Aktive ingredienser: Ivabradine
Procoralan 5 mg filmdrasjerte tabletter
Procoralan 7,5 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Procoralan? Hva er den til?
Procoralan (ivabradine) er et hjertemedisin som brukes til å behandle:
- symptomatisk stabil angina pectoris (en sykdom som forårsaker brystsmerter) hos voksne pasienter hvis hjertefrekvens er større enn eller lik 70 slag i minuttet.Det brukes hos voksne pasienter som ikke tåler eller ikke kan ta hjertemedisiner kalt betablokkere. brukes også i kombinasjon med betablokkere hos voksne pasienter hvis tilstand ikke er fullt kontrollert med en betablokker
- kronisk hjertesvikt hos voksne pasienter hvis hjertefrekvens er større enn eller lik 75 slag per minutt.Det brukes sammen med konvensjonell terapi, som inkluderer behandling med en betablokker eller når betablokkere er kontraindisert eller ikke tolereres.
Om "stabil angina pectoris" (ofte kalt "angina"):
Stabil angina er en hjertesykdom som oppstår når hjertet ikke får nok oksygen.Det vises vanligvis mellom 40 og 50 år. Det vanligste symptomet på angina er brystsmerter eller ubehag. Angina er mer sannsynlig når hjertet slår raskt i situasjoner som "fysisk aktivitet", følelser, eksponering for kulde eller etter å ha spist. Denne økte pulsen kan forårsake brystsmerter hos personer som lider av angina.
Informasjon om kronisk hjertesvikt:
Kronisk hjertesvikt er en hjertesykdom som oppstår når hjertet ikke kan pumpe nok blod til resten av kroppen De vanligste symptomene på hjertesvikt er kortpustethet, tretthet, tretthet og hevelse i kroppen. Ankler.
Hvordan fungerer Procoralan?
Procoralan virker først og fremst ved å redusere pulsen med noen slag i minuttet. Dette reduserer hjertets behov for oksygen, spesielt i situasjoner der et anginaanfall er mer sannsynlig. På denne måten bidrar Procoralan til å kontrollere og redusere antall anginaanfall.
I tillegg, siden en forhøyet puls påvirker hjertefunksjonen og forventet levetid for pasienter med kronisk hjertesvikt, hjelper den spesifikke pulssenkende virkningen av ivabradin med å forbedre hjertefunksjonen og forventet levetid. Hos disse pasientene.
Kontraindikasjoner Når Procoralan ikke skal brukes
Ikke ta Procoralan
- dersom du er allergisk mot ivabradin eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- hvis hvilepulsen før behandlingen er for lav (mindre enn 70 slag per minutt);
- hvis du lider av kardiogent sjokk (hjertesykdom behandlet på sykehus);
- hvis du lider av en hjerterytmeforstyrrelse
- hvis du har et hjerteinfarkt
- hvis du har svært lavt blodtrykk
- hvis du lider av ustabil angina (en alvorlig form der brystsmerter oppstår veldig ofte og med eller uten anstrengelse);
- hvis du har hjertesvikt som nylig har blitt verre
- hvis hjerteslag utelukkende pålegges av pacemakeren;
- hvis du har alvorlige leverproblemer
- hvis du allerede tar medisiner for å behandle soppinfeksjoner (som ketokonazol, itrakonazol), makrolidantibiotika (som iosamycin, klaritromycin, telitromycin eller erytromycin gitt i munnen) eller medisiner for behandling av HIV -infeksjoner (som nelfinavir, ritonavir) eller nefazodon ( medisin mot depresjon) eller diltiazem, verapamil (brukes mot høyt blodtrykk eller angina pectoris);
- hvis du er en kvinne som er i stand til å få barn og ikke bruker "passende prevensjon";
- hvis du er gravid eller prøver å få et barn;
- hvis du ammer.
Forholdsregler for bruk Det du trenger å vite før du tar Procoralan
Snakk med legen din eller apoteket før du tar Procoralan.
- hvis du lider av forstyrrelser i hjerterytmen (for eksempel uregelmessig hjerterytme, hjertebank, økt brystsmerter) eller alvorlig atrieflimmer (en form for arytmi som får hjertet til å slå uregelmessig), eller en "elektrokardiogram (EKG) lidelse kalt" syndrom av den lange QT ",
- hvis du blir lett sliten, føler deg svimmel eller kortpustet (dette kan bety at hjertet ditt slår for sakte),
- hvis du lider av symptomer på atrieflimmer (uvanlig høy (over 110 slag i minuttet) eller uregelmessig puls i ro uten noen åpenbar grunn som gjør det vanskelig å måle),
- hvis du nylig har hatt et hjerneslag (hjerneanfall),
- hvis du har mildt til moderat lavt blodtrykk,
- hvis du lider av ukontrollert blodtrykk, spesielt etter endring i antihypertensiv behandling,
- hvis du har alvorlig hjertesvikt eller hjertesvikt med en abnormitet i elektrokardiogrammet (EKG) kalt "bundle branch block",
- hvis du lider av kronisk netthinnesykdom,
- hvis du har moderate leverproblemer, - hvis du har alvorlige nyreproblemer.
Hvis noe av det ovennevnte gjelder deg, snakk med legen din umiddelbart før eller mens du tar Procoralan.
Barn
Procoralan skal ikke brukes til barn og ungdom under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Procoralan
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Sørg for å fortelle legen din dersom du bruker noen av følgende medisiner, da dosen din av prokoralan må overvåkes eller justeres:
- flukonazol (et soppdrepende middel)
- rifampicin (et antibiotikum)
- barbiturater (for søvnløshet eller epilepsi)
- fenytoin (for epilepsi)
- Hypericum perforatum eller johannesurt (urteprodukt som brukes mot depresjon)
- medisiner som forlenger QT -intervallet for å behandle rytmeforstyrrelser eller andre tilstander som:
- kinidin, disopyramid, ibutilid, sotalol, amiodaron (for behandling av hjerterytmeforstyrrelser)
- bepridil (for å behandle angina pectoris)
- visse typer medisiner for å behandle angst, schizofreni eller andre psykoser (som pimozid, ziprasidon, sertindol)
- medisiner mot malaria (som meflokin eller halofantrin)
- intravenøs erytromycin (et antibiotikum)
- pentamidin (et plantevernmiddel)
- cisaprid (brukes mot gastroøsofageal refluks)
- Noen typer diuretika som kan forårsake lave kaliumnivåer i blodet, for eksempel furosemid, hydroklortiazid, indapamid (brukes til å behandle ødem, for høyt blodtrykk)
Procoralan med mat og drikke
Unngå grapefruktjuice mens du tar Procoralan.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Ikke ta Procoralan hvis du er gravid eller planlegger å bli gravid (se "Bruk ikke Procoralan"). Snakk med legen din hvis du er gravid og har tatt Procoralan.
Ikke ta Procoralan hvis du er i stand til å få barn, med mindre du bruker passende prevensjonsmidler (se "Ikke bruk Procoralan").
Ikke ta Procoralan hvis du ammer (se "Bruk ikke Procoralan"). Snakk med legen din dersom du ammer eller har tenkt å amme da amming bør avbrytes hvis du tar Procoralan.
