Aktive ingredienser: Tenofovir disoproxil
Viread 33 mg / g granulat
Viread pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Viread 123 mg filmdrasjerte tabletter
- Viread 163 mg filmdrasjerte tabletter
- Viread 204 mg filmdrasjerte tabletter
- Viread 245 mg filmdrasjerte tabletter
- Viread 33 mg / g granulat
Indikasjoner Hvorfor brukes Viread? Hva er den til?
Viread inneholder virkestoffet tenofovirdisoproksil. Denne virkestoffet er et antiretroviralt eller antiviralt legemiddel som brukes til å behandle HIV -infeksjon.Tenofovir er en nukleotid revers transkriptasehemmer, generelt kjent som NRTI, og virker ved å forstyrre den normale aktiviteten til et enzym (revers transkriptase) som er avgjørende for virus for å reprodusere Viread for behandling av HIV -infeksjon bør alltid brukes i kombinasjon med andre medisiner.
Viread 33 mg / g granulat er en behandling for HIV -infeksjon (humant immunsviktvirus). Det er indikert for:
- voksne
- barn og ungdom i alderen 2 til under 18 år som allerede har blitt behandlet med andre HIV -medisiner som ikke lenger er fullt effektive på grunn av resistensutvikling, eller som har forårsaket bivirkninger
Viread 33 mg / g granulat er også en behandling for kronisk hepatitt B, en HBV (hepatitt B -virus) infeksjon. Det er indikert for:
- voksne
- ungdom i alderen 12 til under 18 år
Du må ikke ha HIV -infeksjon for å bli behandlet med Viread for HBV.
Denne medisinen er ikke en kur mot HIV -infeksjon. Du kan fortsatt få infeksjoner eller andre sykdommer forbundet med HIV -infeksjon mens du tar Viread. Du kan også gi HIV eller HBV videre til andre, så det er viktig at du tar forholdsregler for å unngå å smitte andre mennesker.
Kontraindikasjoner Når Viread ikke skal brukes
Ikke ta Viread
- Hvis du er allergisk mot tenofovir, tenofovirdisoproksilfumarat eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet oppført i avsnitt 6.
Fortell legen din umiddelbart hvis dette gjelder deg, og ikke ta Viread.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Viread
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Viread.
- Vær forsiktig så du ikke overfører infeksjonen til andre mennesker. Du kan fortsatt overføre HIV mens du tar dette legemidlet, selv om risikoen reduseres ved effekten av antiretroviral behandling. Diskuter med legen din de nødvendige forholdsreglene for å unngå å gi denne medisinen videre. til andre mennesker. Viread reduserer ikke risikoen for å overføre HBV til andre gjennom seksuell kontakt eller blodforurensning. Du må fortsette å ta forholdsregler for å unngå dette.
- Fortell legen din eller apoteket hvis du har hatt nyresykdom, eller hvis tester har vist nyreproblemer. Viread skal ikke gis til ungdom som allerede har nyreproblemer. Før behandling starter, kan legen din bestille blodprøver for å evaluere nyrefunksjonen din. Viread kan påvirke nyrene under behandlingen. Legen din kan bestille blodprøver under behandlingen for å overvåke hvordan nyrene dine fungerer. Nyrer. Hvis du er voksen, må legen din kan råde deg til å ta tablettene sjeldnere. Ikke reduser den foreskrevne dosen med mindre legen din forteller deg det.
Viread bør ikke tas med andre legemidler som kan skade nyrene (se Andre legemidler og Viread). Hvis dette er uunngåelig, vil legen overvåke babyens nyrefunksjon en gang i uken.
- Benproblemer. Noen voksne HIV -pasienter som tar antiretroviral kombinasjonsbehandling, kan utvikle en bein sykdom som kalles osteonekrose (død av beinvev forårsaket av mangel på blodtilførsel til beinet). Varigheten av kombinert antiretroviral behandling, bruk av kortikosteroider, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon, blant annet en høyere kroppsmasseindeks, kan være noen av de mange risikofaktorene for utviklingen av denne sykdommen. Tegn på osteonekrose er leddstivhet, smerter (spesielt i hofter, knær og skuldre) og bevegelsesbesvær. Kontakt legen din dersom du merker noen av disse symptomene.
Benproblemer (noen ganger resulterer i brudd) kan også oppstå på grunn av skade på nyrens rørformede celler (se avsnitt 4, Mulige bivirkninger).
- Fortell legen din dersom du noen gang har hatt leverproblemer, inkludert hepatitt. Pasienter med leverproblemer, inkludert kronisk hepatitt B eller C som behandles med antiretrovirale midler, har en høyere risiko for alvorlige og livstruende leverkomplikasjoner. Hvis du har hepatitt B, vil legen nøye vurdere det beste behandlingsregimet for deg. Hvis du har hatt leversykdom eller kronisk hepatitt B, kan legen din bestille blodprøver for å overvåke leverfunksjonen din.
- Se opp for infeksjoner. Hvis du har avansert HIV (AIDS) og har en "infeksjon, kan du utvikle symptomer på en" infeksjon og betennelse eller forverring av symptomer på en eksisterende infeksjon når du starter behandling med Viread. Disse symptomene kan indikere at systemkroppens immunsystem er bekjemper infeksjonen. Se etter tegn på betennelse eller infeksjon umiddelbart etter at du begynner å ta Viread. Informer legen din umiddelbart hvis du merker tegn på betennelse eller infeksjon.
I tillegg til opportunistiske infeksjoner, kan autoimmune lidelser (en tilstand som oppstår når immunsystemet angriper sunt kroppsvev) også oppstå etter at du begynner å ta medisiner for å behandle HIV -infeksjon. Autoimmune lidelser kan oppstå mange måneder etter behandlingens start. Hvis du oppdager symptomer på infeksjon eller andre symptomer som muskelsvakhet, svakhet i hendene og føttene som stiger opp til kroppen, hjertebank, skjelving eller hyperaktivitet, vennligst informer det umiddelbart legen din for å be om nødvendig behandling.
- Fortell legen din eller apoteket hvis du er over 65 år. Viread har ikke blitt studert hos pasienter over 65 år. Hvis du er over denne alderen og har fått forskrevet Viread, vil legen din følge deg nøye.
Barn og ungdom
Viread 33 mg / g granulat er kun indikert for:
- HIV-1-infiserte barn og ungdom i alderen 2 til under 18 år som allerede har blitt behandlet med andre HIV-medisiner som ikke lenger er fullt effektive på grunn av resistensutvikling, eller som har forårsaket uønskede effekter
- ungdom i alderen 12 til under 18 år, smittet med HBV
Viread 33 mg / g granulat er ikke egnet for følgende kategorier:
- ikke angitt hos HIV -infiserte barn under 2 år
- ikke angitt hos barn under 12 år smittet med HBV (hepatitt B -virus)
For dosering, se avsnitt 3, Hvordan ta Viread.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Viread
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
- Når du starter Viread, må du ikke slutte å ta medisiner mot HIV som er foreskrevet av legen din hvis du har både HBV- og HIV-infeksjon.
- Du bør ikke ta Viread hvis du allerede tar andre medisiner som inneholder tenofovirdisoproksilfumarat eller tenofoviralafenamid. Ikke ta Viread med medisiner som inneholder adefovirdipivoksil (et legemiddel som brukes til å behandle kronisk hepatitt B).
- Det er spesielt viktig å fortelle legen din om du bruker andre medisiner som kan skade nyrene. Disse inkluderer:
- aminoglykosider, pentamidin eller vankomycin (mot bakteriell infeksjon)
- amfotericin B (mot soppinfeksjon)
- foscarnet, ganciclovir eller cidofovir (for virusinfeksjon)
- interleukin-2 (for å behandle kreft)
- adefovir dipivoxil (for HBV)
- takrolimus (for å undertrykke immunsystemet)
- ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs, brukes til å lindre bein- eller muskelsmerter)
- Andre legemidler som inneholder didanosin (for HIV -infeksjon): Hvis du tar Viread sammen med andre antivirale legemidler som inneholder didanosin, kan det øke nivået av didanosin i blodet og redusere CD4 -celletall. Når medisiner som inneholder tenofovirdisoproksilfumarat og didanosin tas sammen, har det vært sjeldne rapporter om betennelse i bukspyttkjertelen og melkesyreacidose (overflødig melkesyre i blodet), som noen ganger resulterte i dødsfall. Legen din må nøye vurdere om du skal behandle deg med tenofovir og didanosin i kombinasjon.
- Det er også viktig å fortelle legen din om du bruker ledipasvir / sofosbuvir for å behandle en hepatitt C -infeksjon.
Med mat og drikke
Viread -granulat må blandes med litt myk mat som ikke skal tygges (f.eks. Yoghurt, eplemos, babymat). Hvis tygget, har blandingen som inneholder granulatene en sterk bitter smak.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
- Du bør ikke ta Viread under graviditet med mindre det er spesielt diskutert med legen din. Selv om det er begrensede kliniske data om bruk av Viread hos gravide, brukes det vanligvis ikke med mindre det er strengt nødvendig.
- Prøv å unngå å bli gravid mens du blir behandlet med Viread. Du må bruke effektiv prevensjon for å unngå graviditet.
- Hvis du vet at du er gravid eller planlegger å bli gravid, kan du spørre legen din om mulige fordeler og risiko ved antiretroviral behandling for deg og babyen.
- Hvis du allerede har tatt Viread under graviditeten, kan legen din regelmessig be om blodprøver og andre diagnostiske tester for å overvåke babyens utvikling. Hos barn hvis mødre tok NRTI under graviditet, oppveide fordelen med HIV -beskyttelse risikoen for bivirkninger.
- Ikke amm mens du blir behandlet med Viread. Årsaken er at den aktive ingrediensen i dette legemidlet skilles ut i morsmelk hos mennesker.
- Hvis du er en kvinne smittet med HIV eller HBV, anbefales det at du ikke ammer, for å unngå å overføre virus til babyen gjennom melk.
Kjøring og bruk av maskiner
Viread kan forårsake svimmelhet. Hvis du føler deg svimmel mens du tar Viread, må du ikke kjøre bil eller sykle eller bruke verktøy eller maskiner.
Viread granulat inneholder mannitol
Mannitol kan ha en mild avføringsvirkning.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Slik bruker du Viread: Dosering
- Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Den anbefalte dosen er:
- Voksne og ungdom i alderen 12 til under 18 år, som veier minst 35 kg: 245 mg, tilsvarende 7,5 skjeer granulat, en gang daglig.
- Barn i alderen 2 til mindre enn 12 år: Den daglige dosen til barn avhenger av kroppsvekt. Legen din vil finne ut riktig dose Viread -granulat basert på barnets vekt.
Viread granulat må doseres med målekoppen som følger med:
Hver måleskje gir 1 g granulat, som inneholder 33 mg tenofovirdisoproksil (som fumarat).
- Fyll målebegeret til randen.
- Bruk bladet til en ren kniv for å glatte ut overflødig granulat.
- Til ½ skje:
- Fyll målebegeret til "½" -merket på siden.
- Hell det riktige antallet granulatnivåer i en bolle.
- Granulatene må blandes med myk mat som ikke skal tygges, f.eks. Yoghurt, eplemos, barnemat. En skje granulat i ett nivå bør blandes med en spiseskje (15 ml) myk mat. Ikke bland granulatet med flytende stoffer.
- Granulatene blandet med mat må svelges umiddelbart.
- Hver gang må all blandingen som er tilberedt tas.
- Ta alltid dosen som er anbefalt av legen din. Dette er for å sikre at medisinene er fullt effektive og for å redusere risikoen for å utvikle resistens mot behandlingen. Ikke endre dosen med mindre legen din forteller deg det.
- Hvis du er voksen og har nyreproblemer, kan legen din foreskrive deg for å redusere den daglige dosen granulat.
- Hvis du har HBV, kan legen tilby deg en HIV -test for å se om du har både HBV og HIV.
Se pakningsvedlegget til de andre antiretrovirale legemidlene for veiledning om hvordan du tar disse legemidlene.
og glem å ta Viread
Det er viktig at du ikke går glipp av en dose Viread. Hvis du glemmer en dose, må du beregne hvor lenge det er siden du savnet den.
- Hvis det er mindre enn 12 timer siden du vanligvis tar det, ta det så snart som mulig og ta neste dose til vanlig tid.
- Hvis det har gått mer enn 12 timer siden din vanlige dose, ikke ta den glemte dosen. Vent og ta neste dose regelmessig. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt tablett.
