Det er ikke kjent om montelukast kan dialyseres ved peritonealdialyse eller hemodialyse.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: leukotrienreseptorantagonister.

ATC -kode: R03D C03.

Virkningsmekanismen

Cysteinyl-leukotriener (LTC4, LTD4, LTE4) er kraftige inflammatoriske eikosanoider som frigjøres av forskjellige celler, inkludert mastceller og eosinofiler. Disse viktige astmamediatorene binder seg til cysteinyl-leukotrienreseptorer (CysLT), som finnes hos mennesker i luftveiene, og forårsaker forskjellige effekter på luftveiene, inkludert bronkokonstriksjon, slimhinnesekresjon, vaskulær permeabilitet og eosinofilrekruttering.

Farmakodynamiske effekter

Montelukast er en oralt aktiv forbindelse som binder seg med høy affinitet og selektivitet til CysLT1 -reseptoren. I kliniske studier hemmer montelukast ved lave doser, for eksempel 5 mg, bronkokonstriksjon forårsaket av innånding av LTD4. Bronkodilatasjon ble observert innen to timer etter oral administrering. Bronkodilatatoreffekten forårsaket av en beta-adrenerge agonist var additiv til den som ble produsert av montelukast. . Behandling med montelukast hemmet både de tidlige og sene stadiene av bronkokonstriksjon forårsaket av 'eksponering for' antigenet. Montelukast, sammenlignet med placebo, reduserte eosinofiler i perifert blod hos både voksne og barn. I en egen studie reduserte montelukastbehandling signifikant eosinofiler i luftveiene (som følge av "sputumundersøkelse"). Hos voksne og pediatriske pasienter i alderen 2 til 14 år reduserte montelukast, sammenlignet med placebo, perifert blod eosinofiler samtidig som den forbedrede den kliniske kontrollen med astma.

Klinisk effekt og sikkerhet

I studier på voksne sammenlignet med placebo, viste montelukast, 10 mg en gang daglig, signifikant forbedring av FEV1 om morgenen (endringer fra baseline 10,4% vs. 2,7%), den antimeridiske toppekspiratoriske strømmen (PEFR) (endringer fra baseline 24,5 l / min vs. 3,3 l / min), og reduserer den totale bruken av β -adrenerge agonister betydelig (endringer fra baseline -26,1% vs. -4,6%). Pasientrapportert forbedring av symptomene på dag og natt var signifikant bedre enn i placebogruppen.

I voksenstudier har montelukast vist seg å gi en additiv klinisk effekt til den som induseres av inhalert kortikosteroid (prosentvise endringer fra baseline for inhalert beclomethason pluss montelukast vs. FEV1 beclomethason: 5,43% vs. Henholdsvis 1,04%og bruk av β -adrenerge agonister: -8,70% vs. 2,64%). Den første responsen på montelukast ble vist å være raskere enn å inhalere beclomethason (200 mcg to ganger daglig, administrert via en spacer-enhet), selv om beclomethason ble gitt over hele tolv ukers studieperiode. En høyere gjennomsnittlig effekt (prosentvise endringer fra baseline for montelukast) vs. FEV1 beclomethason: 7,49% vs. Henholdsvis 13,3%og bruk av β -adrenerge agonister: -28,28% vs. -43,89%). Imidlertid oppnådde en "høy prosentandel av pasientene som ble behandlet med montelukast en klinisk respons som ligner den som ble sett med beclomethason (f.eks. Oppnådde 50% av pasientene som ble behandlet med beclomethason en forbedring i FEV1 på omtrent 11% eller mer enn ved baseline, mens ca. 42% av pasientene som ble behandlet med montelukast oppnådde samme respons).

I en 8-ukers studie med pediatriske pasienter i alderen 6 til 14 år, forbedret montelukast 5 mg én gang daglig sammenlignet med placebo signifikant forbedret respirasjonsfunksjon (endring fra baseline FEV1 8,71% vs. 4,16%; endring fra baseline i AM PEFR 27,9 l / min vs. 17,8 l / min) og reduserte "bruk av" etter behov "β -agonister (endring fra baseline -11,7% vs. +8,2%).