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
Kjøring og bruk av maskiner
Procoralan kan forårsake midlertidige lysende visuelle fenomener (en midlertidig lysstyrke i synsfeltet, se "Mulige bivirkninger"). Hvis dette skjer med deg, vær veldig forsiktig når du kjører eller bruker maskiner, spesielt når det kan være plutselige endringer i lysintensitet, spesielt når du kjører om natten.
Procoralan inneholder laktose
Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Procoralan: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg.
Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil. Procoralan bør tas med måltider.
Hvis du blir behandlet for stabil angina pectoris
Startdosen bør ikke overstige én Procoralan 5 mg tablett to ganger daglig. Hvis du fortsatt har symptomer på angina og tolererer den daglige dosen på 5 mg to ganger daglig godt, kan dosen økes. Vedlikeholdsdosen bør ikke overstige 7,5 mg to ganger daglig. Legen din vil foreskrive dosen. Den vanlige dosen er én tablett om morgenen og en tablett om kvelden. I noen tilfeller (f.eks. hvis du er eldre) kan legen forskrive halvparten av dosen, f.eks. en halv 5 mg tablett Procoralan 5 mg (som tilsvarer 2,5 mg ivabradin) i morgen og en halv 5 mg tablett om kvelden.
Hvis du blir behandlet for kronisk hjertesvikt
Den vanlige anbefalte startdosen er en Procoralan 5 mg tablett to ganger daglig, for å øke om nødvendig til en Procoralan 7,5 mg tablett to ganger daglig. Legen din vil bestemme den mest passende dosen. Vanlig dose er en tablett om morgenen og en tablett om kvelden. I noen tilfeller (for eksempel hvis du er eldre) kan legen forskrive deg til å halvere dosen, dvs. en halv 5 mg tablett Procoralan 5 mg (som tilsvarer 2,5 mg ivabradin) om morgenen og en halv 5 mg tablett . kvelden.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Procoralan
Dersom du tar for mye av Procoralan
En høy dose Procoralan kan få deg til å føle deg andpusten eller sliten fordi pulsen din har blitt for langsom. Kontakt legen din umiddelbart hvis dette skjer.
Dersom du har glemt å ta Procoralan
Hvis du har glemt å ta en dose Procoralan, ta neste dose til vanlig tid. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose. Kalenderen som er trykt på blisterpakningen som inneholder tablettene, hjelper deg med å huske når du tok din siste tablett. av Procoralan.
Dersom du slutter å ta Procoralan
Siden behandling av angina eller kronisk hjertesvikt vanligvis er for livet, bør du snakke med legen din før du slutter å ta dette legemidlet. Hvis du har inntrykk av at effekten av Procoralan er for sterk eller for svak., Spør legen din eller apoteket. Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Procoralan
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Hyppigheten av mulige bivirkninger listet opp nedenfor er beskrevet ved bruk av følgende konvensjon:
svært vanlig: kan ramme mer enn 1 av 10 pasienter
vanlig: kan ramme opptil 1 av 10 personer
uvanlig: kan ramme opptil 1 av 100 pasienter
sjelden: kan forekomme hos opptil 1 av 1000 pasienter
svært sjeldne: kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 pasienter
ikke kjent: frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data.
De vanligste bivirkningene som oppstår med dette legemidlet er doseavhengige og er relatert til virkningsmekanismen:
Veldig vanlig:
Lyse visuelle fenomener (korte øyeblikk med økt lysstyrke, oftest forårsaket av plutselige endringer i lysintensitet) .De kan også beskrives som en glorie, fargede blink, nedbryting av bilder eller flere bilder. Disse fenomenene utvikler seg vanligvis i de to første månedene av behandlingen, hvoretter de kan oppstå gjentatte ganger og løse seg under eller etter behandlingen. Vanlig: Endring i hjertefunksjon (symptomer er en senking av hjertefrekvensen). Disse fenomenene forekommer spesielt i løpet av de første 2-3 månedene fra behandlingsstart. Andre bivirkninger er også rapportert:
Felles:
Rask og uregelmessig sammentrekning av hjertet, unormal oppfattelse av hjerteslag, ukontrollert blodtrykk, hodepine, svimmelhet og tåkesyn (tåkesyn).
Uvanlig:
Hjertebank og uregelmessig hjerterytme, kvalme, forstoppelse, diaré, magesmerter, svimmelhet (svimmelhet), pustevansker (dyspné), muskelkramper, endringer i laboratorieparametere: høyt nivå av urinsyre i blodet, overflødig eosinofiler (en type hvite blodlegemer) og forhøyet kreatinin (nedbrytningsprodukt av muskler) i blodet, utslett, angioødem (som hevelse i ansikt, tunge eller svelg, pustevansker eller svelging), lavt blodtrykk, besvimelse, tretthet, svakhet , unormalt hjertespor på EKG, dobbeltsyn, nedsatt syn.
Sjelden:
Elveblest, kløe, rødhet i huden, ubehag.
Veldig sjelden:
Uregelmessig hjerterytme.
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. *Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og blisterpakningen etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i måneden.
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Hva Procoralan inneholder
- Virkestoffet er ivabradin (som hydroklorid). Procoralan 5 mg: En filmdrasjert tablett inneholder 5 mg ivabradin (tilsvarer 5.390 mg ivabradinhydroklorid). Procoralan 7,5 mg: En filmdrasjert tablett inneholder 7,5 mg ivabradin (tilsvarer 8,085 mg ivabradinhydroklorid).
- Andre innholdsstoffer i tablettkjernen er: laktosemonohydrat, magnesiumstearat (E470B), maisstivelse, maltodekstrin, kolloidal vannfri silika (E551) og i tablettbelegget: hypromellose (E464), titandioksid (E171), makrogol 6000 , glyserol (E422), magnesiumstearat (E470B), gult jernoksid (E172), rødt jernoksid (E172).
Hvordan Procoralan ser ut og innholdet i pakningen
Procoralan 5 mg tabletter er laksefargede, avlange, filmdrasjerte, merket på begge sider, preget med "5" på den ene siden og på den andre.
Procoralan 7,5 mg tabletter er laksefargede, trekantede, filmdrasjerte tabletter preget med "7,5" på den ene siden og den andre.
Tablettene er tilgjengelige i kalenderpakninger (aluminium / PVC -blister) som inneholder 14, 28, 56, 84, 98, 100 eller 112 tabletter. Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
PROCORALAN 5 MG -TABLETTER DEKKET MED FILM
▼ Legemiddel underlagt ytterligere overvåking. Dette vil tillate rask identifisering av ny sikkerhetsinformasjon. Helsepersonell oppfordres til å rapportere alle mistenkte bivirkninger. Se avsnitt 4.8 for informasjon om hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
En filmdrasjert tablett inneholder 5 mg ivabradin (tilsvarer 5.390 mg ivabradin som hydroklorid).
Hjelpestoff med kjent effekt: 63,91 mg laktosemonohydrat.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett.
Laksefarget, avlang, filmdrasjert tablett, merket på begge sider, preget med "5" på den ene siden.
Tabletten kan deles i like halvdeler.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Symptomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris.