Hvis du føler deg syk innen 1 time etter at du tok Viread, ta en ny tablett. Du bør ikke ta en ny "tablett hvis du har kastet opp mer enn en" time etter at du har tatt Viread.
Dersom du slutter å ta Viread
Ikke slutt å ta Viread uten å konsultere legen din.Stopp av Viread kan redusere effekten av behandlingen som er foreskrevet av legen din.
Hvis du har hepatitt B-infeksjon eller HIV og hepatitt B sammen (co-infeksjon), er det spesielt viktig å ikke stoppe Viread-behandlingen uten først å kontakte legen din. Noen pasienter har opplevd forverring av hepatitt, som indikerte symptomer eller blodprøver etter å ha stoppet Viread. Du må kanskje gjenta blodprøvene i flere måneder etter at behandlingen er avsluttet. Hos pasienter med avansert leversykdom eller skrumplever, anbefales det ikke å avbryte behandlingen, da det kan føre til forverring av hepatitt hos noen pasienter.
- Snakk med legen din før du stopper Viread av en eller annen grunn, spesielt hvis du har opplevd en bivirkning eller har en annen sykdom.
- Rapporter umiddelbart til legen din alle nye eller uvanlige symptomer som er observert etter avsluttet behandling, spesielt symptomer som normalt er forbundet med hepatitt B -infeksjon.
- Kontakt legen din før du starter Viread granulat på nytt.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Viread
Hvis du ved et uhell tar for mye Viread, kan du øke risikoen for å utvikle mulige bivirkninger av dette legemidlet (se avsnitt 4, Mulige bivirkninger). Kontakt legen din eller nærmeste legevakt. Ta med deg flasken granulat slik at du enkelt kan beskrive hva du har tatt.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Viread
Under HIV -behandling kan det være en økning i vekt og i lipid- og glukosenivået i blodet. Dette er delvis knyttet til utvinning av helse og livsstil og for blodlipider, noen ganger de samme medisinene mot HIV. Legen vil kontrollere barnet for disse endringene.
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Mulige alvorlige bivirkninger: Fortell legen din umiddelbart
- Melkesyreacidose (overflødig melkesyre i blodet) er en sjelden (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 mennesker), men alvorlig bivirkning, som kan være dødelig. Følgende bivirkninger kan være tegn på melkesyreacidose:
- dyp og rask pust
- døsighet
- kvalme, oppkast og magesmerter
Hvis du tror barnet ditt har melkesyreacidose, må du kontakte legen din umiddelbart.
Andre mulige alvorlige bivirkninger
Følgende bivirkninger er uvanlige (forekommer hos opptil 1 av 100 behandlede pasienter):
- smerter i magen (magen) forårsaket av betennelse i bukspyttkjertelen
- skade på bestemte celler i nyrene (tubulære celler)
Følgende bivirkninger er sjeldne (forekommer hos opptil 1 av 1000 behandlede pasienter):
- nyrebetennelse, tung urin og tørst
- endringer i urin og ryggsmerter forårsaket av nyreproblemer, inkludert nyresvikt
- mykning av beinene (med bein smerte og noen ganger brudd), som kan oppstå på grunn av skade på nyrerørformede celler
- fettlever
Hvis du tror barnet ditt har noen av disse alvorlige bivirkningene, må du kontakte legen din.
Hyppigere bivirkninger
Følgende bivirkninger er svært vanlige (forekommer hos minst 10 av 100 behandlede pasienter):
- diaré, oppkast, kvalme, svimmelhet, utslett, følelse av svakhet
Laboratorietester viste også:
- reduksjon av fosfat i blodet
Andre mulige bivirkninger
Følgende bivirkninger er vanlige (forekommer hos opptil 10 av 100 behandlede pasienter):
- tarmgass
Laboratorietester viste også:
- leverproblemer
Følgende bivirkninger er uvanlige (forekommer hos opptil 1 av 100 behandlede pasienter):
- muskelnedbrytning, muskelsmerter eller muskelsvakhet
Laboratorietester viste også:
- reduksjon av kalium i blodet
- økning i blodkreatinin
- problemer med bukspyttkjertelen
Nedbryting av muskler, mykning av beinene (med bein smerter og noen ganger brudd), muskelsmerter, muskelsvakhet og redusert kalium eller fosfat i blodet kan oppstå på grunn av skade på nyrene i tubuli.
Følgende bivirkninger er sjeldne (forekommer hos opptil 1 av 1000 behandlede pasienter):
- smerter i magen (magen) forårsaket av betennelse i leveren
- hevelse i ansikt, lepper, tunge eller svelg
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på flasken og esken etter {EXP}. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Må ikke oppbevares over 25 ° C.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Annen informasjon
Hva Viread inneholder
- Virkestoff er tenofovir. Ett gram Viread -granulat inneholder 33 mg tenofovirdisoproksil (som fumarat).
- Andre innholdsstoffer er etylcellulose (E462), hydroksypropylcellulose (E463), mannitol (E421) og silisiumdioksid (E551). Se avsnitt 2 "Viread granulat inneholder mannitol".
Hvordan Viread ser ut og innholdet i pakningen
Denne medisinen består av et hvitt belagt granulat. Granulatene leveres i en flaske som inneholder 60 g granulat, med en målekopp som følger med pakken.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
VIREAD 33 MG / G GRANULER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver skje leverer ett gram granulat, som inneholder 33 mg tenofovirdisoproksil (som fumarat).
Hjelpestoff med kjente effekter: ett gram granulat inneholder 622 mg mannitol.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Granulert.
Hvitt belagt granulat, med masket smak.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
HIV-1 infeksjon
Viread 33 mg / g granulat er indikert, i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler, for behandling av pediatriske pasienter i alderen 2 til
Viread 33 mg / g granulat er også indikert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler hos HIV-1-infiserte voksne for hvem en fast farmasøytisk form ikke er egnet.
Hos voksne er bevisene til fordel for Viread ved HIV-1-infeksjon basert på resultatene av en studie hos ikke-forbehandlede pasienter, som inkluderte pasienter med høy virusmengde (> 100.000 kopier / ml) og studier der Viread var lagt til optimalisert bakgrunnsterapi (hovedsakelig trippelbehandling) hos pasienter som tidligere har blitt behandlet med antiretrovirale legemidler som hadde vist utilstrekkelig tidlig virologisk respons (
Valget av å bruke Viread for å behandle HIV-1-infiserte pasienter med tidligere antiretroviral behandlingserfaring bør baseres på resultatene av individuelle virusresistens-tester og / eller tidligere behandlinger.
Hepatitt B -infeksjon
Viread 33 mg / g granulat er indisert for behandling av kronisk hepatitt B hos voksne for hvem en fast farmasøytisk form ikke er egnet, med:
• kompensert leversykdom, med tegn på aktiv viral replikasjon, vedvarende forhøyede serumalaninaminotransferase (ALAT) nivåer og histologisk bevis på aktiv betennelse og / eller fibrose (se pkt. 5.1)
• tegn på lamivudinresistent hepatitt B-virus (se pkt. 4.8 og 5.1).
• dekompensert leversykdom (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
Viread 33 mg / g granulat er også indisert ved behandling av kronisk hepatitt B hos ungdom i alderen 12 til
• kompensert leversykdom og tegn på aktiv immunsykdom, dvs. aktiv viral replikasjon, vedvarende forhøyet ALAT i serum og histologisk bevis på aktiv betennelse og / eller fibrose (se pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Terapi bør startes av en lege med erfaring innen feltbehandling av HIV -infeksjon og / eller i behandling av kronisk hepatitt B.
Dosering
HIV-1: Den anbefalte dosen er 6,5 mg tenofovirdisoproksil (som fumarat) per kilo kroppsvekt en gang daglig, tatt med mat. Se tabell 1.
Begrensede kliniske data er tilgjengelige angående dosering av 6,5 mg / kg av granulatene. & EGRAVE; Derfor er det nødvendig å nøye overvåke effekten og sikkerheten til denne dosen.
Tabell 1: Dosering for barn i alderen 2 til
Viread er også tilgjengelig som 123 mg, 163 mg og 204 mg filmdrasjerte tabletter for HIV-1-infiserte pediatriske pasienter i alderen 6 til
Viread er også tilgjengelig som 245 mg filmdrasjerte tabletter for behandling av HIV-1-infeksjon og kronisk hepatitt B hos ungdom i alderen 12 år og som veier ≥ 35 kg.
Voksne og ungdom i alderen 12 år og anbefalt dose Viread for behandling av HIV -infeksjon eller for behandling av kronisk hepatitt B er 245 mg, tilsvarende 7,5 skjeer granulat, en gang daglig, tatt oralt med mat.
Viread er også tilgjengelig som 245 mg filmdrasjerte tabletter for behandling av HIV-1-infeksjon og kronisk hepatitt B hos voksne.
Kronisk hepatitt B: optimal behandlingstid er ukjent. Avbrytelse av behandlingen kan vurderes i følgende tilfeller:
• Hos HBeAg-positive pasienter uten skrumplever, bør behandlingen gis i minst 6-12 måneder etter bekreftelse av HBe-serokonversjon (tap av HBeAg og HBV-DNA med anti-HBe) eller inntil HB-serokonversjon eller ved tap av effekt (se avsnitt 4.4). Serum ALAT- og HBV -DNA -nivåer bør overvåkes regelmessig etter avsluttet behandling for sent virologiske tilbakefall.
• Hos HBeAg -negative pasienter uten skrumplever, bør behandlingen gis minst inntil HBs serokonversjon eller det er tegn på tap av effekt. Ved langvarig behandling utover 2 år, anbefales det å vurdere hensiktsmessigheten av den valgte behandlingen regelmessig.
Glemt dose
Hvis pasienten går glipp av en dose Viread innen 12 timer etter vanlig tid, bør de ta Viread så snart som mulig, med mat, og fortsette med den vanlige doseringsplanen. Hvis pasienten savner en dose Viread i mer enn 12 timer og det er nesten tid for din neste dose. Du bør ikke ta den glemte dosen og bare fortsette med din vanlige doseringsplan.
Hvis pasienten kaster opp innen 1 time etter at han tok Viread, bør de ta en ny dose. Hvis pasienten kaster opp mer enn 1 time etter å ha tatt Viread, trenger de ikke å ta en ny dose.
Spesielle populasjoner
Eldre mennesker
Det er ingen tilgjengelige data for grunnlag for en doseanbefaling for pasienter over 65 år (se pkt. 4.4).
Nedsatt nyrefunksjon
Tenofovir elimineres ved nyreutskillelse og tenofovireksponering øker hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Voksne
Sikkerhets- og effektdata for tenofovirdisoproksilfumarat hos voksne pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance, kreatininclearance mellom 50 og 80 ml / min). Derfor bør tenofovirdisoproksilfumarat bare brukes hos voksne pasienter med nyreproblemer hvis de potensielle fordelene ved behandling anses å oppveie de potensielle risikoene. Dosejusteringer av tenofovirdisoproksil (som fumarat) 33 mg / g granulat anbefales hos pasienter med kreatininclearance
Lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mellom 50 og 80 ml / min)
Få data fra kliniske studier støtter administrering av en én gang daglig dose på 245 mg tenofovirdisoproksil (som fumarat), tilsvarende 7,5 skjeer granulat, hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon.
Daglige dosejusteringer av tenofovirdisoproksil (som fumarat) 33 mg / g granulat anbefales hos pasienter med moderat (kreatininclearance mellom 30 og 49 ml / min) eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (enkeltdose farmakokinetisk kreatininclearance hos HIV-negative personer og hos ikke- HBV-infiserte personer med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, inkludert nyresykdom i sluttstadiet som krever hemodialyse. Disse farmakokinetiske modelleringsdataene er ikke bekreftet av kliniske studier. Derfor må klinisk respons på behandling og nyrefunksjon overvåkes nøye hos disse pasientene (se avsnitt 4.4 og 5.2).
Moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mellom 30 og 49 ml / min)
Det anbefales at 132 mg (4 skjeer) tenofovirdisoproksil (som fumarat) 33 mg / g granulat administreres en gang daglig.
Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
For pasienter med kreatininclearance på 20-29 ml / min: administrering av 65 mg (2 skjeer) tenofovirdisoproksil (som fumarat) en gang daglig, anbefales 33 mg / g granulat.
For pasienter med kreatininclearance på 10-19 ml / min: 33 mg (1 skje) tenofovirdisoproksil (som fumarat) 33 mg / g granulat anbefales en gang daglig.
Pasienter på hemodialyse: 16,5 mg (0,5 skjeer) tenofovirdisoproksil (som fumarat) 33 mg / g granulat kan administreres etter at hver 4-timers hemodialysesession er fullført.