I en 12-måneders sammenlignende studie av effekten av montelukast og inhalert flutikason for astmakontroll hos pediatriske pasienter i alderen 6 til 14 år med vedvarende mild astma, var montelukast ikke dårligere enn flutikason ved å øke antall dager uten behov for redningsterapi ( RFD) det primære endepunktet. Gjennomsnittlig prosentandel RFD i løpet av 12-måneders behandlingsperiode økte fra 61,6 til 84,0 i montelukastgruppen og fra 60,9 til 86,7 i flutikasongruppen. Forskjellen mellom gruppene i økningen i gjennomsnittet beregnet med metoden minst kvadrater (LS) referert til prosentandelen RFD var statistisk signifikant (-2,8 med et 95% KI på -4,7, -0,9), men innenfor den forhåndsdefinerte grensen på ikke-mindreverdighet fra det kliniske synspunktet.

Både montelukast og flutikason forbedret også astmakontroll på sekundære variabler evaluert i løpet av 12-måneders behandlingsperiode: VEF1 økte fra 1,83 til 2,09 i montelukastgruppen og fra 1,85 til 2,14 l i flutikasongruppen. Forskjellen i gjennomsnittlig økning i LS i FEV1 mellom gruppene var -0,02 l, med et 95% CI på -0,06, 0,02. Økningen fra baseline i forventet prosentandel FEV1 var 0,6% i montelukast -behandlingsgruppen, og 2,7% i flutikason -gruppen. Forskjellen mellom LS betyr for endringen i forventet prosentandel FEV1 fra baseline var signifikant: -2,2%, med et 95% KI på -3,6, -0,7. Andelen dager som bruker β -agonister redusert fra 38,0 til 15,4 i gruppen montelukast, og 38,5 til 12,8 i flutikason -gruppen. Forskjellen mellom grupper i LS betyr prosentandelene dager med β-agonistbruk var signifikant: 2,7, med et 95% KI på 0,9, 4,5.

Andelen pasienter med et astmaanfall (definert som en periode med forverring av astma som krever behandling med steroider per os, et uplanlagt legebesøk, et akuttmottaksbesøk eller sykehusinnleggelse) var 32,2 i montelukastgruppen og 25,6 i flutikasongruppen; oddsforholdet (95% KI) var signifikant: 1,38.

Andelen pasienter med systemisk (hovedsakelig oral) bruk av kortikosteroider under studien var 17,8% i montelukastgruppen og 10,5% i flutikason -gruppen. Forskjellen i LS betyr mellom gruppene var signifikant: 7,3% med et 95% KI på 2,9, 11,7.

I en 12-ukers, placebokontrollert studie hos pediatriske pasienter i alderen 2 til 5 år, forbedret montelukast 4 mg en gang daglig astmakontrollparametere sammenlignet med placebo uavhengig av samtidig bruk av kontrollterapier (inhalerte / nebuliserte kortikosteroider eller inhalert / forstøvet natriumkromoglykat) . Seksti prosent av pasientene ble ikke behandlet med andre kontrollterapier. Montelukast sammenlignet med placebo forbedret dagtidssymptomer (inkludert hoste, tungpustethet, pustevansker og begrenset motorisk aktivitet) og nattlige symptomer. Montelukast sammenlignet med placebo reduserte også bruken av "etter behov" β-agonister og akutte kortikosteroider for forverring av astma. Pasienter på montelukastterapi var astma-frie i flere dager enn de som fikk placebo. Behandlingen ga effekt etter den første dosen.

I en 12 måneders placebokontrollert studie hos pediatriske pasienter i alderen 2 til 5 år med mild astma og episodiske eksacerbasjoner, reduserte montelukast 4 mg én gang daglig signifikant (p≤0,001) den årlige hyppigheten av eksacerbasjoner (EE) sammenlignet med placebo (1,60 EE vs. 2,34 EE, henholdsvis), [EE er definert som ≥3 påfølgende dager med symptomer på dagtid som krever bruk av β-agonister eller kortikosteroider (oralt eller inhalert) eller sykehusinnleggelser for astma]. Reduksjon i den årlige EE-frekvensen var 31,9%, med et 95% KI på 16,9, 44,1.