Ivabradine er indisert for symptomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris hos voksne med koronarsykdom og normal sinusrytme og hjertefrekvens ≥ 70 slag / min. Ivabradine er indisert:
- hos voksne som ikke tåler eller som har kontraindikasjoner mot bruk av betablokkere
-eller i kombinasjon med betablokkere hos pasienter som er utilstrekkelig kontrollert med en optimal dose betablokker
Behandling av kronisk hjertesvikt
Ivabradine er indisert ved kronisk hjertesvikt NYHA klasse II til IV med systolisk dysfunksjon, hos pasienter med sinusrytme og hvis hjertefrekvens er ≥ 75 slag / min, i kombinasjon med konvensjonell behandling inkludert behandling med en betablokker eller hvis behandling med en betablokker er kontraindisert eller ikke tolerert (se pkt.5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
For de forskjellige styrkene er filmdrasjerte tabletter som inneholder 5 mg og 7,5 mg ivabradin tilgjengelig.
Symptomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris
Det anbefales at beslutningen om å starte eller titrere behandlingen tas etter gjentatte pulsmålinger, EKG eller 24-timers ambulant overvåking.
Startdosen av ivabradin bør ikke overstige 5 mg to ganger daglig hos pasienter under 75 år. Etter 3-4 ukers behandling, hvis pasienten fortsatt er symptomatisk, hvis startdosen tolereres godt og hvis hvilepulsen forblir over 60 slag / min, kan dosen økes til neste høyere dose hos pasienter som får 2, 5 mg to ganger daglig eller 5 mg to ganger daglig. Vedlikeholdsdosen bør ikke overstige 7,5 mg to ganger daglig.
Hvis det ikke er noen forbedring i angina symptomer innen 3 måneder etter oppstart av behandlingen, bør behandlingen med ivabradin avbrytes.
I tillegg, hvis det bare er en begrenset symptomatisk respons og hvis det ikke er noen klinisk relevant reduksjon i hvilepuls innen tre måneder, bør behandlingen avbrytes.
Hvis hvilepulsen under behandlingen synker under 50 slag per minutt (bpm) eller hvis pasienten rapporterer symptomer relatert til bradykardi som svimmelhet, tretthet eller hypotensjon, bør dosen titreres, også med tanke på den laveste dosen på 2,5 mg to ganger daglig (en halv 5 mg tablett to ganger daglig). Etter dosereduksjon bør pulsen overvåkes (se pkt. 4.4). Behandlingen bør avsluttes hvis hjertefrekvensen forblir under 50 slag / min, eller hvis symptomene på bradykardi vedvarer til tross for dosereduksjon.
Behandling av kronisk hjertesvikt
Behandling bør bare startes hos pasienter med stabil hjertesvikt. Det anbefales at behandlende lege har erfaring med behandling av kronisk hjertesvikt.
Den vanlige anbefalte startdosen av ivabradin er 5 mg to ganger daglig. Etter to ukers behandling kan dosen økes til 7,5 mg to ganger daglig, hvis hvilepulsen kontinuerlig er over 60 slag / min, eller reduseres til 2,5 mg to ganger daglig (en halv tablett). 5 mg to ganger daglig) hvis hvilepuls forblir kontinuerlig under 50 slag / min, eller hvis du har symptomer relatert til bradykardi som svimmelhet, tretthet eller hypotensjon. Hvis pulsen er mellom 50 og 60 slag / min, bør dosen på 5 mg to ganger daglig opprettholdes.
Hvis hvilepuls vedvarende synker under 50 slag per minutt (bpm) under behandlingen eller hvis pasienten rapporterer symptomer relatert til bradykardi, bør dosen reduseres til neste lavere dose hos pasienter som får 7, 5 mg to ganger daglig eller 5 mg to ganger daglig . Hvis pulsen kontinuerlig øker over 60 slag per minutt i hvile, kan dosen titreres til neste høyere dose hos pasienter som tar 2,5 mg to ganger daglig eller 5 mg to ganger daglig.
Behandlingen bør avsluttes hvis hjertefrekvensen forblir under 50 slag / min, eller hvis symptomene på bradykardi vedvarer (se pkt. 4.4).
Spesielle populasjoner
Eldre pasienter
Hos pasienter 75 år eller eldre bør en lavere startdose (2,5 mg to ganger daglig, dvs. en halv 5 mg tablett to ganger daglig) vurderes før doseøkning om nødvendig.
Pasienter med nyreinsuffisiens
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nyreinsuffisiens og kreatininclearance større enn 15 ml / min (se pkt. 5.2).
Det er ingen data tilgjengelig hos pasienter med kreatininclearance under 15 ml / min. Ivabradine bør derfor brukes med forsiktighet i denne pasientgruppen.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild leverinsuffisiens. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av ivabradin til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon Ivabradine er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon ettersom det ikke er undersøkt i denne pasientgruppen og det forventes en stor økning i systemisk konsentrasjon (se pkt. 4.3 og 4.5).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av ivabradin ved behandling av kronisk hjertesvikt hos barn under 18 år er ikke fastslått.
Tilgjengelige data er beskrevet i avsnitt 5.1 og 5.2, men ingen anbefalinger om dosering kan gis.
Administrasjonsmåte
Tablettene skal tas oralt to ganger daglig, dvs. en gang om morgenen og en gang om kvelden, under måltider (se pkt. 5.2).
04.3 Kontraindikasjoner
- Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1
- Hvilepuls under 70 slag per minutt, før behandling
- Kardiogent sjokk
- Akutt hjerteinfarkt
- Alvorlig hypotensjon (
- Alvorlig leverinsuffisiens
- Sinusnodesyndrom
- Kino-atriell blokk
- Akutt eller ustabil hjertesvikt
- Personer med pacemakere (puls utelukkende satt av pacemakeren)
- Ustabil angina
- Tredje graders AV -blokk
- I kombinasjon med potente cytokrom P450 3A4 -hemmere som azol -antifungale midler (ketokonazol, itrakonazol), makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, iosamycin, telitromycin), HIV -proteasehemmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon (se pkt. 4.5 og 5.2)
- I kombinasjon med verapamil eller diltiazem som er moderate hemmere av CYP3A4 med pulsreduserende egenskaper (se pkt. 4.5)
- Graviditet, amming og kvinner i fertil alder som ikke bruker egnede prevensjonsmidler (se pkt. 4.6)
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Spesielle advarsler
Mangel på fordel i kliniske utfall hos pasienter med symptomatisk kronisk stabil angina pectoris
Ivabradine er kun indisert for symptomatisk behandling av kronisk stabil angina pectoris, ettersom ivabradin ikke har vist noen fordeler ved kardiovaskulære utfall (f.eks. Hjerteinfarkt eller kardiovaskulær død) (se pkt. 5.1).
Pulsmåling
Siden hjertefrekvensen kan variere betydelig over tid, ved fastsettelse av hjertefrekvens før ivabradinbehandling startes og når dosetitrering vurderes hos pasienter som får ivabradin, bør gjentatte pulsmålinger vurderes, et EKG eller 24-timers poliklinisk overvåking. Ovennevnte gjelder også for pasienter med lav puls, spesielt når pulsen synker under 50 slag i minuttet, eller etter en dosereduksjon (se pkt.4.2).
Hjertearytmier
Ivabradine er ikke effektivt for behandling eller forebygging av hjertearytmier og vil sannsynligvis miste effektiviteten når det oppstår takyarytmi (dvs. ventrikulær eller supraventrikulær takykardi). Ivabradine anbefales derfor ikke hos pasienter med atrieflimmer eller andre hjertearytmier som forstyrrer funksjonen av den sinoatriske noden.