Disse dosejusteringene er ikke bekreftet i kliniske studier. Derfor bør den kliniske responsen på behandling og nyrefunksjon overvåkes nøye (se pkt. 4.4 og 5.2).
Det kan ikke gis doseringsanbefalinger for pasienter uten hemodialyse med kreatininclearance
Pediatriske pasienter
Bruk av tenofovirdisoproksilfumarat er ikke anbefalt hos barn med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4).
Nedsatt leverfunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).
Hvis behandling med Viread avbrytes hos pasienter med kronisk hepatitt B med eller uten HIV-infeksjon, bør slike pasienter overvåkes nøye for forverring av hepatitt (se pkt. 4.4).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av tenofovirdisoproksilfumarat hos HIV-1-infiserte barn under 2 år er ikke fastslått. Ingen data er tilgjengelig.
Sikkerhet og effekt av tenofovirdisoproksilfumarat hos barn med kronisk hepatitt B i alderen 2 til
Administrasjonsmåte
Viread granulat må doseres med den medfølgende målekoppen. One scoop leverer 1 g granulat, som inneholder 33 mg tenofovirdisoproksil (som fumarat). Viread granulat må blandes i en beholder med myk mat som ikke trenger å tygges, f.eks. Yoghurt, eplemos, barnemat. En skje granulat i ett nivå bør blandes med en spiseskje (15 ml) myk mat. Blandingen må svelges umiddelbart og i sin helhet. Viread granulat må ikke blandes med flytende stoffer.
Viread skal tas en gang daglig, oralt, sammen med mat.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Generelt
HIV -antistofftesting bør tilbys alle HBV -infiserte pasienter før behandling med tenofovirdisoproksilfumarat startes (se avsnittet nedenfor Samtidig infeksjon med HIV-1 og hepatitt B).
HIV-1
Selv om effektiv virussuppresjon med antiretroviral terapi har vist seg å redusere risikoen for seksuell overføring betydelig, kan en gjenværende risiko ikke utelukkes. Forholdsregler bør tas for å forhindre overføring i samsvar med nasjonale retningslinjer.
Kronisk hepatitt B
Pasienter bør informeres om at tenofovirdisoproksilfumarat ikke har vist seg å forhindre risiko for HBV -overføring til tredjeparter gjennom seksuell kontakt eller forurensning med blod. Du må fortsette å ta passende forholdsregler.
Samtidig administrering med andre legemidler
• Viread må ikke administreres samtidig med andre legemidler som inneholder tenofovirdisoproksilfumarat.
• Viread må ikke administreres samtidig med adefovirdipivoksil.
• Samtidig administrering av tenofovirdisoproksilfumarat og didanosin anbefales ikke. Samtidig administrering av tenofovirdisoproksilfumarat og didanosin resulterte i en 40-60% økning i systemisk eksponering for didanosin som kan øke risikoen for didanosinrelaterte bivirkninger (se pkt. 4.5). Sjelden pankreatitt og acidose er rapportert. Melkesyre, noen ganger Samtidig administrering av tenofovirdisoproksilfumarat og didanosin i en daglig dose på 400 mg var forbundet med en signifikant nedgang i antall CD4-celler, muligens på grunn av en "intracellulær interaksjon som øker nivåene av fosforylert didanosin (aktivt). Reduksjon av dosen didanosin administrert samtidig med tenofovirdisoproksilfumarat til 250 mg har vært assosiert med en "høy forekomst av virologiske svikt" i mange kombinasjoner testet for behandling av HIV-1-infeksjon.
Trippel terapi med nukleosider / nukleotider
Da tenofovirdisoproksilfumarat ble administrert til HIV-pasienter i kombinasjon med lamivudin og abacavir, samt lamivudin og didanosin i behandlinger en gang daglig, ble det observert en "høy grad av virologiske svikt og tidlig begynnelse av resistens.
Nyre- og beineffekter i den voksne befolkningen
Virkninger på nyrene
Tenofovir elimineres hovedsakelig av nyrene. Tilfeller av nyresvikt, nedsatt nyrefunksjon, forhøyet kreatinin, hypofosfatemi og proksimal tubulopati (inkludert Fanconis syndrom) er rapportert ved bruk av tenofovirdisoproksilfumarat i klinisk praksis (se pkt. 4.8).
Overvåking av nyrefunksjonen
Måling av kreatininclearance anbefales hos alle pasienter før behandling med tenofovirdisoproksilfumarat startes, mens nyrefunksjon (kreatininclearance og serumfosfat) bør overvåkes etter to til fire ukers behandling, etter tre måneders behandling. Behandling og hver tredje til seks måneder deretter hos pasienter uten nyrefaktorer Hyppigere overvåking av nyrefunksjon er nødvendig hos pasienter med risiko for nedsatt nyrefunksjon.
Styring av nyrefunksjonen
Ved konsentrasjoner av serumglukose og kaliumfosfat i blodet og glukose i urinen (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Avslutning av tenofovirdisoproksilfumaratbehandling hos voksne pasienter med redusert kreatininclearance bør også vurderes.
Samtidig administrering og risiko for nyretoksisitet
Bruk av tenofovirdisoproksilfumarat bør unngås hvis pasienten er i behandling eller nylig har tatt nefrotoksiske legemidler (f.eks. Aminoglykosider, amfotericin B, foscarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir eller interleukin-2). fumarat og nefrotoksiske midler kan ikke unngås Nyrefunksjonen bør overvåkes ukentlig.
Etter oppstart av flere eller høydose ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er det rapportert tilfeller av akutt nyresvikt hos pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat som har risikofaktorer for nedsatt nyrefunksjon. Hvis tenofovirdisoproksilfumarat administreres samtidig . til et NSAID, bør nyrefunksjonen overvåkes tilstrekkelig.
Det er rapportert en høyere risiko for nedsatt nyrefunksjon hos pasienter som får tenofovirdisoproksilfumarat i kombinasjon med en ritonavir eller kobicistatforsterket proteasehemmer. Hos disse pasientene er det nødvendig med nøye overvåking av nyrefunksjonen (se pkt. 4.5). Hos pasienter med nyrefaktorer bør samtidig administrering av tenofovirdisoproksilfumarat med en boostet proteasehemmer vurderes nøye.
Klinisk evaluering av tenofovirdisoproksilfumarat har ikke blitt utført hos pasienter behandlet med legemidler som skilles ut av samme nyrevei, inkludert transport av proteiner via human organisk aniontransportør 1 og 3 (menneskelig organisk aniontransportør -hOAT) eller MRP 4 (f.eks. cidofovir, et legemiddel med kjente nefrotoksiske egenskaper). Disse renale proteintransportørene kan være ansvarlige for tubulær sekresjon og, delvis, for renal eliminering av tenofovir og cidofovir. Følgelig kan farmakokinetikken til disse legemidlene som utskilles av den samme nyreveien inkludert proteintransportøren hOAT 1 og 3 eller MRP 4 Hvis det er strengt nødvendig, anbefales ikke samtidig bruk av disse legemidlene som utskilles gjennom samme nyrevei, men hvis slik bruk er uunngåelig, bør nyrefunksjonen overvåkes ukentlig (se pkt. 4.5) .
Nedsatt nyrefunksjon
Nyresikkerhet med tenofovirdisoproksil dumarat er bare studert i svært begrenset grad hos voksne pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Voksne pasienter med kreatininclearance
Det er begrensede sikkerhets- og effektdata for tenofovirdisoproksilfumarat hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Derfor bør tenofovirdisoproksilfumarat bare brukes hvis de potensielle fordelene ved behandling kan vurderes å oppveie de potensielle risikoene. Hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Effekter på bennivå
I en kontrollert klinisk studie utført i 144 uker hos HIV-infiserte pasienter der tenofovirdisoproksilfumarat ble sammenlignet med stavudin i kombinasjon med lamivudin og efavirenz hos voksne pasienter som ikke var forhåndsbehandlet med antiretrovirale midler, ble det observert en liten reduksjon i bentetthet. (beinmineraltetthet, BMD) i hofte og ryggrad i begge gruppene. Nedgang i BMD i ryggraden og endringer fra baseline i benmarkører var betydelig større i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen i uke 144. BMD i hoften var signifikant høyere i denne gruppen opp til uke 96. Det øker imidlertid ikke risikoen for brudd eller tegn på signifikante beinavvik etter 144 ukers behandling.
Beinabnormaliteter (som sjelden fører til brudd) kan være assosiert med proksimal nyretubulopati (se pkt. 4.8).
Hvis det er mistanke om eller påvist beinavvik, bør passende konsultasjon søkes.
Nyre- og beineffekter i den pediatriske populasjonen
Langtidseffektene av bein- og nyretoksisitet er ikke kjent med sikkerhet. Det er heller ikke mulig å fastslå reversibiliteten av nyretoksisitet fullt ut. En tverrfaglig tilnærming anbefales derfor for tilstrekkelig vurdering av nytte / risiko-forholdet mellom behandlingen, fra sak til sak, for å bestemme passende overvåking under behandlingen (inkludert beslutningen om å avbryte behandlingen) og vurdere behovet for tillegg.
Virkninger på nyrene
Nyre bivirkninger som var konsistente med proksimal renaltubulopati ble rapportert i klinisk studie GS-US-104-0352 hos HIV-1-infiserte pediatriske pasienter i alderen 2 til
Overvåking av nyrefunksjonen
Nyrefunksjon (kreatininclearance og serumfosfat) bør bestemmes før behandling og overvåkes under behandling som hos voksne (se ovenfor).
Styring av nyrefunksjonen
Ved bekreftede serumfosfatkonsentrasjoner i urinen (se pkt. 4.8, proksimal tubulopati). Hvis det er mistanke om eller påvist nyrefunksjoner, bør en nefrologisk konsultasjon søkes for å vurdere eventuell seponering av behandling med tenofovirdisoproksilfumarat. Avbrytelse av tenofovirdisoproksilfumarat bør også vurderes ved gradvis nedsatt nyrefunksjon hvis ingen annen årsak er identifisert.
Samtidig administrering og risiko for nyretoksisitet
De samme anbefalingene gjelder som for voksne (se ovenfor).
Nedsatt nyrefunksjon
Bruk av tenofovirdisoproksilfumarat er ikke anbefalt hos barn med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2) Tenofovirdisoproksilfumarat bør ikke startes hos barn med nedsatt nyrefunksjon og bør seponeres hos barn som utvikler nedsatt nyrefunksjon under behandling med tenofovirdisoproxil fumarat.
Effekter på bennivå
Viread kan forårsake redusert BMD. Effekten av tenofovirdisoproksilfumarat-assosierte endringer i BMD på langvarig beintilstand og fremtidig bruddrisiko er ennå ikke kjent (se pkt.5.1).
Hvis det oppdages eller mistenkes beinavvik hos barn, bør konsultasjon med endokrinolog og / eller nefrolog søkes.
Leversykdom
Sikkerhets- og effektdata er begrenset hos levertransplanterte pasienter.
Sikkerhets- og effektdata for tenofovirdisoproksilfumarat er begrenset hos HBV-infiserte pasienter med dekompensert leversykdom og en Child-Pugh-Turcotte (CPT) score> 9. Disse pasientene kan ha økt risiko for lever- eller nyrebivirkninger. Derfor, i denne pasientpopulasjonen, bør lever- og nyreparametere overvåkes nøye.
Forverring av hepatitt
Flare-up under behandlingen: Spontan forverring av kronisk hepatitt B. er relativt vanlig og kjennetegnes ved forbigående økninger i serum -ALAT Etter at antiviral behandling er startet, kan serum -ALAT øke hos noen pasienter (se pkt. 4.8).
Hos pasienter med kompensert leversykdom er disse økningene i ALAT i serum vanligvis ikke ledsaget av forhøyede bilirubinkonsentrasjoner i serum eller dekompensasjon av leveren. Pasienter med skrumplever kan ha større risiko for leverdekompensasjon etter forverring av hepatitt, og bør derfor følges nøye under behandlingen.
Forverring etter avsluttet behandling: Akutte forverringer av hepatitt er også rapportert hos pasienter som har avsluttet behandling for hepatitt B. Forverring etter behandling er vanligvis forbundet med forhøyninger i HBV-DNA, og de fleste ser ut til å være selvbegrensende. Imidlertid har de blitt rapportert om alvorlige forverringer, inkludert dødelige tilfeller Leverfunksjonen bør overvåkes med gjentatte intervaller med følge opp både klinisk og laboratorium i minst 6 måneder etter avsluttet behandling for hepatitt B. Hvis det er hensiktsmessig, er det nødvendig å gjenoppta behandlingen.Pasienter med avansert leversykdom eller skrumplever anbefales ikke seponering av behandlingen som "forverring av hepatitt etter behandling kan føre til leverdekompensasjon.