I en placebokontrollert studie hos pediatriske pasienter i alderen 6 måneder til 5 år som hadde periodisk astma, men ikke hadde vedvarende astma, ble montelukastbehandling administrert i 12 måneder, enten som en dose på 4 mg én gang daglig eller som en serie terapeutiske kurs. 12 dager som hver ble startet da en episode med periodiske symptomer oppsto. Det var ingen signifikant forskjell i antall astmaepisoder som kulminerte med et astmaanfall, definert som en astmaepisode som krever bruk av helsehjelp, for eksempel legebesøk, mellom pasienter behandlet med montelukast 4 mg eller placebo. Ikke planlagt poliklinisk behandling, en besøk til en akuttmottak eller sykehus, eller behandling med orale, intravenøse eller intramuskulære kortikosteroider.

Effekten av montelukast hos pasienter i alderen 6 måneder til 2 år støttes av ekstrapolering av effekten som er demonstrert hos astmatiske pasienter i alderen 2 år og eldre og er basert på lignende farmakokinetiske data, samt på antagelsen om at sykdommens naturlige historie, patofysiologien og effekten av stoffet i disse populasjonene er vesentlig like.

En signifikant reduksjon i treningsindusert bronkokonstriksjon (BIE) ble påvist i en 12-ukers studie hos voksne (maksimal reduksjon i FEV1: 22,33% for montelukast vs. 32,40% for placebo; utvinningstid for FEV1 til en verdi som ikke avviker mer enn 5% fra baseline: 44,22 min vs. 60,64 minutter). Denne effekten gjentok seg konsekvent gjennom studiens 12-ukers varighet. Reduksjonen i BIE ble også demonstrert i en kortsiktig studie hos pediatriske pasienter i alderen 6 til 14 år (maksimal reduksjon i FEV1: 18,27% vs. 26,11%; utvinningstid for FEV1 til en verdi som ikke avviker mer enn 5% fra baseline: 17,76 min vs. 27,98 min). I begge studiene ble effekten påvist ved slutten av doseområdet en gang daglig.

Hos aspirinfølsomme astmapasienter som fikk samtidig behandling med inhalerte og / eller orale kortikosteroider, resulterte montelukastbehandling sammenlignet med placebo i en signifikant forbedring i astmakontroll (prosentvise endringer fra baseline i FEV1: 8,55% vs. -1,74%; reduksjon i total bruk av β -adrenerge agonister sammenlignet med baseline: -27,78% vs. 2,09%).

05.2 "Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Montelukast absorberes raskt etter oral administrering. For 10 mg filmdrasjerte tabletter er gjennomsnittsverdien av maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) hos voksne 3 timer (Tmax) etter dosering i fastende tilstand. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet etter oral administrering er 64%. Oral biotilgjengelighet og Cmax påvirkes ikke av et standardmåltid Sikkerhet og effekt er påvist i kliniske studier der 10 mg filmdrasjerte tabletter ble administrert uavhengig av tidsplanen for matinntak.

For 5 mg tyggetabletter oppnås voksen Cmax etter 2 timers dosering i fastende tilstand. Gjennomsnittlig biotilgjengelighet etter oral administrering er 73% og reduseres til 63% ved et standardmåltid.

Etter administrering av 4 mg tyggetablett til pediatriske pasienter i alderen 2 til 5 år i fastende tilstand, er Cmax nådd på 2 timer. Gjennomsnittlig Cmax er 66% høyere mens Cmin er lavere enn for voksne som tar en 10 mg tablett.

4 mg granulatformuleringen administrert til fastende voksne er bioekvivalent med 4 mg tyggetablett. Hos barn fra 6 måneder til 2 år nås Cmax 2 timer etter administrering av 4 mg granulatformulering. Cmax hos disse pasientene er omtrent det dobbelte av voksne behandlet med en 10 mg tablett. Samtidig administrering av eplemos og et standard fettrikt måltid med granulatformuleringen hadde ingen klinisk relevant effekt på montelukast farmakokinetikk bestemt av AUC (1225,7 vs. 1.223,1 ng.h / ml med henholdsvis og uten eplemos og 1.191,8 vs. 1 148,5 ng.h / ml med henholdsvis og uten et standard fettrikt måltid).