Hos pasienter behandlet med ivabradin er risikoen for å utvikle atrieflimmer økt (se pkt. 4.8). Atrieflimmer har blitt rapportert hyppigst hos pasienter som tar samtidig amiodaron eller kraftige antiarytmika i klasse I. Det anbefales at det utføres regelmessige kliniske kontroller hos pasienter behandlet med ivabradin for å se om atrieflimmer ser ut (langvarig eller paroksysmal). De bør også inkludere EKG -overvåking, hvis det er klinisk indikert (f.eks. Ved forverret angina, hjertebank, uregelmessig puls).
Pasienter bør informeres om tegn og symptomer på atrieflimmer og bør rådes til å kontakte legen dersom disse tegnene oppstår.
Hvis atrieflimmer utvikler seg under behandlingen, bør balansen mellom fordeler og risiko ved fortsatt ivabradinbehandling vurderes nøye.
Pasienter med kronisk hjertesvikt med intraventrikulære ledningsdefekter (venstre buntbuntblokk, høyre buntbuntblokk) og ventrikkel -dyssynkroni bør overvåkes nøye.
Bruk hos pasienter med andre grads AV -blokk
Ivabradine anbefales ikke hos pasienter med andre grads AV -blokk.
Bruk hos pasienter med redusert hjertefrekvens
Ivabradine bør ikke administreres til pasienter med hvilepuls under 70 slag per minutt før behandling (se pkt. 4.3).
Hvis hvilepulsen ved behandling vedvarende synker under 50 slag i minuttet eller hvis pasienten rapporterer symptomer knyttet til bradykardi som svimmelhet, tretthet eller hypotensjon, bør dosen reduseres eller behandlingen stoppes. Hvis pulsen forblir under 50 slag / min eller hvis symptomer på grunn av bradykardi vedvarer (se pkt.4.2).
Kombinasjon med kalsiumkanalblokkere
Den kombinerte bruken av ivabradin med kalsiumkanalblokkere som reduserer hjertefrekvensen som verapamil eller diltiazem er kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.5). Det var ingen sikkerhetsproblemer ved kombinasjonen av ivabradin med nitrater og kalsiumkanalblokkere av dihydropyridintype, for eksempel amlodipin. "Ytterligere effekt" av ivabradin i kombinasjon med kalsiumkanalblokkere av dihydropyridintypen er ikke påvist (se pkt. 5.1).
Kronisk hjertesvikt
Hjertesvikt må være stabil før behandling av ivabradin vurderes. Ivabradine bør brukes med forsiktighet hos pasienter med NYHA funksjonell klasse IV hjertesvikt, da begrensede data er tilgjengelige for denne populasjonen.
Slag
Bruk av ivabradin anbefales ikke umiddelbart etter et slag da det ikke er tilgjengelige data.
Visuell funksjon
Ivabradin påvirker netthinnefunksjonen (se pkt. 5.1) Til dags dato er det ingen tegn på toksisk effekt av ivabradin på netthinnen, men effektene på netthinnefunksjonen ved lengre behandling er foreløpig ukjent. Til ett år. Avbryt behandling bør vurderes ved uventet forverring av synsfunksjonen Forsiktighet bør utvises hos pasienter med retinitt pigmentosa.
Forholdsregler for bruk
Pasienter med hypotensjon
Begrensede data er tilgjengelige for pasienter med mild til moderat hypotensjon, og derfor bør ivabradin brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Ivabradine er kontraindisert hos pasienter med alvorlig hypotensjon (blodtrykk
Atrieflimmer - Hjertearytmier
Det er ingen tegn på risiko for (overdreven) bradykardi ved tilbakeføring til sinusrytme når farmakologisk kardioversjon utføres hos pasienter som får ivabradin. I mangel av omfattende data bør ikke-hastende elektrisk kardioversjon (DC) vurderes 24 timer etter det siste ivabradininntaket.
Bruk hos pasienter med medfødt langt QT -syndrom eller behandlet med QT -forlengende legemidler
Bruk av ivabradin til pasienter med medfødt langt QT -syndrom eller behandlet med QT -forlengende legemidler bør unngås (se pkt. 4.5). Hvis kombinasjonen viser seg å være nødvendig, bør det overvåkes nøye hjerteovervåking.
Redusert hjertefrekvens, slik som forårsaket av ivabradin, kan forverre forlengelsen av QT -intervallet, noe som kan føre til alvorlige arytmier, og spesielt Vri tå.
Hypertensive pasienter som krever endringer i antihypertensiv behandling
I SHIFT -studien rapporterte flere pasienter episoder med økt blodtrykk mens de var på ivabradin (7,1%) enn pasienter på placebo (6,1%). Disse episodene forekom hyppigere kort tid etter at den antihypertensive behandlingen ble endret, var forbigående og påvirket ikke effekten av ivabradinbehandling.
Når det gjøres endringer i behandlingen hos pasienter med kronisk hjertesvikt som får ivabradin, bør blodtrykket overvåkes etter et passende tidsintervall (se pkt. 4.8).
Hjelpestoffer
Siden tablettene inneholder laktose, bør pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon ikke ta denne medisinen.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Farmakodynamiske interaksjoner
Kombinasjoner anbefales ikke
Medisiner som forlenger QT
- Kardiovaskulære medisiner som forlenger QT (f.eks. Kinidin, disopyramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amiodaron)
- Ikke-kardiovaskulære legemidler som forlenger QT (f.eks. Pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, intravenøs erytromycin)
Samtidig bruk av kardiovaskulære og ikke-kardiovaskulære QT-forlengende legemidler med ivabradin bør unngås, da forlengelse av QT-intervallet kan forverres av redusert hjertefrekvens.Hvis kombinasjonen viser seg nødvendig, bør man være nøye oppmerksom. Hjerteovervåking (se pkt.4.4) .
Samtidig bruk med forsiktighetsregler
Diuretika som forårsaker kaliumtap (tiaziddiuretika og loop -diuretika): Hypokalemi kan øke risikoen for arytmier. Siden ivabradin kan forårsake bradykardi, er resultatet av kombinasjonen av hypokalemi og bradykardi en predisponerende faktor for alvorlige arytmier, spesielt hos pasienter med både medfødt og legemiddelindusert langt QT-syndrom.
Farmakokinetiske interaksjoner
Cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)
Ivabradin metaboliseres kun av CYP3A4 og er en svært svak hemmer av dette cytokromet. Ivabradine har vist seg ikke å påvirke metabolismen og plasmakonsentrasjonen av andre CYP3A4 -substrater (svake, moderate og potente hemmere). CYP3A4 -hemmere og -induktorer kan interagere med ivabradin og påvirke metabolismen og farmakokinetikken til et klinisk signifikant nivå.Legemiddelinteraksjonsstudier har fastslått at CYP3A4 -hemmere øker plasmakonsentrasjonen av ivabradin, mens legemiddelinduktorer reduseres. En økning i plasmakonsentrasjonen av ivabradin kan være forbundet med risiko for overdreven bradykardi (se pkt. 4.4).
Kontraindikasjoner for bruk i kombinasjon
Samtidig bruk av potente CYP3A4 -hemmere som azol -antifungale midler (ketokonazol, itrakonazol), makrolidantibiotika (klaritromycin, erytromycin per os, iosamycin, telitromycin), HIV -proteasehemmere (nelfinavir, ritonavir) og nefazodon er kontraindisert (se pkt. 4.3). De kraftige CYP3A4-hemmerne ketokonazol (200 mg én gang daglig) og iosamycin (1 g én gang daglig) øker gjennomsnittlig plasma ivabradinkonsentrasjon med 7-8 ganger.