Leverbluss er spesielt alvorlig og noen ganger dødelig hos pasienter med dekompensert leversykdom.
Samtidig infeksjon med hepatitt C eller D: Det er ingen data om effekten av tenofovir hos pasienter som samtidig er infisert med hepatitt C eller D-virus.
HIV-1 og hepatitt B-infeksjon: På grunn av risikoen for å utvikle HIV-resistens, bør tenofovirdisoproksilfumarat bare brukes som en del av et passende antiretroviralt regime hos pasienter med HIV / HBV-pasienter. terapi (kombinert antiretroviral terapi, CART) viser en økning i frekvensen av unormale leverfunksjoner og bør overvåkes i henhold til vanlig klinisk praksis. Hvis forverret leversykdom oppstår hos slike pasienter, bør det vurderes avbrudd eller seponering av behandlingen, men det bør bemerkes at forhøyelse av ALAT kan være en del av HBV -clearance under tenofovirbehandling. (Se ovenfor Forverring av hepatitt).
Lipodystrofi
CART har vært assosiert med omfordeling av kroppsfett (lipodystrofi) hos pasienter med HIV. De langsiktige konsekvensene av disse hendelsene er foreløpig ukjente. Kunnskap om mekanismen er ufullstendig. En sammenheng mellom visceral lipomatose og proteasehemmere og lipoatrofi og nukleosid revers transkriptasehemmere har blitt antatt. En økt risiko for lipodystrofi har vært forbundet med tilstedeværelsen av individuelle faktorer, for eksempel eldre alder, og legemiddelrelaterte faktorer, for eksempel lengre varighet av antiretroviral behandling og assosierte metabolske lidelser. Klinisk undersøkelse bør omfatte evaluering for fysiske tegn på fettfordeling. Serumlipid- og fastende glukosemålinger bør vurderes. Lipidmetabolismeforstyrrelser bør behandles som klinisk hensiktsmessige (se pkt. 4.8).
Siden tenofovir er strukturelt relatert til nukleosidanaloger, kan ikke risikoen for lipodystrofi utelukkes. Imidlertid indikerer kliniske data fra 144 ukers behandling hos HIV-infiserte voksne pasienter som ikke er forhåndsbehandlet med antiretrovirale midler at risikoen for lipodystrofi var lavere med tenofovirdisoproksilfumarat sammenlignet med stavudin ved administrering med lamivudin og efavirenz.
Mitokondriell dysfunksjon
Det er bevist, heller in vivo at in vitro, at nukleosid- og nukleotidanaloger forårsaker varierende nivåer av mitokondriell skade. Det har vært rapporter om mitokondriell dysfunksjon hos utsatte HIV -negative spedbarn, i livmoren og / eller etter fødsel, til nukleosidanaloger. De viktigste bivirkningene som er rapportert er hematologiske lidelser (anemi, nøytropeni), metabolske forstyrrelser (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Disse hendelsene er ofte forbigående. Noen nevrologiske lidelser (hypertoni, kramper, unormal oppførsel) er rapportert som sene episoder. Det er foreløpig ikke kjent om nevrologiske lidelser er forbigående eller permanente. For ethvert utsatt barn i livmoren til nukleosid- eller nukleotidanaloger, selv om de er HIV -negative, a følge opp klinisk og laboratorium og ved relevante tegn eller symptomer en fullstendig undersøkelse for å oppdage mulige mitokondrielle dysfunksjoner. Disse funnene endrer ikke gjeldende nasjonale anbefalinger for bruk av antiretroviral terapi hos gravide for å forhindre vertikal overføring av HIV.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt på tidspunktet for CART-institusjon, kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener som kan forårsake alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer. Vanligvis har slike reaksjoner blitt observert i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av CART. Relevante eksempler på dette er cytomegalovirus retinitt, generaliserte og / eller fokale mykobakterielle infeksjoner, og Pneumocystis jirovecii. Eventuelle inflammatoriske symptomer bør evalueres og behandling iverksettes om nødvendig.
Forekomsten av autoimmune lidelser (for eksempel Graves sykdom) har også blitt rapportert i forbindelse med immunreaktivering; Den registrerte tiden til begynnelsen er imidlertid mer variabel, og disse hendelsene kan oppstå selv mange måneder etter at behandlingen er startet.
Osteonekrose
Selv om etiologien regnes som multifaktoriell (inkludert bruk av kortikosteroider, alkoholforbruk, alvorlig immunsuppresjon, en høyere kroppsmasseindeks), har tilfeller av osteonekrose hovedsakelig blitt rapportert hos pasienter med avansert HIV-sykdom. Og / eller langvarig eksponering for CART-pasienter bør rådes til å oppsøke lege ved ubehag i ledd, smerter og stivhet eller bevegelsesvansker.
Eldre mennesker
Tenofovirdisoproksilfumarat har ikke blitt studert hos pasienter over 65 år. Hos eldre er nedsatt nyrefunksjon mer sannsynlig, derfor bør behandling med tenofovirdisoproksilfumarat hos eldre utføres med forsiktighet.
Viread granulat inneholder mannitol, som kan ha en mild avføringsvirkning.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.
Basert på resultatene oppnådd med eksperimenter in vitro og kjente data om eliminasjonsveien for tenofovir, er potensialet for CYP450-mediert interaksjon mellom tenofovir og andre legemidler lavt.
Samtidig behandling anbefales ikke
Viread må ikke administreres samtidig med andre legemidler som inneholder tenofovirdisoproksilfumarat.
Viread må ikke administreres samtidig med adefovirdipivoksil.
Didanosine
Samtidig administrering av tenofovirdisoproksilfumarat og didanosin anbefales ikke (se pkt. 4.4 og tabell 2).
Legemidler utskilt av nyrene
Siden tenofovir hovedsakelig elimineres av nyrene, kan samtidig administrering av tenofovirdisoproksilfumarat med legemidler som reduserer nyrefunksjonen eller konkurrerer om aktiv tubulær sekresjon via proteintransportøren hOAT 1, hOAT 3 eller MRP 4 (f.eks. Cidofovir) øke serumkonsentrasjonene tenofovir og / eller andre samtidig administrerte legemidler.
Bruk av tenofovirdisoproksilfumarat bør unngås ved samtidig eller nylig bruk av nefrotoksiske legemidler. Noen eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til: aminoglykosider, amfotericin B, foscarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir eller interleukin-2 (se pkt. 4.4).
Siden takrolimus kan påvirke nyrefunksjonen, anbefales det nøye overvåking når den administreres sammen med tenofovirdisoproksilfumarat.
Andre interaksjoner
Interaksjoner mellom tenofovirdisoproksilfumarat og proteasehemmere og andre antiretrovirale midler enn proteasehemmere er vist i tabell 2 nedenfor ("økning er angitt som" ↑ ", reduksjon som"? ", Ingen endring som" ↔ ", to ganger daglig som" bud " , en gang om dagen som "qd").
Tabell 2: Interaksjoner mellom tenofovirdisoproksilfumarat og andre legemidler
Studier utført med andre medisiner
Det var ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaksjoner når tenofovirdisoproksilfumarat ble gitt samtidig med emtricitabin, lamivudin, indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (forsterket med ritonavir), metadon, ribavirin, rifestampicin, etakrolimus eller hormonell prevensjon.
Tenofovirdisoproksilfumarat bør tas med mat da mat øker biotilgjengeligheten til tenofovir (se pkt. 5.2).
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
En moderat mengde data fra gravide (mellom 300 og 1000 eksponerte graviditeter) indikerer at det ikke er noen misdannelser eller fosterskader / neonatal toksisitet forbundet med tenofovirdisoproksilfumarat. Dyrestudier viser ikke reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Bruk av tenofovirdisoproksilfumarat under graviditet kan om nødvendig vurderes.
Foringstid
Tenofovir har vist seg å skilles ut i morsmelk. Det er utilstrekkelig informasjon om effekten av tenofovir på nyfødte / spedbarn. Derfor bør Viread ikke brukes under amming.
Som hovedregel anbefales det at kvinner som er smittet med HIV og HBV, ikke ammer sine spedbarn for å unngå overføring av HIV og HBV til det nyfødte.
Fruktbarhet
Kliniske data om effekten av tenofovirdisoproksilfumarat på fruktbarhet er begrenset. Dyrestudier indikerer ikke skadelige effekter av tenofovirdisoproksilfumarat på fruktbarhet.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men pasienter bør informeres om at svimmelhet er observert under behandling med tenofovirdisoproksilfumarat.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
HIV-1 og hepatitt B: Hos pasienter som tar tenofovirdisoproksilfumarat, er det rapportert om sjeldne hendelser, nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt og proksimal nyretubulopati (inkludert Fanconis syndrom), som noen ganger kan føre til beinendringer (og sjelden brudd). Overvåking av nyrefunksjonen anbefales hos pasienter som tar Viread (se pkt. 4.4).
HIV-1: Omtrent en tredjedel av pasientene kan forventes å oppleve bivirkninger etter behandling med tenofovirdisoproksilfumarat i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. Disse reaksjonene består vanligvis av milde eller moderate gastrointestinale episoder. Omtrent ca. 1% av voksne pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat avbrøt på grunn av gastrointestinale effekter.
Lipodystrofi er assosiert med tenofovirdisoproksilfumarat (se pkt. 4.4 og 4.8 Beskrivelse av utvalgte bivirkninger).
Samtidig administrering av Viread og didanosin anbefales ikke, da det kan føre til økt risiko for bivirkninger (se pkt. 4.5). Sjelden har pankreatitt og melkesyreacidose, noen ganger dødelig, blitt rapportert (se pkt. 4.4).
Hepatitt B: Omtrent en fjerdedel av pasientene som tar tenofovirdisoproksilfumarat kan oppleve bivirkninger, hvorav de fleste er milde. I kliniske studier med HBV -infiserte pasienter var den hyppigste bivirkningen kvalme (5,4%).
Akutte forverringer av hepatitt er rapportert hos både pasienter som er i behandling og hos pasienter som har avbrutt behandling for hepatitt B (se pkt. 4.4).
Sammendragstabell over bivirkninger
Vurdering av bivirkninger for tenofovirdisoproksilfumarat er basert på sikkerhetsdata fra kliniske studier og erfaring etter markedsføring Alle bivirkninger er vist i tabell 3.
Kliniske studier av HIV-1: Vurderingen av bivirkninger fra HIV-1 kliniske studier er basert på erfaringene fra to studier der 653 voksne pasienter med tidligere behandlingserfaring ble behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat (n = 443) eller placebo (n = 210) i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler i 24 uker, samt en dobbeltblind kontrollert sammenlignende studie der 600 ikke-forbehandlede voksne pasienter ble behandlet med enten tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) (n = 299) eller stavudin (n = 301) hos kombinasjon med lamivudin og efavirenz i 144 uker.
Kliniske studier av hepatitt B: Vurderingen av bivirkninger fra data fra kliniske studier er hovedsakelig basert på erfaringene fra to dobbeltblinde, kontrollerte sammenlignende studier på 641 voksne pasienter med kronisk hepatitt B og kompensert leversykdom behandlet med tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) per dag (n = 426) eller adefovirdipivoksil 10 mg daglig (n = 215) i 48 uker. Bivirkninger observert under langvarig behandling på 384 uker var i samsvar med sikkerhetsprofilen til tenofovirdisoproksilfumarat Etter en innledende nedgang på omtrent - 4,9 ml / min ( ved hjelp av Cockcroft -Gault -ligningen) eller -3,9 ml / min / 1,73 m2 (ved hjelp av diettmodifiseringsligningen ved nyresykdom [endring av kosthold ved nyresykdom, MDRD]) etter de første 4 ukene av behandlingen, var frekvensen av årlig nedgang i nyrefunksjonen etter baseline rapportert hos pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat -1,41 ml / min per år (ved bruk av Cockcroft -ligningen -Gault) og -0,74 ml / min / 1,73 m2 per år (ved bruk av MDRD -ligningen).
Pasienter med dekompensert leversykdom: Sikkerhetsprofilen til tenofovirdisoproksilfumarat hos pasienter med dekompensert leversykdom ble evaluert i en dobbeltblind kontrollert studie (GS-US-174-0108) der voksne pasienter ble behandlet i 48 uker med tenofovirdisoproksilfumarat (n = 45) eller emtricitabin pluss tenofovirdisoproksilfumarat (n = 45) eller entecavir (n = 22).