Fordeling

Mer enn 99% av montelukast er bundet til plasmaproteiner. Distribusjonsvolumet for steady state av montelukast er i gjennomsnitt 8-11 liter. Studier av rotter med radiomerket markelukast indikerer minimal fordeling over blod -hjerne -barrieren. Videre, 24 timer etter doseadministrering, var konsentrasjonene av radiomerket stoff minimal i alle andre vev.

Biotransformasjon

Montelukast metaboliseres i stor grad. I studier utført med terapeutiske doser var plasmakonsentrasjoner av metabolittene til montelukast ikke påviselig ved steady state hos både voksne og barn.

Cytokrom P450 2C8 er det viktigste enzymet i metabolismen av montelukast. I tillegg kan CYP 3A4 og 2C9 ha et mindre bidrag, selv om itrakonazol, en hemmer av CYP 3A4, ikke har vist seg å modifisere de farmakokinetiske variablene til montelukast hos friske personer. som fikk 10 mg montelukast per dag.

Basert på resultater in vitro på humane levermikrosomer, hemmer montelukast ved terapeutiske plasmakonsentrasjoner ikke cytokrom P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 eller 2D6. Metabolittenes bidrag til den terapeutiske effekten av montelukast er minimal.

Eliminering

Hos den friske voksen er plasmaclearance for montelukast i gjennomsnitt 45 ml / min. Etter oral administrering av en radiomerket montelukastdose ble 86% av radioaktiviteten påvist ved avføring, utført i fem dager, og mindre enn 0,2% ble påvist i urin Disse dataene, sammen med de som angår biotilgjengeligheten til montelukast etter oral administrering, indikerer at montelukast og dets metabolitter utskilles nesten utelukkende via gallen.

Pasienters egenskaper

Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre eller pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon. Studier hos pasienter med nyreinsuffisiens har ikke blitt utført. Siden montelukast og dets metabolitter elimineres hovedsakelig via galdeveien, forventes ingen dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Det er ingen farmakokinetiske data for montelukast hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score> 9).

Ved høye doser montelukast (20-60 ganger anbefalt voksen dose) ble det observert en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av teofyllin Denne effekten ble ikke observert ved anbefalt dose på 10 mg én gang daglig.

05.3 Prekliniske sikkerhetsdata

I dyretoksisitetsstudier ble milde og forbigående serumbiokjemiske endringer i SGPT (ALAT), glukose, fosfor og triglyserider observert Tegn på toksisitet hos dyret var: økt spyttdannelse, gastrointestinale symptomer, løs avføring og ubalanse i elektrolytt. Disse forekom ved doser som ga> 17 ganger den systemiske eksponeringen som ble observert med den kliniske dosen. Hos aper dukket det opp uønskede effekter ved doser på 150 mg / kg / dag (> 232 ganger observert systemisk eksponering. Med den kliniske dosen). I dyreforsøk påvirket montelukast ikke fruktbarhet og reproduksjonsevne ved en systemisk eksponering som oversteg den kliniske systemiske eksponeringen mer enn 24 ganger. I fertilitetsstudien av hunnrotter, ved doser på 200 mg / kg / dag (> 69 ganger den kliniske systemiske eksponering) ble det observert en liten reduksjon i vekten til spedbarn. I kaninstudier ble det observert en "høyere forekomst av ufullstendig ossifikasjon enn hos kontrollgruppen ved" systemisk eksponering> 24 ganger den som ble observert ved den kliniske dosen. Ingen abnormiteter ble observert hos rotten. Montelukast har vist seg å passere placentabarrieren og skilles ut i morsmelk fra dyr.

Ingen dødsfall forekom hos mus og rotter etter enkelt orale doser på opptil 5000 mg / kg, maksimal dose testet (henholdsvis 15 000 mg / m2 og 30 000 mg / m2 hos mus og rotter). Dosen tilsvarer 25 000 ganger anbefalt human dose hos voksne (basert på en vekt på 50 kg for en voksen pasient).

Det ble funnet at Montelukast ikke hadde noen fototoksisitet under UVA, UVB eller synlig lysspekter ved doser på opptil 500 mg / kg / dag (omtrent 200 ganger den systemiske eksponeringen observert med den kliniske dosen) hos mus.

Montelukast var verken mutagent eller mutagent i gnageren in vitro og in vivoeller onkogen.