Biologisk rolle
Som selve begrepet antyder, er endotelin en familie av peptider som skilles ut av endotelceller. Handlingen deres er vasokonstriktiv og markant hypertensiv.
Endotel fysiologi
Til sammen utgjør endotelcellene den innerste foringen av blodårene, derfor representerer de kontaktelementet mellom blodet og arterieveggen. Dette grensesnittet, som en gang ble ansett som et rent belegg, beskrives for tiden som et ekte organ, dynamisk og komplekst. Blant de mest kjente stoffene som skilles ut av omtrent 3 kg endotel til stede i en gjennomsnittlig organisme, husker vi:
- Nitrogenoksid: gass som frigjøres raskt som respons på forskjellige vasodilatoriske stimuli og deretter inaktiveres i løpet av få sekunder, utøver den en "vasodilaterende og derfor hypotensiv virkning og hemmer produksjonen av ET-1
- Endotelin (ET-1): peptid med en vasokonstriktiv virkning, derfor hypertensiv, som oppstår sakte og varer fra minutter til timer. Syntesen ser også ut til å øke nitrogenoksid, noe som igjen reduserer vasokonstriksjonen forårsaket av endotelin med effekt av balansering
- Prostacykliner (PGI2): hemmer blodplateaggregering og fungerer som vasodilatatorer
Normalt er det en balanse mellom vasokonstriktive og vasodilaterende faktorer, men når endoteliner syntetiseres i store mengder, bidrar de til begynnelsen av hypertensjon og hjertesykdom.
Tre endotelinisoformer er for tiden kjent:
Endotelin-1 (ET-1) er et peptid med 21 aminosyrer: det er den eneste eller i alle fall den viktigste isoformen syntetisert av endotelet, isolert for første gang av Yanagisawa i 1988; den er også syntetisert i mindre grad av glatt muskulatur, fra tarmen og binyrene, og i store mengder også fra nyrene og hjernen
ET-2 og ET-3 endotelinene er i stedet peptider, alltid sammensatt av 21 aminosyrer, syntetisert på andre kroppssteder: ET-2 er mye mindre utbredt og er hovedsakelig tilstede i nyrene og tarmen; ET-3 er konsentrert i hjernen, lungene, tarmen og binyrene
Syntesen av ET-1, skjematisk vist på figuren, er veldig kompleks: den starter fra et stort forløpermolekyl, preproendothelin, som deretter gjennomgår en rekke enzymatiske inngrep som reduserer det først til "stort endotelin" (stort ET) og deretter - ved virkningen av "endotelinkonverteringsenzymet (ECE -1 eller Endotelinkonverterende enzym) - til Endothelin 1 (ET -1).
Syntesen av endotelin-1 stimuleres av mange faktorer med vasokonstriktiv virkning, frigjort under traumer eller inflammatoriske tilstander
trombin, angiotensin II, katekolaminer, vasopressin, bradykinin, hypoksi, proinflammatoriske cytokiner (interleukin-1, Tumor Necrosis Factor-α)
mens det hemmes av:
nitrogenoksid, natriuretiske peptider, heparin, PGE2, PGI2, høy krypspenning
Funksjoner
I tillegg til sine kraftige vasokonstriktive egenskaper, spesielt rettet mot koronar-, nyre- og cerebrale kar med en "intensitet 10 ganger større enn angiotensin - utfører endotelin 1 også en" handling:
- positiv inotrop på hjertet (øker sammentrekningskraften)
- stimulering av celleproliferasjon, med en mitogen effekt på vaskulære glatte muskelceller
- modulator av aktivitetene i det sympatiske systemet og renin angiotensinsystemet
Klinisk signifikans
Under fysiologiske forhold er blodkonsentrasjonen av ET-1 ganske lav, og i alle fall lavere enn den som kan utøve den vasokonstriktive virkningen. Endotelin spiller derfor en ledende rolle i å opprettholde den basale vaskulære tonen, som virker i synergi med andre faktorer. .
I tillegg til å øke blodtrykket, spiller entotelin-1 en viktig rolle i betennelse og aterogenese. Faktisk oppstår en massiv økning i plasmaendotelinhastigheten under alvorlige kardiovaskulære hendelser, for eksempel kardiogent sjokk, akutt hjerteinfarkt. Hjertesykdom, større operasjoner og levertransplantasjon.
- plasmakonsentrasjonen av ET er maksimal i de tidlige stadiene av akutt hjerteinfarkt og avtar gradvis i de påfølgende timene
- ved komplisert akutt hjerteinfarkt forblir endotelinverdiene forhøyet selv i flere dager.
Som en laboratoriemarkør virker endotelin-1-nivåer derfor omvendt proporsjonale med pasientens overlevelsestid (jo høyere og mer vedvarende de er, jo mer alvorlig er pasientens tilstand):
Endotelin-1 nivåer er også forhøyet i nærvær av:
- pulmonal hypertensjon
- hjertefeil
- nyresvikt
- nyre -iskemi
- skrumplever og ascites
mens i nærvær av arteriell hypertensjon, synes de eksperimentelle dataene noe uoverensstemmende, så mye at endotelinnivåene generelt er sammenlignbare med de som finnes hos normotensive pasienter. Generelt er imidlertid ET-1-nivåene høyere hos hypertensive personer med avansert sykdom, sannsynligvis på grunn av vaskulære komplikasjoner relatert til hypertensjon.
Endotelinreseptorer
For å utføre handlingen interagerer endotelin med minst to forskjellige reseptorsubtyper:
- ALDER:
- HYPERTENSIV EFFEKT → vasokonstriksjon, økt sammentrekningskraft i hjertet og blodkonsentrasjon av aldosteron, med påfølgende natriumretensjon
- høy affinitet for ET-1 og i mindre grad for ET-2
- uttrykt hovedsakelig på nivået av vaskulær glatt muskel
- ET-B:
- HYPOTENSIV EFFEKT → stimulering av disse reseptorene - sekundært til økningen i produksjonen av nitrogenoksid - induserer vasodilatasjon med det formål å modulere (dempe) de vasokonstriktive og mitogene effektene av endotelin
- lik affinitet for de tre isoformene
- uttrykt hovedsakelig i endotel- og glattmuskelceller
Eksistensen av en tredje type reseptor har også blitt foreslått
- ETC:
- HYPOTENSIV EFFEKT
- høy affinitet for ET-3
- hovedsakelig uttrykt i nervesystemet
Endotelin og antihypertensive medisiner
Etter å ha avklart, i det minste bredt, endotelins biologiske rolle, fokuserte forskernes innsats på syntesen av legemidler som kan blokkere deres binding til ET-A-reseptoren, eller redusere syntesen ved å blokkere aktiviteten til enzymet ECE-1 (Endotelinkonverterende enzym); i begge tilfeller var formålet med legemidlet å avbryte vasokonstriktor, og derfor hypertensiv, effekt av endotelin, og dermed oppnå meget nyttige medisiner for behandling av hypertensjon og for å forhindre komplikasjoner, spesielt i nyrene.
Et stoff som nylig har gått i terapi er bosentan, en dobbel antagonist av ETa og ETB -reseptoren, tatt oralt og brukt ved behandling av pulmonal arteriell hypertensjon. Andre legemidler, som ambrisentan og sitaxentan, fungerer som selektive reseptorantagonister Alder.