I tenofovirdisoproksilfumaratbehandlingsarmen avbrøt 7% av pasientene på grunn av en bivirkning; 9% av pasientene hadde en bekreftet økning i serumkreatinin ≥ 0,5 mg / dL eller en bekreftet serumfosfatverdi ≥ 0,5 mg / dL eller en bekreftet serumfosfatverdi
I uke 168, i denne dekompenserte pasienten av leversykdom, var dødsraten 13% (6/45) i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen, 11% (5/45) i emtricitabin pluss tenofovirdisoproksilfumaratgruppe og 14% (3 /22) i entecavir -gruppen Frekvensen av hepatocellulært karsinom var 18% (8/45) i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen, 7% (3/45) i emtricitabin pluss tenofovirdisoproksilfumaratgruppe og 9% (2/ 22) i entecavir -gruppen.
Forsøkspersoner med en høy CPT -score ved baseline ble funnet å ha økt risiko for å utvikle alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4).
Pasienter med kronisk lamivudinresistent hepatitt B: I en randomisert, dobbeltblind studie (GS-US-174-0121), der 280 lamivudinresistente pasienter ble behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat (n = 141) eller emtricitabin / tenofovirdisoproksilfumarat (n = 139) til 96 uker, ble det ikke identifisert noen nye bivirkninger av tenofovirdisoproksilfumarat.
Bivirkninger som har en mistenkt (eller i det minste mulig) korrelasjon med behandlingen er listet nedenfor, delt på systemorganklasse og frekvens. Innenfor hver frekvensklasse er bivirkninger listet opp i avtagende alvorlighetsgrad.Frekvenser er definert som svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100,
Tabell 3: Sammendragstabell over bivirkninger assosiert med tenofovirdisoproksilfumarat basert på kliniske studier og erfaring etter markedsføring
1 Denne bivirkningen kan oppstå som en konsekvens av proksimal nyretubulopati. I mangel av denne tilstanden anses det ikke å være relatert til tenofovirdisoproksilfumarat.
2 Denne bivirkningen ble identifisert gjennom overvåking etter markedsføring, men ble ikke observert i randomiserte kontrollerte kliniske studier eller utvidede tilgangsprogrammer med tenofovirdisoproksilfumarat. Frekvensen ble vurdert ved en statistisk beregning basert på det totale antallet pasienter som ble utsatt for tenofovirdisoproksilfumarat i randomiserte kontrollerte studier og utvidede tilgangsprogrammer (n = 7319).
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
HIV-1 og hepatitt B:
Nedsatt nyrefunksjon
Siden Viread kan forårsake nyreskade, anbefales det å overvåke nyrefunksjonen (se pkt. 4.4 og 4.8 Oppsummering av sikkerhetsprofilen). Proksimal renal tubulopati løser eller forbedres vanligvis etter seponering av tenofovirdisoproksilfumarat. Hos noen pasienter løste imidlertid ikke redusert kreatininclearance seg fullstendig til tross for at tenofovirdisoproksilfumarat seponeres. Hos pasienter med risiko for nedsatt nyrefunksjon (som pasienter med nyrefaktorer ved nyrene, HIV -sykdom eller pasienter som samtidig tar nefrotoksiske legemidler) utvinning av nyre Funksjonen er mer sannsynlig ufullstendig til tross for seponering av tenofovirdisoproksilfumarat (se pkt. 4.4).
HIV-1:
Interaksjoner med didanosin
Samtidig administrering av tenofovirdisoproksilfumarat og didanosin anbefales ikke, da det resulterer i en 40-60% økning i systemisk eksponering for didanosin og kan føre til økt risiko for didanosinrelaterte bivirkninger (se pkt. 4.5). Sjelden har pankreatitt og melkesyreacidose, noen ganger dødelig, blitt rapportert.
Lipider, lipodystrofi og metabolske endringer
CART har vært assosiert med metabolske abnormiteter som hypertriglyseridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi og hyperlaktatemi (se pkt. 4.4).
CARt har vært assosiert med omfordeling av kroppsfett (lipodystrofi) hos HIV-infiserte pasienter, inkludert tap av perifert og ansikts subkutant fett, økt magefett og visceralt fett, "brysthypertrofi og" dorsocervikal fettakkumulering (bøffelpukkel) (se avsnitt 4.4).
I en 144 ukers kontrollert studie utført på voksne pasienter som ikke var forhåndsbehandlet med antiretrovirale midler som sammenlignet tenofovirdisoproksilfumarat med stavudin i kombinasjon med lamivudin og efavirenz, hadde pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat en signifikant lavere forekomst av lipodystrofi sammenlignet med pasienter som var behandlet med stavudin Tenofovirdisoproksilfumaratarmen viste også en signifikant lavere gjennomsnittlig økning i triglyserider og totalt fastende kolesterol kontra komparatorarmen.
Immunreaktiveringssyndrom
Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt på tidspunktet for oppstart av CART kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner. Autoimmune lidelser (for eksempel Graves sykdom) er også rapportert. den er mer variabel, og disse hendelsene kan oppstå selv mange måneder etter behandlingens start (se pkt. 4.4).
Osteonekrose
Tilfeller av osteonekrose har blitt rapportert hovedsakelig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, med avansert HIV-sykdom og / eller langvarig eksponering for CART. Hyppigheten av slike tilfeller er ukjent (se pkt. 4.4).
Hepatitt B:
Forverring av hepatitt under behandling
I studier med ikke-nukleosidforbehandlede pasienter forekom ALAT-forhøyelser> 10 ganger ULN, ULN og> 2 ganger baseline under behandling hos 2,6% av pasientene behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat. Forhøyelsen i ALAT varte i gjennomsnitt på 8 uker, løst med fortsatt behandling, og var i de fleste tilfeller assosiert med en ≥ 2 log 10 kopier / ml reduksjon i virusmengde som gikk før eller sammenfalt. Med økningen i ALAT. Periodisk overvåking av leverfunksjonen anbefales under behandling (se pkt. 4.4).
Forverring av hepatitt etter avsluttet behandling
Kliniske og laboratoriebevis for hepatittforverring har vist seg hos pasienter med HBV -infeksjon etter seponering av HBV -behandling (se pkt. 4.4).
Pediatrisk populasjon
HIV-1
Vurdering av bivirkninger er basert på to randomiserte studier (studier GS-US-104-0321 og GS-US-104-0352) utført hos 184 pediatriske pasienter (2 år og Sammendrag av bivirkninger og 5.1).
Reduksjoner i BMD er rapportert hos barn. Hos HIV-1-infiserte ungdommer var BMD Z-score observert hos personer som tok tenofovirdisoproksilfumarat lavere enn hos pasienter som tok placebo. Hos HIV-1-infiserte barn var BMD Z-score observert hos personer som byttet til tenofovirdisoproksilfumarat lavere enn de som ble observert hos personer som ble stavudin- eller zidovudinbehandling (se pkt. 4.4 og 5.1).
Av 89 pasienter (i alderen 2 til
Kronisk hepatitt B
Vurderingen av bivirkninger er basert på en randomisert studie (studie GS-US-174-0115) utført på 106 ungdomspasienter (12 år og Sammendrag av bivirkninger og 5.1).
Reduksjoner i BMD ble observert hos HBV-infiserte ungdom. BMD Z-score observert hos personer som tok tenofovirdisoproksilfumarat var lavere enn hos pasienter som tok placebo (se pkt. 4.4 og 5.1).
Andre spesielle populasjoner
Eldre mennesker
Tenofovirdisoproksilfumarat har ikke blitt studert hos pasienter over 65 år. Eldre pasienter har større sannsynlighet for nedsatt nyrefunksjon, derfor bør tenofovirdisoproksilfumarat brukes med forsiktighet ved behandling av disse pasientene (se pkt. 4.4).
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Siden tenofovirdisoproksilfumarat kan forårsake nyretoksisitet, anbefales nøye overvåking av nyrefunksjonen hos voksne pasienter med nedsatt nyrefunksjon behandlet med Viread (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.2). Bruk av tenofovirdisoproksilfumarat er ikke anbefalt hos barn med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet:
Italian Medicines Agency
Nettsted: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili
04.9 Overdosering
Symptomer
Ved overdosering bør pasienten overvåkes for tegn på toksisitet (se pkt. 4.8 og 5.3) og, om nødvendig, den vanlige støttende omsorgen.
Ledelse
Tenofovir kan fjernes ved hemodialyse; median clearance for hemodialyse er 134 ml / min. Det er ikke kjent om tenofovir kan elimineres ved peritonealdialyse.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirale midler for systemisk bruk; nukleosider og revers transkriptasehemmende nukleotider, ATC -kode: J05AF07
Virkningsmekanisme og farmakodynamisk effekt
Tenofovirdisoproksilfumarat er fumaratsaltet av prodrogen tenofovirdisoproksil. Tenofovirdisoproksil absorberes og omdannes til det aktive stoffet tenofovir, som er en monofosfat (nukleotid) nukleosidanalog.Tenofovir omdannes deretter til den aktive metabolitten tenofovirdifosfat, en obligatorisk terminator av kjeden, av konstitutivt uttrykte cellulære enzymer. Tenofovirdifosfat har en intracellulær halveringstid på 10 timer i aktiverte mononukleære celler i perifert blod (PBMC) og 50 timer i hvileceller. Tenofovirdifosfat hemmer HIV-1 revers transkriptase og virale HBV-polymeraser ved å binde i direkte konkurranse med det naturlige substratet deoksyribonukleotid og via DNA-sluttkjeden etter inkorporering i selve DNA. Er Tenofovirdifosfat en svak hemmer av cellulære polymeraser?,? Og?. Tenofovir viste ingen effekt på mitokondriell DNA -syntese eller melkesyreproduksjon i tester in vitro, ved konsentrasjoner opptil 300 mcmol / l.
Data knyttet til HIV
In vitro -aktivitet av HIV -antivirale midler: Tenofovirkonsentrasjonen som kreves for 50% (EC50) inhibering av vill type HIV-1IIIB laboratorietest er 1-6 μmol / l i lymfoide cellelinjer og 1,1 μmol / l mot primære HIV-1 subtype B-isolater i PBMC. Tenofovir er også aktivt mot HIV-1-undertypene A, C, D, E, F, G og O og mot HIVBaL i primære monocytt- / makrofagceller. Tenofovir er aktiv in vitro mot HIV-2, med en EC50 på 4,9 μmol / l i MT-4-celler.
Motstand: De er valgt in vitro og hos noen pasienter (se Klinisk effekt og sikkerhet) HIV-1-stammer med lavere følsomhet for tenofovir og en K65R-mutasjon i revers transkriptase. Tenofovirdisoproksilfumarat bør unngås hos antiretrovirale tidligere behandlede pasienter med K65R -mutasjonen (se pkt. 4.4). I tillegg ble en K70E-substitusjon i HIV-1 revers transkriptase valgt med tenofovir, noe som resulterte i en lett redusert følsomhet for tenofovir.
Kliniske studier på tidligere behandlede pasienter har estimert anti-HIV-aktiviteten til tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) mot nukleosidhemmerresistente HIV-1-stammer. Resultatene indikerer at pasienter med HIV som hadde 3 eller flere mutasjoner assosiert med tymidinanaloger ( TAM) som inkluderte enten M41L eller L210W revers transkriptasemutasjon viste redusert mottakelighet for behandling med 245 mg tenofovirdisoproksil (som fumarat).
Klinisk effekt og sikkerhet
Påvisning av aktivitet av tenofovirdisoproksilfumarat hos HIV-1-infiserte pasienter med tidligere behandlingserfaring og hos ikke-behandlede pasienter har blitt demonstrert i kliniske studier som varer henholdsvis 48 uker og 144 uker.