Moderat CYP3A4 -hemmere: Spesifikke interaksjonsstudier hos friske frivillige og pasienter har vist at kombinasjonen av ivabradin med pulssenkende legemidler som diltiazem eller verapamil fører til en økning i ivabradinkonsentrasjonen (økning i arealet under kurven). (AUC) av 2-3 ganger) og en ytterligere reduksjon i hjertefrekvensen på 5 slag i minuttet. Samtidig bruk av ivabradin og disse legemidlene er kontraindisert (se pkt. 4.3).
Kombinasjonsbruk anbefales ikke
Grapefruktjuice: ivabradinkonsentrasjonen dobles etter samtidig administrering med grapefruktjuice. Derfor bør inntak av grapefruktjuice unngås.
Forholdsregler for bruk i kombinasjon
- Moderate CYP3A4 -hemmere: Bruk av ivabradin i kombinasjon med andre moderate CYP3A4 -hemmere (f.eks. Flukonazol) kan vurderes ved startdosen på 2,5 mg to ganger daglig, og hvis hvilepulsen er høyere ved 70 slag i minuttet, kontrolleres pulsen.
- CYP3A4 -induktorer: CYP3A4 -induktorer (f.eks. Rifampicin, barbiturater, fenytoin, Hypericum perforatum [Johannesurt]) kan redusere ivabradinkonsentrasjon og aktivitet. Samtidig bruk av CYP3A4 -induserende legemidler kan kreve dosejustering av ivabradin. Kombinert bruk av ivabradin 10 mg to ganger daglig med johannesurt har vist seg å resultere i en 50% reduksjon i ivabradin AUC. Inntak av johannesurt bør begrenses under behandling. Med ivabradin.
Andre bruksområder i forbindelse
Spesifikke legemiddelinteraksjonsstudier har ikke vist noen klinisk signifikante effekter på farmakokinetikken og farmakodynamikken til ivabradin for følgende legemidler: protonpumpehemmere (omeprazol, lansoprazol), sildenafil, HMG CoA -reduktasehemmere (simvastatin), dihydropyridinkalsiumblokkere (amlopidin, lacipidin) ), digoksin og warfarin Videre var det ingen klinisk signifikante effekter av ivabradin på farmakokinetikken til simvastatin, amlodipin, lacidipin, på farmakokinetikken og farmakodynamikken til digoksin, warfarin og farmakodynamikken til aspirin.
Under kliniske studier avgjørende Fase III følgende legemidler er rutinemessig kombinert med ivabradin uten bevis på sikkerhet: angiotensin-konverterende enzymhemmere, angiotensin II-antagonister, betablokkere, diuretika, anti-aldosteronmidler, korte og langvarige nitrater, HMG CoA-reduktasehemmere, fibrater, protonpumpehemmere, orale antidiabetika, aspirin og andre trombocyttplater.
Pediatrisk populasjon
Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder
Kvinner i fertil alder må bruke passende prevensjonstiltak under behandlingen (se pkt. 4.3).
Svangerskap
Data om bruk av ivabradin hos gravide eksisterer ikke eller er begrenset i antall. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Disse studiene har vist embryotoksiske og teratogene effekter (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker. Mennesker er derfor ukjent. ivabradin er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3).
Foringstid
Dyrestudier indikerer at ivabradin skilles ut i melk, og derfor er ivabradin kontraindisert under amming (se pkt. 4.3).
Kvinner som trenger ivabradinbehandling, bør slutte å amme og velge en annen måte å mate barnet på.
Fruktbarhet
Studier på rotter viste ingen effekt på fruktbarhet hos hann og hunn (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
En spesifikk studie ble utført på friske frivillige for å evaluere mulig påvirkning av ivabradin på kjøreytelsen, og det ble ikke funnet noen endring i kjøreytelsen, men etter markedsføring har det blitt rapportert tilfeller av nedsatt kjøreevne på grunn av visuelle symptomer. Ivabradine kan forårsake forbigående lysfenomener som hovedsakelig består av fosfener (se pkt. 4.8). Den mulige forekomsten av disse lysfenomenene må tas i betraktning når du kjører eller bruker maskiner i situasjoner der plutselige endringer i lysintensitet kan oppstå, spesielt når du kjører om natten.
Ivabradine påvirker ikke evnen til å bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Ivabradine har blitt studert i kliniske studier med nesten 45 000 pasienter. De vanligste bivirkningene observert med ivabradin, lysfenomener (fosfener) og bradykardi, er doseavhengige og er korrelert med den farmakologiske effekten av legemidlet.
Tabell over bivirkninger
Følgende bivirkninger ble observert under kliniske studier og er listet opp med følgende frekvens: svært vanlig (≥1 / 10); vanlig (≥1 / 100,
* Frekvens beregnet fra kliniske studier for bivirkninger rapportert fra spontane rapporter
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Lysfenomener (fosfener) ble rapportert av 14,5% av pasientene, beskrevet som en "forbigående økt lysstyrke i et" begrenset område av synsfeltet. De utløses vanligvis av plutselige endringer i lysintensitet. Fosfener kan også beskrives som en glorie, nedbrytning av bilder (stroboskopiske eller kalejdoskopiske effekter), intense fargede lys eller flere bilder (retinal persistens). Utseendet til fosfener skjer vanligvis i løpet av de to første månedene av behandlingen, hvoretter de kan forekomme gjentatte ganger.
Fosfener er generelt rapportert å være av mild eller moderat intensitet. Alle fosfener løste seg under eller etter behandling, og flertallet (77,5%) forsvant under behandlingen. Mindre enn 1% av pasientene endret sine daglige vaner eller måtte stoppe behandlingen på grunn av fosfener.
Bradykardi ble rapportert av 3,3% av pasientene, hovedsakelig i løpet av de første 2-3 månedene etter behandlingsstart. 0,5% av pasientene hadde alvorlig bradykardi med hjertefrekvens mindre enn eller lik 40 slag i minuttet.
I SIGNIFY -studien ble atrieflimmer observert hos 5,3% av pasientene som tok ivabradin sammenlignet med 3,8% av pasientene i placebogruppen. I en samlet analyse av alle dobbeltblinde kontrollerte fase II / III kliniske studier av minst tre måneders varighet, som inkluderte mer enn 40 000 pasienter, var forekomsten av atrieflimmer 4,86% hos ivabradinbehandlede pasienter, sammenlignet med 4,08% av kontrollgruppen, som tilsvarer et fareforhold på 1,26, 95% KI [1,15 - 1,39].
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via nettstedet: www. agenziafarmaco .gov.it / it / ledere av det italienske legemiddelkontoret.
04.9 Overdosering
Symptomer
Overdosering kan føre til alvorlig og langvarig bradykardi (se pkt. 4.8).
Ledelse
Alvorlig bradykardi bør behandles symptomatisk i spesialistmiljø. Ved bradykardi med dårlig hemodynamisk toleranse, kan symptomatisk behandling inkludert intravenøs bruk av beta-agonistmedisiner som isoprenalin vurderes. Om nødvendig kan midlertidig elektrostimulering av hjertet startes.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: hjertebehandling.
ATC -kode: C01EB17.
Virkningsmekanismen
Ivabradine er et stoff som selektivt reduserer hjertefrekvensen ved å virke gjennom selektiv og spesifikk inhibering av pacemakerstrømmen DE f, som styrer spontan diastolisk depolarisering i sinusknuten og regulerer hjertefrekvensen. Hjerteeffekter er spesifikke for sinusknuten uten effekt på intra-atriell, atrioventrikulær eller intraventrikulær ledningstid, eller på myokardkontraktilitet eller ventrikkelrepolarisering.
Ivabradine kan også samhandle med strøm DE h tilstede i netthinnen, og som har egenskaper som er veldig nær hjertestrømmen DE f. Denne strømmen griper inn i den tidsmessige oppløsningen i det visuelle systemet, og reduserer retinalresponsen til intense lysstimuli. Under noen utløsende omstendigheter (f.eks. Raske endringer i lysstyrke), delvis inhibering av DE h på den delen av ivabradin ligger til grunn for lysfenomenene som av og til kan rapporteres av pasienter. Lysfenomener (fosfener) beskrives som en "forbigående økt lysstyrke i et" begrenset område av synsfeltet (se pkt. 4.8).
Farmakodynamiske effekter
Den viktigste farmakodynamiske egenskapen til ivabradin hos mennesker er en spesifikk doseavhengig reduksjon i hjertefrekvens. Analyse av hjertefrekvensreduksjon med doser opptil 20 mg to ganger daglig indikerer at det er en tendens til å nå et platå, noe som stemmer overens med redusert risiko for alvorlige bradykardier med en hastighet under 40 slag / min (se pkt. 4.8).
Ved normalt anbefalte doser er reduksjonen i hjertefrekvensen omtrent 10 slag i minuttet i hvile og under trening. Dette fører til en reduksjon i hjertebelastning og oksygenforbruk av myokardiet. Ivabradin påvirker ikke intrakardiell ledning, kontraktilitet (fravær av negativ inotrop effekt) eller ventrikkels repolarisering:
- i elektrofysiologiske kliniske studier hadde ivabradin ingen effekt på atrioventrikulære eller intraventrikulære ledningstider eller korrigert QT -intervall;
- hos pasienter med dysfunksjon i venstre ventrikkel (utkastningsfraksjon i venstre ventrikkel (LVEF) mellom 30 og 45%) hadde ivabradin ingen negativ effekt på utkastningsfraksjonen.
Klinisk effekt og sikkerhet
Den antianginale og anti-iskemiske effekten av ivabradin ble evaluert i fem randomiserte, dobbeltblindede kliniske studier (henholdsvis tre versus placebo og de andre versus atenolol og amlodipin). Disse studiene inkluderte totalt 4.111 pasienter med angina pectoris. , hvorav 2.617 behandlet med ivabradin.
Ivabradine 5 mg to ganger daglig ble funnet å være effektivt på parametere for treningstest innen 3-4 uker etter behandling. Effekt ble bekreftet med 7,5 mg to ganger daglig.Spesielt ble den ekstra fordelen i forhold til dosen på 5 mg to ganger daglig fastslått i en kontrollert studie som sammenlignet med atenolol: den totale treningsvarigheten som ble vurdert til minimumseffektverdien ble økt med omtrent 1 minutt etter en måneds behandling med 5 mg to ganger daglig og ytterligere forbedret med nesten 25 sekunder etter en påfølgende 3 måneders periode med tvungen titrering til 7,5 mg to ganger daglig.I denne studien er de antianginale og anti-iskemiske fordelene med ivabradin bekreftet hos pasienter ≥ 65 år. Effekten av 5 og 7,5 mg to ganger daglig på ergometriske testparametere ble funnet å være konsistent i alle studier (total treningsvarighet, tid til seponering av anginal smerte stress test, tid til begynnelsen av anginal smerte og tid til begynnelsen av 1 mm ST-segmentforskyvning) og var assosiert med en nedgang på omtrent 70% i frekvensen av anginalanfall. Doseringen to ganger daglig ga "ensartet effekt i" et tidsrom på 24 timer.
I en randomisert placebokontrollert studie på 889 pasienter viste ivabradin gitt i tillegg til atenolol 50 mg én gang daglig additiv effekt på alle treningsprøveparametere (ETT) ved bunn av legemiddelaktivitet (12 timer etter oral inntak).
I en randomisert placebokontrollert studie på 725 pasienter viste ivabradin ikke additiv effekt på toppen av amlodipin 10 mg én gang daglig ved bunn av legemiddelaktivitet (12 timer etter oral inntak). Mens en additiv effekt ble vist på topp (3- 4 timer etter oral inntak).
I en randomisert, placebokontrollert studie på 1 277 pasienter viste ivabradin statistisk signifikant additiv effekt på behandlingsrespons (definert som reduksjon av minst 3 anginaanfall per uke og / eller forlengelse på minst 60 sekunder i tid til subnivå). mm av ST -segmentet under stresstesten al tredemølle) i tillegg til amlodipin 5 mg en gang daglig eller nifedipin GITS 30 mg en gang daglig, ved minimum legemiddelaktivitet (12 timer etter oralt inntak av ivabradin) i en behandlingsperiode på 6 uker (OR = 1, 3, 95% KI [1,0 -1,7]; p = 0,012). Ivabradine viste ikke additiv effekt på andre øvelsestestparametere (sekundære endepunkter) ved legemiddelminimumsaktivitet, mens det ble vist additiv effekt ved toppaktivitet (3-4 timer etter oralt inntak av ivabradin).
Effekten av ivabradin ble fullt opprettholdt i løpet av behandlingsperioden på 3 eller 4 måneder i de kliniske effektstudiene. Det var ingen tegn på utvikling av medikamenttoleranse (tap av effekt) under behandlingen, og heller ikke om noen fenomener rebound etter brå behandlingstopp. De antianginale og anti-iskemiske effektene av ivabradin var forbundet med doseavhengig reduksjon i hjertefrekvens og med en signifikant reduksjon i hastighetstrykkproduktet (hjertefrekvens x systolisk blodtrykk) i hvile og under trening. Effekter på blodtrykk og perifer vaskulær motstand var små og klinisk ubetydelige.
En vedvarende reduksjon i hjertefrekvens ble påvist hos pasienter behandlet med ivabradin i minst ett år (n = 713). Ingen påvirkning på lipid- eller karbohydratmetabolismen ble observert.
Den antianginale og anti-iskemiske effekten av ivabradin opprettholdes også hos diabetespasienter (n = 457) med en sikkerhetsprofil som ligner den som er observert i befolkningen generelt.
En stor utfallsstudie, VAKKER, ble utført på 10917 pasienter med koronarsykdom og dysfunksjon i venstre ventrikkel (LVEF akutt hjerteinfarkt eller sykehusinnleggelse ved ny debut eller forverret hjertesvikt. Studien viste ingen forskjell i sammensatt primær utfallshastighet. I ivabradin gruppe mot placebogruppen (ivabradin relativ risiko: placebo 1,00, p = 0,945).
I post-hoc-analysen av en undergruppe av pasienter med symptomatisk angina ved randomisering (n = 1507), var det ingen sikkerhetsrapporter om kardiovaskulær død, sykehusinnleggelse for akutt hjerteinfarkt eller hjertesvikt (ivabradin 12, 0% versus placebo 15,5%, p = 0,05).
En stor klinisk utfallstudie, SIGNIFY, ble utført hos 19.102 pasienter med koronarsykdom og uten klinisk tydelig hjertesvikt (LVEF> 40%), i tillegg til optimal bakgrunnsterapi. Et høyere regime enn den godkjente doseringen ble brukt (startdose 7,5 mg to ganger daglig (5 mg to ganger daglig, hvis alder ≥ 75 år) og titrert opptil 10 mg to ganger daglig.). Det viktigste effektkriteriet var sammensatt av kardiovaskulær død eller ikke-dødelig hjerteinfarkt. Studien viste ingen forskjell i frekvensen av det sammensatte primære endepunktet (PCE) i ivabradin -gruppen versus placebogruppen (relativ risiko ivabradin / placebo 1,08, p = 0,197). Bradykardi ble rapportert hos 17,9% av pasientene i ivabradin -gruppen ( 2,1% i placebogruppen). 7,1% av pasientene fikk verapamil, diltiazem eller potente CYP3A4 -hemmere under studien.
En statistisk signifikant liten økning i PCE ble observert hos en prespesifisert undergruppe av pasienter med angina ved baseline, CCS klasse II eller høyere (n = 12 049) (årlige rater 3,4% mot 2,9%, relativ risiko ivabradin / placebo 1,18, p = 0,018) , men ikke i undergruppen til den totale anginale pasientpopulasjonen i CCS ≥ I klasse (n = 14 286) (relativ risiko ivabradin / placebo 1,11, p = 0,101).
Dosen som ble brukt i studien, høyere enn den godkjente, forklarte ikke fullt ut resultatene som ble oppnådd.
SHIFT-studien er en stor, multisenter, internasjonal, randomisert, kontrollert, dobbeltblind placebokontrollert utfallstudie hos 6 505 voksne pasienter med kronisk hjertesvikt (fra ≥4 uker), NYHA klasse II til IV, med redusert utkastningsfraksjon i venstre ventrikkel (LVEF ≤ 35%) og hvilepuls ≥ 70 slag / min.
Pasientene fikk konvensjonell behandling som inkluderte betablokkere (89%), ACE-hemmere og / eller angiotensin II-antagonister (91%), diuretika (83%) og anti-aldosteronmidler (60%). I gruppen behandlet med ivabradin, 67 % av pasientene ble behandlet med 7,5 mg to ganger daglig. Median oppfølging var 22,9 måneder. Behandling med ivabradin var assosiert med en gjennomsnittlig reduksjon i hjertefrekvens på 15 slag / min sammenlignet med ved baseline på 80 slag / minutt Forskjellen i hjertefrekvens mellom ivabradinarmen og placebo var 10,8 slag i minuttet etter 28 dager, 9,1 slag per minutt ved 12 måneder og 8,3 slag i minuttet etter 24 måneder.
Studien viste en klinisk og statistisk signifikant 18% relativ risikoreduksjon i frekvensen av det primære sammensatte endepunktet for kardiovaskulær dødelighet og sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt (fareforhold: 0,82, 95% KI [0,75; 0,90] - p
Behandlingens effekt på det primære sammensatte endepunktet, dets komponenter og sekundære endepunkter
Den observerte reduksjonen i det primære endepunktet ble opprettholdt uavhengig av kjønn, NYHA-klassifisering, iskemisk eller ikke-iskemisk etiologi av hjertesvikt og tidligere diabetes eller hypertensjon.
I undergruppen av pasienter med CF ≥ 75 slag / min (n = 4.150), ble det observert en større reduksjon i det primære sammensatte endepunktet på 24% (fareforhold: 0,76, 95% KI [0,68, 0,85] -p
I denne undergruppen av pasienter er sikkerhetsprofilen til ivabradin i samsvar med den for den totale befolkningen.
En signifikant effekt på det primære sammensatte endepunktet ble observert i den totale pasientgruppen som fikk betablokkerbehandling (fareforhold: 0,85, 95% KI [0,76; 0,94]).
I undergruppen av pasienter med CF ≥ 75 slag / min og ved den optimale anbefalte dosen betablokker, ble det ikke observert noen statistisk signifikant fordel på det primære sammensatte endepunktet (fareforhold: 0,97, 95% KI [0,74; 1,28]) og andre endepunkter sekundært, inkludert sykehusinnleggelse for forverret hjertesvikt (fareforhold: 0,79, 95% KI [0,56; 1,10]) eller død av hjertesvikt (fareforhold: 0,69, 95% Cl [0,31; 1,53]).
En signifikant forbedring i NYHA -klassen ble rapportert i den siste undersøkelsen: den forbedret seg hos 887 pasienter (28%) behandlet med ivabradin sammenlignet med 776 pasienter (24%) behandlet med placebo (p = 0,001).
Pediatrisk populasjon
En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført på 116 pediatriske pasienter (17 i alderen 6 til 12 måneder, 36 i alderen 1 til 3 år og 63 i alderen 3 til 18 år) med kronisk hjertesvikt og utvidet kardiomyopati (DCM) i tillegg til den optimale grunnbehandlingen. 74 pasienter fikk ivabradin (med et forhold på 2: 1). Startdosen var 0,02 mg / kg to ganger daglig i aldersgruppen 6 til 12 måneder, 0,05 mg / kg to ganger daglig i aldersgruppen 1 til 3 år og i aldersgruppen 1 til 3 år. 3 og 18 år med kroppsvekt kroppsvekt ≥ 40 kg. Dosen ble justert basert på den terapeutiske responsen med en maksimal dose på henholdsvis 0,2 mg / kg to ganger daglig, 0,3 mg / kg to ganger daglig og 15 mg / kg to ganger daglig. I denne studien ble ivabradin administrert som en oral flytende formulering eller som en tablett to ganger daglig. Fraværet av farmakokinetiske forskjeller mellom de 2 formuleringene ble demonstrert i en åpen, randomisert, to-perioders cross-over studie utført på 24 friske voksne frivillige.
En 20% reduksjon i hjertefrekvens, uten bradykardi, ble oppnådd hos 69,9% av pasientene i ivabradin-gruppen mot 12,2% i placebogruppen i løpet av 2 til 8-ukers titreringsperiode (oddsforhold: E = 17,24, 95% KI [ 5,91; 50,30]).
Den gjennomsnittlige ivabradindosen som resulterte i en 20% reduksjon i hjertefrekvensen var henholdsvis 0,13 ± 0,04 mg / kg to ganger daglig, 0,10 ± 0,04 mg / kg to ganger daglig, henholdsvis dag og 4,1 ± 2,2 mg to ganger daglig i aldersundergrupper 1 til 3 år , 3 til 18 år og kroppsvekt
Etter 12 måneders behandling økte gjennomsnittlig utstøtingsfraksjon i venstre ventrikkel fra 31,8% til 45,3% i ivabradin -gruppen sammenlignet med en økning fra 35,4% til 42,3% i placebogruppen. C "var en forbedring i NYHA -klassen hos 37,7% av pasientene som ble behandlet med ivabradin sammenlignet med 25,0% av pasientene i placebogruppen. Disse forbedringene var ikke statistisk signifikante.
Sikkerhetsprofilen over ett år var lik den som er beskrevet hos voksne pasienter med kronisk hjertesvikt.
Langtidseffektene av ivabradin på vekst, pubertet og generell utvikling samt langsiktig effekt av ivabradinbehandling i barndommen for å redusere kardiovaskulær sykdom / dødelighet er ikke undersøkt.
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Procoralan i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for behandling av angina pectoris.
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Procoralan hos barn under 6 måneder for behandling av kronisk hjertesvikt.
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Under fysiologiske forhold frigjøres ivabradin raskt fra tabletter og er svært løselig i vann (> 10 mg / ml). Ivabradine er S-enantiomeren og det er ikke påvist noen biokonvertering in vivo. Det N-demetylerte derivatet av ivabradin er identifisert som den viktigste aktive metabolitten hos mennesker.
Absorpsjon og biotilgjengelighet
Ivabradin absorberes raskt og nesten fullstendig etter oral administrering med en plasmatopp nådd på omtrent en time under faste forhold. Den absolutte biotilgjengeligheten til de filmdrasjerte tablettene er omtrent 40%, på grunn av den første passeringseffekten i tarmen og leveren.
Mat forsinker absorpsjonen med omtrent en time og øker tilstedeværelsen i plasmaet med 20 til 30%. Det anbefales at tabletten tas sammen med måltider for å redusere intraindividuell variasjon i konsentrasjon (se pkt.4.2).
Fordeling
Ivabradin er omtrent 70% bundet til plasmaproteiner, og hos pasienter er distribusjonsvolumet ved steady state nær 100 L. Maksimal plasmakonsentrasjon etter kronisk administrering ved anbefalt dose på 5 mg to ganger daglig er 22 ng / ml (CV = Gjennomsnittlig steady-state plasmakonsentrasjon er 10 ng / ml (CV = 38%).
Biotransformasjon
Ivabradin metaboliseres i stor grad av leveren og tarmen ved oksidasjoner som bare katalyseres av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Den viktigste aktive metabolitten er N-desmetylderivatet (S18982), med en konsentrasjon på omtrent 40% av det for morsmolekylet. Metabolismen til denne aktive metabolitten involverer også CYP3A4. Ivabradine har en lav affinitet for CYP3A4, viser ingen klinisk relevant induksjon eller inhibering av CYP3A4 og vil derfor ikke endre stoffskiftet eller plasmakonsentrasjonen av CYP3A4 -substrater. Derimot kan potente hemmere og indusere vesentlig endre plasmakonsentrasjonen. Ivabradin (se pkt. 4.5 ).
Eliminering
Ivabradin elimineres med en primær halveringstid på 2 timer (70-75% av AUC) i plasma og en effektiv halveringstid på 11 timer. Total clearance er ca. 400 ml / min og renal clearance er ca. 70 ml / min. Metabolitter utskilles i like deler med avføring og urin. Omtrent 4% av en oral dose utskilles uendret i urinen.
Linearitet / Ikke -linearitet
Kinetikken til ivabradin er lineær over det orale doseområdet på 0,5-24 mg.
Spesielle populasjoner
- Eldre: Ingen farmakokinetiske forskjeller (AUC og Cmax) ble observert mellom eldre (≥ 65 år) eller svært eldre (≥ 75 år) pasienter og befolkningen generelt (se pkt. 4.2).
- Nyreinsuffisiens: Virkningen av nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 15 til 60 ml / min) på ivabradins farmakokinetikk er minimal, i samsvar med det beskjedne bidraget fra renal clearance (ca. 20%) til total utskillelse. Ivabradin og dets viktigste metabolitt S18982 ( se avsnitt 4.2).
- Nedsatt leverfunksjon: Hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child Pugh -score opp til 7) er AUC for gratis ivabradin og dets viktigste aktive metabolitt omtrent 20% høyere enn hos personer med normal leverfunksjon. Data er utilstrekkelige til å trekke konklusjoner hos pasienter med moderat leverinsuffisiens. Det er ingen tilgjengelige data om pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt.4.2 og 4.3).
- Pediatrisk populasjon: Den farmakokinetiske profilen til ivabradin hos pediatriske pasienter med kronisk hjertesvikt i alderen 6 måneder til 18 år ligner den farmakokinetiske profilen beskrevet hos voksne ved bruk av en alders- og vektbasert titreringsordning.
Farmakokinetisk / farmakodynamisk sammenheng (PK / PD)
Analyse av PK / PD-forholdet viste at hjertefrekvensen synker praktisk talt lineært med økende plasmakonsentrasjoner av ivabradin og S18982 for doser opptil 15-20 mg to ganger daglig. Ved høyere doser er nedgangen i hjertefrekvensen ikke lenger proporsjonal med plasmakonsentrasjonene av ivabradin og har en tendens til å oppnå en platå. Høye konsentrasjoner av ivabradin, som kan oppstå når ivabradin administreres samtidig med potente CYP3A4-hemmere, kan føre til overdreven reduksjon i hjertefrekvensen, selv om denne risikoen reduseres med moderate CYP3A4-hemmere (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.5). PK / PD -forholdet mellom ivabradin hos pediatriske pasienter med kronisk hjertesvikt i alderen 6 måneder til 18 år ligner det som er beskrevet hos voksne.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Ikke-kliniske data viser ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhet farmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, kreftfremkallende potensial. Reproduksjonstoksisitetsstudier har vist at ivabradin ikke har noen effekt på fruktbarheten hos hann- og hunnrotter Da gravide dyr ble behandlet under organogenese med doser nær terapeutiske, ble det observert en høyere forekomst av fostre med defekter. Hos rotter og et lite antall fostre med ectrodactyly hos kaniner.
Hos hunder som ble behandlet med ivabradin (doser på 2, 7 eller 24 mg / kg / dag) i ett år, ble reversible endringer i retinalfunksjon observert, men ble ikke funnet å være forbundet med skade på okularstrukturene. Disse dataene er i samsvar med de farmakologiske effektene av ivabradin og kan tilskrives interaksjonen med strømmen DE h aktivert i hyperpolarisering, tilstede i netthinnen, og som deler en bred homologi med pacemakerstrømmen DE f.
Andre langtidsstudier med gjentatte doser og karsinogenitetsstudier viste ingen endringer av klinisk relevans.
Vurdering av miljørisiko (Vurdering av miljørisiko, VAR)
Miljørisikovurderingen av ivabradin ble utført i samsvar med de europeiske retningslinjene for ERA.
Resultatene av disse vurderingene støtter fraværet av en miljørisiko for ivabradin og ivabradin utgjør ikke en miljøfare.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Cellekjernen
Laktosemonohydrat
Magnesiumstearat (E470B)
Maisstivelse
Maltodextrin
Kolloidal vannfri silika (E551)
Beleggfilm
Hypromellose (E464)
Titandioksid (E171)
Macrogol 6000
Glyserol (E422)
Magnesiumstearat (E470B)
Gult jernoksid (E172)
Rødt jernoksid (E172)
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Aluminium / PVC blister i pappesker.
Pakker
Kalenderpakker som inneholder 14, 28, 56, 84, 98, 100 eller 112 filmdrasjerte tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Les Laboratoires Servier
50, rue Carnot
92284 Suresnes cedex
Frankrike
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/05/316/001 - 007
037061013
037061025
037061049
037061052
037061064
037061076
A.I.C. 037061037 / E: Procoralan 5 mg filmdrasjerte tabletter - pakke med 56 tabletter
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 25/10/2005
Dato for siste fornyelse: 25/10/2010
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
03/2015