I studie GS-99-907 fikk 550 voksne pasienter med tidligere behandlingserfaring enten placebo eller tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) i 24 uker. Gjennomsnittlig CD4-tall ved baseline var 427 celler / mm3, gjennomsnittlig plasma-HIV-1 RNA ved baseline var 3,4 log10 kopier / ml (78% av pasientene hadde en virusmengde på
I uke 24 var den tidsveide gjennomsnittlige endringen fra baseline i plasma -HIV -1 RNA -nivåer av log10 (DAVG24) -0,03 log10 kopier / ml og -0,61 log10 kopier / ml for personer som tok placebo og tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) ) (s
Den 144 ukers, dobbeltblindede, kontrollerte fasen av studie GS-99-903 evaluerte effekten og sikkerheten til tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) mot stavudin, når det brukes i kombinasjon med lamivudin og efavirenz hos HIV-1-infiserte voksne pasienter som ikke tidligere har blitt behandlet med antiretroviral behandling. Gjennomsnittlig CD4-celletall ved baseline var 279 celler / mm3, gjennomsnittlig plasma-HIV-1-RNA ved plasma var 4,91 log10 kopier / ml, 19% av pasientene hadde symptomatisk HIV-infeksjon og 18% hadde AIDS. Pasientene ble stratifisert med HIV-1 RNA og CD4 ved baseline 43% av pasientene hadde en grunnlinjeviral belastning> 100.000 kopier / ml og 39% hadde CD4 -celletall
Fra "intention to treat" -analysen (manglende data og bytter i antiretroviral terapi (ART) ble ansett som feil), andel pasienter med HIV-1 RNA under 400 kopier / ml og 50 kopier / ml ved 48 ukers behandling, det var henholdsvis 80% og 76% i tenofovirdisoproksil 245 mg-armen (som fumarat), sammenlignet med 84% og 80% i stavudinarmen. I uke 144 var andelen pasienter med HIV-1 RNA under 400 kopier / ml og 50 kopier / ml var 71% og 68% i tenofovirdisoproksil 245 mg -armen (som fumarat), henholdsvis 64% og 63% i stavudinarmen.
Gjennomsnittlig endring fra baseline for HIV-1 RNA og CD4-tall i uke 48 av behandlingen var lik i begge gruppene (-3,09 og -3,09 log10 kopier / ml; +169 og 167 celler / mm3, henholdsvis gruppe behandlet med tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) og i gruppen behandlet med stavudin). Ved 144 ukers behandling forble medianendringen fra baseline lik i begge grupper (-3,07 og -3,03 log10 kopier / ml; henholdsvis +263 og +283 celler / mm3 i tenofovirdisoproksilgruppene (for eksempel fumarat) og stavudin ). Konsekvent respons på behandling med tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) ble sett uavhengig av HIV-1 RNA- og CD4-tall ved baseline.
K65R -mutasjonen forekom hos en litt høyere andel pasienter i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen enn i den aktive kontrollgruppen (2,7% mot 0,7%). I alle tilfeller gikk resistensen mot efavirenz eller lamivudin enten foran eller sammen med utviklingen av K65R. Åtte pasienter presentert med HIV med K65R i tenofovirdisoproksil 245 mg -armen (som fumarat); i 7 av disse forekom det i løpet av de første 48 ukene av behandlingen og i de siste på 96 uker. Ingen videre utvikling av K65R ble observert opptil 144 uker. En pasient i tenofovirdisoproksil (som fumarat) -armen utviklet substitusjonen. K70E i virus Verken genotypisk eller fenotypisk analyse avslørte tegn på annen resistens mot tenofovir.
Data knyttet til "HBV
Antiviral HBV -aktivitet in vitro: Den antivirale aktiviteten in vitro av tenofovir versus HBV ble evaluert i HepG2 2.2.15 -cellelinjen EC50 -verdiene for tenofovir var i området 0,14 til 1,5 μmol / l, med CC50 -verdier (50% cytotoksisk konsentrasjon)> 100 mcmol / l .
Motstand: Ingen HBV -mutasjoner assosiert med resistens mot tenofovirdisoproksilfumarat er identifisert (se klinisk effekt og sikkerhet). I mobilanalyser viste HBV-stammer som uttrykker rtV173L-, rtL180M- og rtM & SUP2; 04I / V-mutasjoner assosiert med lamivudin- og telbivudinresistens følsomhet for tenofovir i området 0,7 til 3,4 ganger den for villtype virus.
Klinisk effekt og sikkerhet
HBV-stammer som uttrykker rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V og rtM & SUP2; 50V mutasjoner assosiert med entecavirresistens viste følsomhet for tenofovir i området 0,6 til 6,9 ganger villtype virus. rtA181V- og rtN236T-mutasjoner assosiert med resistens mot adefovirdipivoksil viste følsomhet for tenofovir i området 2,9 til 10 ganger sammenlignet med villtype virus. Virus som inneholder rtA181T -mutasjonen forblir følsomme for tenofovir med EC -verdier
Demonstrasjonen av fordelene med tenofovirdisoproksilfumarat ved kompensert og dekompensert sykdom er basert på virologisk, biokjemisk og serologisk respons ved behandling av voksne med HBeAg positiv og HBeAg negativ kronisk hepatitt B. Behandlede pasienter inkluderte ikke-forbehandlede pasienter, pasienter med tidligere lamivudinbehandlingserfaring, pasienter med tidligere erfaringer med adefovirdipivoksilbehandling og pasienter med mutasjoner mot lamivudin og / eller adefovirdipivoksil ved baseline. Fordeler er også påvist basert på histologiske responser hos kompenserte pasienter.
Erfaring hos pasienter med kompensert leversykdom i uke 48 (studier GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103)
48-ukers resultatene fra to dobbeltblinde randomiserte fase III-studier som sammenligner tenofovirdisoproksil og adefovirdipivoksil hos voksne pasienter med kompensert leversykdom, er presentert i tabell 4 nedenfor. Studie GS-US-174-0103 ble utført hos 266 HBeAg-positive pasienter (randomisert og behandlet) mens studie GS-US-174-0102 ble utført hos 375 pasienter (randomiserte og behandlede) negative for HBeAg og positive for HBeAb.
I begge disse studiene ble det funnet at tenofovirdisoproksilfumarat var betydelig bedre enn adefovirdipivoksil med hensyn til det primære effektpunktet for fullstendig respons (definert som HBV -DNA -nivåer.
I studie GS-US-174-0103 oppnådde en signifikant høyere andel pasienter på tenofovirdisoproksilfumarat sammenlignet med adefovirdipivoksilgruppen ALAT-normalisering og HBsAg-tap i uke 48 (se tabell 4 nedenfor). 50 1,5 ganger så mange som villtypen virus.
Tabell 4: Effektparametere ved 48 uker hos HBeAg -negative og HBeAg -positive kompenserte pasienter
* P-verdi mot adefovir dipivoxil
et komplett svar definert som HBV DNA -nivåer
b Forbedring av Knodells nekroinflammatoriske indeks med minst 2 poeng uten forverring av Knodells fibrose.
c Den gjennomsnittlige endringen fra baseline i HBV DNA gjenspeiler bare forskjellen mellom "HBV DNA ved baseline og grensen for identifisering" (Deteksjonsgrense, LOD) av testen.
d Befolkningen som ble brukt til ALAT -normaliseringsanalyser inkluderte bare pasienter med ALAT over normal (ULN) ved baseline.
n / a = ikke aktuelt.
Tenofovirdisoproksilfumarat var assosiert med en signifikant høyere andel pasienter med uoppdagelig HBV -DNA (
Når studier GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 ble kombinert, var responsen på behandling med tenofovirdisoproksilfumarat sammenlignbar hos nukleosidforbehandlede pasienter (n = 51), hos ikke-nukleosid-forbehandlede pasienter (n = 375) og hos pasienter med normal (n = 21) og ikke-normal (n = 405) ALAT ved baseline. Førti-ni av de 51 nukleosidforbehandlede pasientene hadde tidligere blitt behandlet med lamivudin. Sytti-tre prosent av nukleosid-forbehandlede pasienter og 69% av ikke-forbehandlede pasienter oppnådde fullstendig respons på behandlingen; 90% av nukleosidforbehandlede pasienter og 88% av ikke -behandlede pasienter oppnådde undertrykkelse av HBV -DNA
Erfaring utover 48 uker i studier GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103
I studier GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103, etter å ha mottatt dobbeltblind behandling i 48 uker (både tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) og adefovirdipivoxil 10 mg), ble pasientene byttet uten avbrudd behandling, til åpen behandling med tenofovirdisoproksilfumarat. 77% og 61% av pasientene som deltok i henholdsvis GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103, fortsatte studien i 384 uker. I uke 96, 144, 192, 240, 288 og 384, virologisk suppresjon, ble biokjemiske og serologiske responser opprettholdt ved langvarig behandling med tenofovirdisoproksilfumarat (se tabell 5 og 6 nedenfor).
Tabell 5: Effektparametere ved 96, 144, 192, 240, 288 og 384 ukers åpen behandling hos HBeAg -negative kompenserte pasienter
Studie 174-0102 (HBeAg negativ)
Basert på algoritmen Langsiktig evaluering (LTE -analyse) - Pasienter som avbrøt behandlingen før uke 384 på grunn av et definert protokollmål, så vel som de som fullførte behandlingen til uke 384, er inkludert i nevneren.
b 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 48 ukers åpen etikett.
c 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 48 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
d Befolkningen som ble brukt til ALAT -normaliseringsanalyser inkluderte bare pasienter med ALAT over normale grunnlinjenivåer.
og 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 96 ukers åpen etikett.
f 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 96 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
g 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 144 ukers åpen etikett.
h 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 144 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 192 ukers åpen etikett.
48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 192 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
k En pasient i denne gruppen ble først HBsAg-negativ ved besøket i uken 240 og deltok fortsatt i studien på tidspunktet for datakutt. Emnets HBsAg -tap ble imidlertid definitivt bekreftet ved neste besøk.
l 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 240 ukers åpen etikett.
m 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 240 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
n Tallene som vises viser til kumulative prosenter basert på Kaplan Meier-analyse, unntatt data samlet etter tilsetning av emtricitabin til tenofovirdisoproksilfumarat (KM-TDF) med åpen etikett.
eller 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 336 ukers åpen etikett.
s 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 336 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
n / a = ikke aktuelt.
Tabell 6: Effektparametere ved 96, 144, 192, 240, 288 og 384 ukers åpen behandling hos HBeAg -positive kompenserte pasienter
Studie 174-0103 (HBeAg positiv)
Basert på algoritmen Langsiktig evaluering (LTE -analyse) - Pasienter som avbrøt behandlingen før uke 384 på grunn av et definert protokollmål, så vel som de som fullførte behandlingen til uke 384, er inkludert i nevneren.
b 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 48 ukers åpen etikett.
c 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 48 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
d Befolkningen som ble brukt til ALAT -normaliseringsanalyser inkluderte bare pasienter med ALAT over normale grunnlinjenivåer.
og 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 96 ukers åpen etikett.
f 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 96 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
g Tallene som vises viser til kumulative prosenter basert på Kaplan Meier-analyse, inkludert data samlet etter tilsetning av emtricitabin til tenofovirdisoproksilfumarat (KM-ITT) med åpen etikett.
h 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 144 ukers åpen etikett.
48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 144 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 192 ukers åpen etikett.
k 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 192 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
l Tallene som vises viser til kumulative prosenter basert på Kaplan Meier-analyse, unntatt data samlet etter tilsetning av emtricitabin til tenofovirdisoproksilfumarat (KM-TDF) med åpen etikett.
m 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 240 ukers åpen etikett.
n 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 240 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
eller 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av 336 ukers åpen etikett.
s 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av 336 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
Paret baseline og uke 240 leverbiopsidata var tilgjengelig for 331/489 pasienter som hadde fortsatt studier GS-US-174-0102 og GS-US-174-0103 etter 240 uker (se tabell 7 nedenfor). Nitti-fem prosent (225/237) av pasientene uten cirrhose ved baseline og 99% (93/94) av pasientene med cirrhosis ved baseline hadde ingen endring eller forbedring i fibrose (Ishak fibrose score). Av de 94 pasientene med cirrhose ved baseline (Ishak fibrose score: 5-6), hadde 26% ingen endring i Ishak fibros score og 72% hadde cirrhosis regresjon i uke 240 med en reduksjon av Ishaks fibrose score med minst 2 poeng.
Tabell 7: Histologisk respons (%) i uke 240 fra baseline hos HBeAg -negative og HBeAg -positive kompenserte pasienter
a Befolkningen som ble brukt for histologianalyse inkluderte bare pasienter for hvem leverbiopsidata var tilgjengelig (mangler = ekskludert) i uke 240. Respons etter tilsetning av emtricitabin er ekskludert (totalt 17 personer i begge studiene).
b Forbedring av Knodell nekroinflammatorisk indeks med minst 2 poeng uten forverring av Knodell fibroseindeks.
c 48 uker med dobbeltblind tenofovirdisoproksilfumarat fulgt av opptil 192 uker med åpen etikett.
d 48 uker med dobbeltblind adefovirdipivoksil etterfulgt av opptil 192 uker med åpen tenofovirdisoproksilfumarat.
Erfaring fra HIV-infiserte pasienter og tidligere behandling med lamivudin
I en 48 ukers randomisert, dobbeltblind kontrollert studie av tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) hos voksne pasienter som samtidig var smittet med HIV-1 og kronisk hepatitt B med tidligere lamivudinbehandling (ACTG-studie 5127), gjennomsnittlige plasmanivåer ved baseline HBV DNA hos pasienter randomisert til tenofovir -armen var 9,45 loggkopier / ml (n = 27). Behandling med tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) var forbundet med en gjennomsnittlig endring fra baseline i serum HBV DNA på -5,74 log 10 kopier / ml (n = 18). I tillegg ble 61% av pasientene funnet å ha normale ALAT -nivåer etter 48 uker.
Erfaring hos pasienter med vedvarende viral replikasjon (studie GS-US-174-0106)
Effekten og sikkerheten til tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) eller tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) pluss 200 mg emtricitabin ble evaluert i en randomisert, dobbeltblind studie (studie GS-US-174-0106) i HBeAg. positive og HBeAg -negative voksne pasienter med vedvarende viremi (HBV DNA ≥ 1000 kopier / ml) under behandling med 10 mg adefovirdipivoksil i mer enn 24 uker. Ved utgangspunktet randomiserte 57% av pasientene seg til tenofovirdisoproksilarmfumarat mot 60% av pasientene randomisert til emtricitabin pluss tenofovirdisoproksilfumaratarm tidligere hadde blitt behandlet med lamivudin. Totalt sett etter 24 uker resulterte tenofovirdisoproksilfumaratbehandling i 66% (35/53) av pasientene HBV DNA
Erfaring hos pasienter med dekompensert leversykdom etter 48 uker (studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 er en randomisert, dobbeltblind, kontrollert studie for å evaluere sikkerhet og effekt av tenofovirdisoproksilfumarat (n = 45), emtricitabin pluss tenofovirdisoproksilfumarat (n = 45) og entecavir (n = 22), hos pasienter med dekompensert leversykdom. I tenofovirdisoproksilfumaratbehandlingsarmen hadde pasientene en gjennomsnittlig CPT -score på 7,2, gjennomsnittlig HBV -DNA -nivå på 5,8 logkopier / ml og gjennomsnittlige plasmanivåer ALAT på 61 U / I ved baseline . Fyrtito prosent (19/45) av pasientene hadde hatt minst seks måneder tidligere lamivudinbehandling, 20% (9/45) hadde tidligere blitt behandlet med adefovirdipivoksil, og 9 prosent 45 pasienter (20%) hadde resistensmutasjoner assosiert med lamivudin og / eller adefovirdipivoksil ved baseline. De primære sikkerhetsmålene var seponering på grunn av en bivirkning og bekreftet økning i plasmakreatinin ≥ 0,5 mg / dl eller den bekreftede verdien av serumfosfat
Hos pasienter med CPT -score ≤ 9 oppnådde 74% (29/39) av tenofovirdisoproksilfumaratgruppen og 94% (33/35) av emtricitabin pluss tenofovirdisoproksilfumaratgruppe HBV -DNA -nivåer
Totalt sett er dataene fra denne studien for begrenset til å trekke faste konklusjoner om sammenligningen mellom emtricitabin + tenofovirdisoproksilfumarat. mot tenofovirdisoproksilfumarat (se tabell 8 nedenfor).
Tabell 8: Sikkerhets- og effektparametere hos dekompenserte pasienter etter 48 uker
i verdi s sammenligning av de tenofovirholdige kombinasjonsarmene mot entecavir -armen = 0,622,
b verdi s sammenligning av de tenofovirholdige kombinasjonsarmene mot entecavir -armen = 1000.
Erfaring utover 48 uker i studie GS-US-174-0108
I den "ligningsbaserte analysen" personer som ikke fullførte behandlingen/som endret behandling = svikt ", 50% (21/42) av pasientene som fikk tenofovirdisoproksilfumarat, 76% (28/37) av pasientene som fikk emtricitabin pluss tenofovirdisoproksilfumarat og 52% (11/21) av pasientene som fikk entecavir oppnådde HBV DNA -verdier
Erfaring etter 96 uker hos pasienter med lamivudinresistent HBV (studie GS-US-174-0121)
Effekten og sikkerheten til tenofovirdisoproksil 245 mg (som fumarat) ble evaluert i en randomisert, dobbeltblind studie (GS-US-174-0121) hos HBeAg-positive og HBeAg-negative (n = 280) pasienter med leversykdom. viremi (HBV DNA ≥ 1000 IE / ml), og genotypiske bevis på resistens mot lamivudin (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Bare fem hadde adefovirresistensassosierte mutasjoner ved baseline. Hundre førti-en og 139 voksne forsøkspersoner ble randomisert til henholdsvis tenofovirdisoproksilfumarat og emtricitabin pluss tenofovirdisoproksilfumarat -behandlingsarmer. Baseline demografi var lik mellom de to behandlingsarmene: ved baseline var 52,5% av pasientene HBeAg -negative, 47,5% var HBeAg -positive, gjennomsnittet HBV DNA -nivå var henholdsvis 6,5 logkopier / ml, og gjennomsnittlig ALAT var 79 U / L.
Etter 96 ukers behandling hadde 126 av 141 (89%) personer randomisert til tenofovirdisoproksilfumarat HBV DNA
Klinisk motstand
Fire hundre og tjue seks HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 176) pasienter, opprinnelig randomisert til dobbeltblind behandling med tenofovirdisoproksilfumarat og senere overført til behandling med åpen tenofovirdisoproksilfumarat, ble evaluert for genotypiske endringer i HBV-polymerase fra baseline.Genotypiske evalueringer utført hos alle pasienter med HBV DNA> 400 kopier / ml ved 48 (n = 39), 96 (n = 24) ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) og 384 (n = 2) uker med tenofovirdisoproksilfumarat monoterapi viste at de ikke utviklet mutasjoner assosiert med motstand mot tenofovirdisoproksilfumarat.
To hundre femten HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) og HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 90) pasienter opprinnelig randomisert til dobbeltblind behandling med adefovirdipivoxil og deretter overført til behandling med Open label tenofovirdisoproksilfumarat ble evaluert for genotypiske endringer i HBV -polymerase fra baseline.Genotypiske evalueringer utført hos alle pasienter med HBV DNA> 400 kopier / ml ved 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) og 384 (n = 2) uker med tenofovirdisoproksilfumarat monoterapi viste at ingen mutasjoner utviklet assosiert med resistens mot tenofovirdisoproksilfumarat.
I studie GS-US-174-0108 fikk 45 pasienter (inkludert 9 pasienter med lamivudin- og / eller adefovirdipivoksilresistente mutasjoner ved baseline) tenofovirdisoproksilfumarat i opptil 168 uker. Genotypiske data fra baseline og behandling av HBV -parisolater var tilgjengelige for 6/8 pasienter med HBV DNA> 400 kopier / ml i uke 48. Ingen aminosyresubstitusjoner assosiert med resistens mot tenofovir ble identifisert i disse isolatene disoproksilfumarat En genotypisk analyse var utført for 5 personer i tenofovirdisoproksilfumaratarmen etter uke 48. Ingen aminosyresubstitusjoner forbundet med resistens mot tenofovirdisoproksilfumarat ble funnet.
I studie GS-US-174-0121 tok 141 pasienter med lamivudinresistensassosierte substitusjoner ved baseline tenofovirdisoproksilfumarat i opptil 96 uker. Genotypiske data fra baseline og behandling av HBV -parisolater var tilgjengelige for 6 av 9 pasienter med HBV DNA> 400 kopier / ml i den siste tenofovirdisoproksilfumaratperioden. Ingen aminosyresubstitusjoner assosiert med resistens mot tenofovirdisoproksilfumarat er identifisert i disse isolatene.
I en pediatrisk studie (GS-US-174-0115) mottok 52 pasienter (inkludert 6 pasienter med lamivudinresistensmutasjoner ved baseline) tenofovirdisoproksilfumarat i opptil 72 uker. Genotypiske evalueringer ble utført hos alle pasienter med HBV DNA> 400 kopier / ml etter 48 uker (n = 6) og 72 uker (n = 5). Ingen aminosyresubstitusjoner assosiert med resistens mot tenofovirdisoproksilfumarat er identifisert i disse isolatene.
Pediatrisk populasjon
HIV-1: I studie GS-US-104-0321, 87 HIV-1-infiserte pasienter med tidligere behandlingserfaring, 12 år og optimalisert bakgrunnsbehandling (OBR) i 48 uker. På grunn av studiebegrensninger er det ikke påvist en fordel med tenofovirdisoproksilfumarat i forhold til placebo basert på plasma-HIV-1 RNA-nivåer i uke 24. Det forventes imidlertid en fordel for den unge pasientpopulasjonen basert på "ekstrapolering av voksne data og komparativ farmakokinetikk data (se avsnitt 5.2).
Hos pasienter som ble behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat eller placebo, var gjennomsnittlig BMD Z -score for lumbal ryggrad -1,004 og -0,809, og gjennomsnittlig total BMD Z -score var henholdsvis -0,866 og -0,584 ved basal. Gjennomsnittlige endringer i uke 48 (ved slutten av den dobbeltblindede fasen) var -0,215 og -0,165 for BMD Z -score i lumbale ryggraden og -0,254 og -0,179 for total BMD Z -score i tenofovirgruppene. Disoproksilfumarat og placebo , henholdsvis. Gjennomsnittlig økning i BMD var lavere i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen sammenlignet med placebogruppen. I uke 48 opplevde seks ungdommer i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen og en ungdom i placebogruppen en signifikant reduksjon i BMD i korsryggen (definert som> 4% reduksjon). Hos 28 pasienter behandlet i 96 uker med tenofovirdisoproksilfumarat, reduserte BMD Z -score med -0,341 for korsryggen og -0,458 for hele kroppen.
I studie GS-US-104-0352 ble 97 forbehandlede pasienter i alderen 2 på zidovudin randomisert til å erstatte stavudin eller zidovudin med tenofovirdisoproksilfumarat (n = 48) eller for å fortsette den opprinnelige behandlingen (n = 49) i 48 uker. I uke 48 hadde 83% av pasientene i tenofovirdisoproksilfumarat-gruppen og 92% av pasientene i stavudin- eller zidovudinbehandlingsgruppen HIV-1 RNA-konsentrasjoner.
Reduksjoner i BMD er rapportert hos barn. Hos pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat eller med stavudin eller zidovudin var gjennomsnittlig BMD Z -score på lumbal ryggrad -1.034 og -0.498, og gjennomsnittlig total BMD Z -score var -0.471 og -0.386 ved baseline. Gjennomsnittlige endringer i uke 48 (ved slutten av den randomiserte fasen) var 0,032 og 0,087 for BMD Z -score i lumbale ryggraden og -0,184 og -0,027 for total BMD Z -score i henholdsvis tenofovirdisoproksilfumaratgruppene og stavudin eller zidovudin. . Gjennomsnittlig økning i antall lumbale ryggraden i uke 48 var lik i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen og i stavudin- eller zidovudingruppen. Økningen i totalt beinvev var mindre i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen sammenlignet med stavudin- eller zidovudingruppen. Ett individ behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat og ingen personer behandlet med stavudin eller zidovudin hadde en signifikant (> 4%) reduksjon i BMD av korsryggen i uke 48. Hos de 64 pasientene som ble behandlet i 96 uker med tenofovirdisoproksilfumarat, reduserte BMD Z -score med -0,012 for korsryggen og med -0,338 for hele kroppen.De har blitt justert for vekt og høyde.
I studie GS-US-104-0352 avbrøt 4 av 89 pediatriske pasienter som ble utsatt for tenofovirdisoproksilfumarat behandling på grunn av bivirkninger som var konsistente med proksimal renal tubulopati (median tenofovirdisoproksilfumarat-eksponering: 104 uker).
Kronisk hepatitt B: I studie GS-US-174-0115, 106 HBeAg-negative og HBeAg-positive pasienter i alderen 12 og interferon (> 6 måneder før screening) eller annen anti-HBV oral nukleosid / nukleotidbehandling som ikke inneholder tenofovirdisoproksilfumarat (> 16 uker før screening). I uke 72 hadde totalt 88% (46/52) av pasientene i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen og 0% (0/54) av pasientene i placebogruppen 1,5 ganger HBV DNA-verdier sammenlignet med "ULN) av tenofovirdisoproksilfumaratgruppen og 0% (0/32) av pasientene i placebogruppen hadde HBV -DNA -verdier
Ingen pasient oppnådde det primære sikkerhetsendpunktet for en 6% reduksjon i BMD i lumbal ryggrad. Hos pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat eller placebo var gjennomsnittlig (SD) lumbal ryggrad BMD Z -score henholdsvis -0,43 og -0,28 og gjennomsnittet total BMD Z -score var henholdsvis -0,20 og -0,26 ved baseline. fra baseline til uke 72 var -0,05 hos pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat og 0,07 hos pasienter som fikk placebo. Gjennomsnittlig endring i total BMD Z -score var -0,15 hos behandlede pasienter med tenofovirdisoproksilfumarat og 0,06 hos pasienter som fikk placebo. BMD Z-score ble ikke justert for vekt og høyde. Gjennomsnittlig prosentvis økning i total BMD og korsryggen fra baseline til uke 72 var henholdsvis 2,84% og 4,95% hos pasienter behandlet med tenofovirdisoproksilfumarat. Denne gjennomsnittlige prosentvise økningen i total og BMD i ländryggen var 2,53% og 3,19% lavere, henholdsvis sammenlignet med pasienter som fikk placebo. Tre pasienter i tenofovirdisoproksilfumaratgruppen og 2 pasienter i placebogruppen hadde en reduksjon> 4% i BMD i ryggraden.
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Viread i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen for HIV og kronisk hepatitt B (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Tenofovirdisoproksilfumarat er et vannløselig esterprodrug som raskt omdannes in vivo i tenofovir og formaldehyd.
I cellen omdannes tenofovir til tenofovirmonofosfat og den aktive komponenten tenofovirdifosfat.
Absorpsjon
Etter oral administrering av tenofovirdisoproksilfumarat til HIV -infiserte pasienter absorberes denne forbindelsen raskt og omdannes til tenofovir. Multidose-administrering av tenofovirdisoproksilfumarat med et måltid til HIV-infiserte pasienter resulterte i gjennomsnittlig (% CV) tenofovir Cmax, AUC og Cmin-verdier på henholdsvis 326 (36,6%) ng / ml, 3324 (41). 2 %) ng • h / ml og 64,4 (39,4%) ng / ml. Maksimal konsentrasjon av tenofovir ble observert i serum innen 1 time etter faste og innen 2 timer etter inntak av mat. Oral biotilgjengelighet av tenofovir fra tenofovirdisoproksilfumarat hos fastende pasienter var ca. 25%. Av tenofovirdisoproksilfumarat med et fettrikt måltid økte oralt biotilgjengelighet, noe som resulterer i en økning i tenofovir AUC på omtrent 40% og en Cmax på omtrent 14%. Etter den første administreringen av tenofovirdisoproksilfumarat til pasienter etter å ha spist, varierte median serum -Cmax fra 213 til 375 ng / ml. Imidlertid ga administrering av tenofovirdisoproksilfumarat med et lett måltid ingen signifikante effekter på tenofovirs farmakokinetikk.
Fordeling
Etter intravenøs administrering ble steady-state volumet av tenofovir estimert til å være omtrent 800 ml / kg. Etter oral administrering av tenofovirdisoproksilfumarat distribueres tenofovir til de fleste vev, med økte konsentrasjoner i nyrer, lever og tarminnhold (prekliniske studier). I tenofovirkonsentrasjonsområdet på 0,01 til 25 mcg / ml er in vitro tenofovirplasma eller serumprotein var henholdsvis mindre enn 0,7 og 7,2%.
Biotransformasjon
Studier in vitro fastslått at verken tenofovirdisoproksilfumarat eller tenofovir er substrater for CYP450 -enzymer. Videre ved konsentrasjoner betydelig høyere (omtrent 300 ganger) enn de som ble observert in vivotenofovir ikke hemmet in vitro legemiddelmetabolisme formidlet av en av de viktigste menneskelige CYP450 -isoformene som er involvert i legemiddelbiotransformasjon (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 eller CYP1A1 / 2). Ved konsentrasjoner på 100 μmol / l hadde tenofovirdisoproksilfumarat ingen effekt på CYP450 -isoformer, bortsett fra CYP1A1 / 2, der det ble observert en svak (6%), men statistisk signifikant, reduksjon i metabolismen av CYP1A1 / substratet.2. Basert på disse dataene er det usannsynlig at det er klinisk signifikante interaksjoner mellom tenofovirdisoproksilfumarat og legemidler som metaboliseres via CYP450.
Eliminering
Tenofovir elimineres hovedsakelig via nyrene ved både filtrering og et aktivt tubulært transportsystem med omtrent 70-80% av dosen utskilt uendret i urinen etter intravenøs administrering. Total clearance ble estimert til å være rundt 230 ml / time / kg (ca. 300 Renal clearance ble evaluert rundt 160 ml / time / kg (ca. 210 ml / min), en verdi høyere enn glomerulær filtreringshastighet. at aktiv tubulær sekresjon er et viktig element i eliminering av tenofovir Etter oral administrering , terminal halveringstid for tenofovir er omtrent 12-18 timer.
Studiene identifiserte veien til aktiv tubulær sekresjon av tenofovir som kommer inn i proksimale tubulære celler via menneskelige organiske aniontransportører 1 og 3 og strømmer inn i urinen via multiresistente proteiner 4 (MRP 4).
Linearitet / ikke-linearitet
Over doseområdet 75 til 600 mg var de farmakokinetiske egenskapene til tenofovir uavhengige av dosen tenofovirdisoproksilfumarat, og eventuelle gjentatte doser påvirket dem ikke.
Alder
Farmakokinetiske studier hos eldre (over 65 år) er ennå ikke utført.
Kjønn
De begrensede dataene om farmakokinetikken til tenofovir hos kvinner indikerer ingen viktig effekt med hensyn til kjønn.
Etnisitet
Farmakokinetikk i forskjellige etniske grupper er ikke spesifikt studert.
Pediatrisk populasjon
HIV-1: Steady-state farmakokinetikk for tenofovir ble analysert hos 8 ungdomspasienter (i alderen 12 til
Tabell 9: Middel (± SD) farmakokinetiske parametere for Tenofovir i forhold til aldersgruppe hos pediatriske pasienter
Kronisk hepatitt B: Steady-state tenofovir-eksponering oppnådd hos ungdomspasienter (i alderen 12 til
Farmakokinetiske studier har ennå ikke blitt utført hos barn under 2 år.
Nedsatt nyrefunksjon
Tenofovir farmakokinetiske parametere ble bestemt etter administrering av en enkelt dose tenofovirdisoproksil 245 mg til 40 ikke-HIV- og HBV-infiserte voksne pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon definert av kreatininclearance (CrCl) hos voksne (normal nyrefunksjon når CrCl> 80 ml / min; gjennomsnittlig med CrCl = 50-79 ml / min; moderat med CrCl = 30-49 ml / min og alvorlig med CrCl = 10-29 ml / min). Sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon, økte gjennomsnittlig konsentrasjon (%CV) fra 2.185 (12%) ng • t / ml hos personer med CrCl> 80 ml / min til 3.064 (30%) ng • t / ml, 6.009 ( 42%) ng • h / ml og 15.985 (45%) ng • h / ml henholdsvis hos pasienter med mild, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Farmakokinetiske modeller utviklet fra farmakokinetiske data fra enkeltdoser hos ikke-HIV- og HBV-infiserte voksne pasienter med forskjellige nivåer av nedsatt nyrefunksjon ble brukt til å lage doseanbefalinger og doseringsområder for voksne personer med forskjellige nivåer av nedsatt nyrefunksjon (se pkt.4.2).
For voksne pasienter med beregnet kreatininclearance (CrCl) på 30-49 ml / min, 20-29 ml / min eller 10-19 ml / min, anbefales doser på henholdsvis 132 mg, 65 mg og 33 mg. Tenofovir mg disoproxil (som fumarat) granulat en gang daglig. Selv om disse dosene ikke forventes å gjenspeile den farmakokinetiske profilen til tenofovir hos pasienter med normal nyrefunksjon behandlet med tenofovirdisoproksil (som fumarat) 245 mg filmdrasjerte tabletter, antas de å representere det beste nytte / risiko-forholdet for pasienter med nedsatt funksjonsevne . nyre.
Hos personer med nyrefunksjon i sluttstadiet (nyresykdom i sluttstadiet, ESRD) (CrCl
Farmakokinetikken til tenofovir hos ikke-hemodialysepasienter med kreatininclearance peritoneal dialyse eller andre former for dialyse er ikke undersøkt.
Tenofovirs farmakokinetikk hos barn med nedsatt nyrefunksjon er ikke undersøkt. Det er ingen data tilgjengelig for dosering (se pkt.4.2 og 4.4).
En enkelt dose på 245 mg tenofovirdisoproksil ble gitt til ikke-HIV- og HBV-infiserte voksne pasienter med varierende grad av nedsatt leverfunksjon som definert av Child-Pugh-Turcotte (CPT) -klassifiseringen. Farmakokinetikken til Tenofovir ble ikke vesentlig endret hos personer med nedsatt leverfunksjon, noe som tyder på at det ikke er nødvendig med dosejustering hos disse pasientene. Gjennomsnittet (% CV) for Cmax og AUC0-? av tenofovir var 223 (34,8%) ng / ml og 2050 (50,8%) ng • t / ml hos de sammenlignbare normale emnene, henholdsvis 289 (46,0%) ng / ml og 2310 (43, 5%) ng • h / ml hos personer med moderat nedsatt leverfunksjon og 305 (24,8%) ng / ml og 2740 (44,0%) ng • t / ml hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Hos mennesker, i mononukleære celler i perifert perifert blod (PBMC), ble halveringstiden til tenofovirdifosfat funnet å være rundt 50 timer, mens halveringstiden til phytohaemagglutinin-stimulerte PBMC-er ble funnet å være rundt 10 timer.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Ikke-kliniske studier av sikkerhetsfarmakologi Resultatene av toksisitetsstudier ved gjentatte doser utført på rotter, hunder og aper på nivåer som er lik eller over klinisk eksponering og med mulig klinisk relevans, inkluderer nyre- og bentoksisitet og redusert serumkonsentrasjon av fosfat. Beintoksisitet ble diagnostisert som osteomalasi (hos aper) og redusert bentetthet (BMD) (hos rotter og hunder). Hos rotter og unge voksne hunder oppstod bentoksisitet ved eksponering ≥ 5 ganger eksponeringen av barn eller voksne pasienter; hos infiserte unge aper oppstod bentoksisitet ved svært høy eksponering etter subkutan administrering (≥ 40 ganger l "pasienteksponering). Resultater fra studier på rotter og aper antyder en stoffrelatert reduksjon i tarmfosfatabsorpsjon, med potensiell sekundær reduksjon i BMD.
Genotoksisitetsstudier ga positive testresultater in vitro på muselymfom resulterer tvetydig i en av stammene som ble brukt i Ames -testen og svakt positive resultater i en USD -test i primære rottehepatocytter. Imidlertid var det negativt ved induksjon av mutasjoner i en mikronukleustest fra benmarg i mus. in vivo.
Nedsatt leverfunksjon
Intracellulær farmakokinetikk
Orale karsinogenitetsstudier hos rotter og mus viste en lav forekomst av duodenale svulster ved en ekstremt høy dose hos mus. Disse svulstene vil neppe ha relevans for mennesker.
Reproduksjonstoksisitetsstudier utført på rotter og kaniner viste ingen effekter på parring, fruktbarhet, graviditet eller fosterparametere. Men i peri- og postnatal toksisitetsstudier reduserte tenofovirdisoproksilfumarat levedyktighet og valpvekt ved mors toksiske doser.
Virkestoffet tenofovirdisoproksilfumarat og dets viktigste transformasjonsprodukter vedvarer i miljøet.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Etylcellulose (E462)
Hydroksypropylcellulose (E463)
Mannitol (E421)
Silisiumdioksid (E551)
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Må ikke oppbevares over 25 ° C.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Flaske med høy tetthet polyetylen (HDPE), med barnesikret polypropylenlukking, inneholdende 60 g granulat og en målekopp.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Gilead Sciences International Limited
Cambridge
CB21 6GT
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/01/200/003
035565035
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 5. februar 2002
Dato for siste fornyelse: 14. desember 2011
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
05/2015
11.0 FOR RADIO -DRUGS, FULLSTÅENDE DATA OM DEN INTERNE RADIASJONSDOSIMETRI
12.0 FOR RADIOMEDLEM, YTTERLIGERE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM EKSPORARISK FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROLL