Aktive ingredienser: Ezetimibe
ABSORCOL 10 mg tabletter
Hvorfor brukes Absorcol? Hva er den til?
ABSORCOL er et legemiddel for å redusere forhøyede kolesterolnivåer.
ABSORCOL reduserer nivåene av totalt kolesterol, det "dårlige" kolesterolet (LDL -kolesterolet) og fettet som kalles triglyserider i blodet. ABSORCOL øker også nivåene av "godt" kolesterol (HDL -kolesterol).
Ezetimibe, den aktive ingrediensen i ABSORCOL, virker ved å redusere absorpsjonen av kolesterol fra tarmen.
Nedgangen i kolesterolnivået forårsaket av ABSORCOL kommer i tillegg til det som er forårsaket av statiner (en gruppe medisiner som virker ved å redusere kroppens egen produksjon av kolesterol). Kolesterol er en av flere fettstoffer som finnes i blodet.
Totalt kolesterol består hovedsakelig av LDL -kolesterol og HDL -kolesterol.
LDL -kolesterol kalles ofte "dårlig" kolesterol fordi det kan bygge seg opp i arterieveggene og danne plakk. Over tid kan denne plakkoppbyggingen føre til innsnevring av arteriene. Denne innsnevringen kan bremse eller blokkere blodstrømmen til vitale organer som hjerte og hjerne. Denne blokkeringen av blodstrømmen kan forårsake hjerteinfarkt eller slag.
HDL -kolesterol kalles ofte "godt" kolesterol fordi det bidrar til å forhindre at dårlig kolesterol bygger seg opp i arteriene og beskytter mot hjertesykdom.
Triglyserider er en annen form for fett i blodet som kan øke risikoen for hjertesykdom.
Det brukes til pasienter som ikke kan kontrollere kolesterolnivået ved å redusere kolesterolnivået med diett alene. Du må være på et kolesterolsenkende diett mens du tar denne medisinen.
ABSORCOL brukes som tillegg til ditt kolesterolsenkende diett hvis du har:
- et forhøyet kolesterolnivå i blodet (primær hyperkolesterolemi [familiær og ikke-familiær heterozygot])
- sammen med et statin, når kolesterolet ditt ikke er tilstrekkelig kontrollert med et statin alene
- alene, når statinbehandling er upassende eller ikke tolereres
- en arvelig sykdom (homozygot familiær hyperkolesterolemi) som øker kolesterolnivået i blodet. Du vil også bli foreskrevet statin og kan bli foreskrevet en annen behandling
- en arvelig sykdom (homozygot sitosterolemi, også kjent som fytosterolemi) - som øker nivået av plantesteroler i blodet
. ABSORCOL hjelper deg ikke å gå ned i vekt.
Kontraindikasjoner Når Absorcol ikke skal brukes
Ikke ta ABSORCOL hvis:
- du er allergisk (overfølsom) overfor ezetimibe eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (se avsnitt 6. Innholdet i pakningen og annen informasjon).
Ikke ta ABSORCOL sammen med en statin hvis:
- du har leverproblemer;
- er gravid eller ammer.
Forholdsregler for bruk Det du trenger å vite før du tar Absorcol
Hvis du er foreskrevet ABSORCOL sammen med et statin, vennligst les pakningsvedlegget for den spesifikke medisinen du foreskriver.
Fortell legen din om eventuelle tilstander du har, inkludert allergi.
Legen din bør bestille en blodprøve før du starter ABSORCOL -behandling sammen med en statin. Dette er for å sjekke hvordan leveren hans fungerer.
Legen din kan også be deg om å ta blodprøver for å kontrollere hvordan leveren din fungerer etter at du begynner å ta ABSORCOL sammen med et statin.
Hvis du har moderate eller alvorlige leverproblemer, anbefales bruk av ABSORCOL ikke.
Sikkerhet og effekt av ABSORCOL administrert i kombinasjon med noen kolesterolsenkende medisiner, fibrater, er ikke fastslått.
Barn
ABSORCOL anbefales ikke for barn under 10 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Absorcol
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker eller nylig har brukt andre legemidler, også reseptfrie.
Fortell spesielt legen din dersom du bruker medisiner med noen av følgende virkestoffer:
- cyklosporin (ofte brukt hos organtransplanterte pasienter)
- medisiner med et aktivt stoff som forhindrer blodpropp, slik som warfarin, fenprocoumon, acenocoumarol eller fluindion (antikoagulantia)
- kolestyramin (også brukt til å senke kolesterolet), da det endrer effektiviteten til ABSORCOL
- fibrater (brukes også til å senke kolesterolet).
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Ikke ta ABSORCOL sammen med et statin hvis du er gravid, prøver å bli gravid eller tror du kan være gravid. Hvis du blir gravid mens du tar ABSORCOL sammen med et statin, må du stoppe begge behandlingene umiddelbart og kontakte legen din. Det er ingen erfaring med bruk av ABSORCOL under graviditet uten statin. Spør legen din om passende anbefalinger før du bruker ABSORCOL.
Ikke ta ABSORCOL sammen med et statin hvis du ammer, da det ikke er kjent om de to legemidlene skilles ut i morsmelk. ABSORCOL, selv når det tas alene uten statin, bør ikke brukes under amming.Spør legen din om passende anbefalinger.
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Det forventes ingen effekt av ABSORCOL på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Imidlertid bør det tas i betraktning at noen mennesker kan føle seg svimmel etter å ha tatt ABSORCOL.
ABSORCOL inneholder laktose
ABSORCOL tabletter inneholder et sukker som kalles laktose.
Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Absorcol: Dosering
Ta alltid ABSORCOL nøyaktig slik legen din har fortalt deg.
Fortsett å ta andre kolesterolsenkende medisiner, med mindre legen din sier at du skal slutte å bruke dem. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er usikker.
- Før du begynner å ta ABSORCOL, må du følge et kolesterolsenkende diett.
- Du må fortsette å følge denne kolesterolsenkende dietten mens du tar ABSORCOL.
Voksne, ungdom og barn (10 til 17 år): Dosen er en 10 mg tablett ABSORCOL en gang daglig, som skal tas gjennom munnen.
Du kan ta ABSORCOL når som helst på dagen og uavhengig av måltider.
Hvis legen din har foreskrevet ABSORCOL sammen med et statin, kan de to medisinene tas samtidig. I dette tilfellet, se også de spesifikke doseringsinstruksjonene i pakningsvedlegget til det andre foreskrevne legemidlet.
Hvis legen din har foreskrevet ABSORCOL sammen med et annet kolesterolsenkende legemiddel som inneholder virkestoffet kolestyramin eller et annet legemiddel som inneholder gallsekvestranter, bør du ta ABSORCOL minst 2 timer før eller 4 timer etter at du har tatt gallsekvestreringsmidlet.
Dersom du har glemt å ta ABSORCOL
Ikke ta en dobbel dose; bare fortsett din vanlige dose til vanlig tid neste dag.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Absorcol
Kontakt lege eller apotek.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Absorcol
Som alle legemidler kan ABSORCOL forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Følgende termer brukes for å beskrive hvor ofte bivirkninger er rapportert:
Svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 pasienter) • Vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 10 pasienter) • Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 pasienter) Sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 pasienter) • Svært sjeldne (kan ramme opptil 1 av 10 000 pasienter, inkludert isolerte tilfeller)
Kontakt legen din umiddelbart hvis du opplever uforklarlige muskelsmerter, ømhet i muskler eller svakhet. Dette er fordi, i sjeldne tilfeller kan muskelproblemer, inkludert skader på muskelvev som resulterer i nyreskade, være alvorlige og potensielt livstruende.
Allergiske reaksjoner er rapportert ved vanlig bruk av medisinen, inkludert hevelse i ansikt, lepper, tunge og / eller svelg som kan forårsake pustevansker eller svelging (som krever umiddelbar behandling).
Når den brukes alene, er følgende bivirkninger rapportert:
- Vanlige: magesmerter; diaré; flatulens; føler seg sliten.
- Mindre vanlige: økning i noen leverlaboratoriske tester (transaminaser) eller muskelfunksjon (CK); hoste; fordøyelsesbesvær; mageknip; kvalme; leddsmerter; muskelspasmer; nakkesmerter; redusert appetitt; smerter; brystsmerter; hetetokter; høyt blodtrykk.
I tillegg er følgende bivirkninger rapportert da medisinen ble brukt sammen med et statin:
- Vanlig: økning i noen laboratorietester av leverfunksjon (transaminaser); hodepine; muskelsmerter; muskel ømhet eller svakhet.
- Mindre vanlige: prikkende følelse; tørr i munnen; klø; utslett; urticaria; ryggsmerte; muskel svakhet; smerter i armer og ben; uvanlig tretthet eller svakhet; hevelse, spesielt i hender og føtter.
Ved bruk sammen med fenofibrat har følgende vanlige bivirkninger blitt rapportert: magesmerter.
I tillegg er følgende bivirkninger rapportert ved generell bruk av legemidlet: svimmelhet; muskelsmerter; leverproblemer; allergiske reaksjoner inkludert utslett og elveblest; hevet rødt utslett, noen ganger med målformede lesjoner (erythema multiforme); muskelsmerter, ømhet eller svakhet i muskler / blødning (trombocytopeni); prikkende følelse; depresjon; uvanlig tretthet eller svakhet; kortpustethet.
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken eller esken etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Ikke oppbevar ABSORCOL over 30 ° C.
Blister: Oppbevares i originalemballasjen.
Flasker: Hold flasken tett lukket. Disse tiltakene vil bidra til å beskytte medisinen mot fuktighet.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Annen informasjon
Hva ABSORCOL
- Virkestoff er ezetimibe Hver tablett inneholder 10 mg ezetimibe.
- Andre innholdsstoffer: laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, povidon, kroskarmellosenatrium, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat.
Beskrivelse av hvordan ABSORCOL ser ut og innholdet i pakningen
ABSORCOL tabletter er hvite til off-white, kapselformede tabletter preget med "414" på den ene siden.
Emballasje:
- 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 eller 300 tabletter i blister som kan åpnes eller endose blister med lamina lift-open;
- 84 eller 90 tabletter i blister som kan åpnes;
- 50, 100 eller 300 tabletter i push-open blister per doseenhet;
- 100 tabletter på flasker.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
ABSORCOL 10 MG TABLETTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 10 mg ezetimibe. Hjelpestoff (er):
Hver tablett inneholder 55 mg laktosemonohydrat.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Tablett.
Kapselformede, hvite til off-white tabletter, omtrent 2,60 mm tykke, preget med "414" på den ene siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Primær hyperkolesterolemi
ABSORCOL, gitt med en HMG-CoA reduktasehemmer (statin), er indikert som et tillegg til diett hos pasienter med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) som ikke er tilstrekkelig kontrollert på statiner alene.
ABSORCOL monoterapi er indisert som tillegg til diett hos pasienter med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) for hvem statiner anses som upassende eller ikke tolereres.
Homozygot familiell hyperkolesterolemi (homozygot IF)
ABSORCOL gitt med statin er indikert som tilleggsbehandling til dietten hos pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi. Pasienten kan også bli utsatt for ytterligere terapeutiske tiltak (for eksempel LDL -aferese).
Homozygot familiell sitosterolemi (fytosterolemi)
ABSORCOL er indikert som et tillegg til diett hos pasienter med homozygot familiær sitosterolemi.
En gunstig effekt av ABSORCOL på kardiovaskulær sykelighet og dødelighet er ennå ikke påvist.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Pasienten bør følge et tilstrekkelig kolesterolsenkende diett og fortsette dietten under behandling med ABSORCOL.
Legemidlet bør gis oralt. Den anbefalte dosen er en tablett ABSORCOL 10 mg én gang daglig. ABSORCOL kan administreres når som helst på dagen, uavhengig av måltider.
Når ABSORCOL legges til et statin, bør behandlingen fortsette med den vanlige startdosen som er angitt for det spesifikke statinet, eller den høyere tidligere foreskrevne dosen skal fortsette å brukes. I denne situasjonen bør databladet for det aktuelle statinet konsulteres.
Samtidig administrering med gallsyresekvestranter
Administrering av ABSORCOL bør skje enten minst 2 timer før eller minst 4 timer etter administrering av et gallsyresekvestreringsmiddel.
Bruk hos eldre
Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter (se pkt. 5.2).
Bruk hos barn
Behandlingsstart må utføres under tilsyn av en spesialist.
Barn og ungdom ≥10 år (pubertetsstatus: gutter i Tanner stadium II og høyere og jenter som har vært etter menstruasjon i minst ett år): ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2). Den kliniske erfaringen hos barn og ungdom (10 til 17 år) er imidlertid begrenset.
Når ABSORCOL gis sammen med et statin, bør doseringsinstruksjonene for statinet hos barn konsulteres.
Barn> 6 og
Barn
Bruk ved nedsatt leverfunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig ved mild (Child-Pugh score 5 til 6) nedsatt leverfunksjon. Behandling med ABSORCOL anbefales ikke hos pasienter med moderat (Child-Pugh score 7 til 9) eller alvorlig (Child-Pugh score> 9), ( se pkt. 4.4 og 5.2).
Bruk ved nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig ved nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene.
Når ABSORCOL gis sammen med en statin, vennligst se det tekniske databladet for medisinen.
ABSORCOL -behandling gitt sammen med statin er kontraindisert under graviditet og amming.
ABSORCOL gitt sammen med et statin er kontraindisert hos pasienter med aktiv leversykdom eller med vedvarende og ubestemt forhøyede serumtransaminaseverdier.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Når ABSORCOL gis sammen med en statin, vennligst se det tekniske databladet for medisinen.
Leverenzymer
I kontrollerte kliniske studier der pasienter ble behandlet med ABSORCOL og statin, ble det observert påfølgende økninger i transaminaser (≥3 ganger øvre grense for normal [ULN]). Ved samtidig administrering av ABSORCOL med et statin, bør leverfunksjonstester utføres ved oppstart av behandlingen og som anbefalt for statinet (se pkt. 4.8).
I en kontrollert klinisk studie der over 9000 pasienter med kronisk nyresykdom ble randomisert til å få ABSORCOL 10 mg i kombinasjon med simvastatin 20 mg daglig (n = 4650) eller placebo (n = 4620) (median oppfølgingsperiode på 4,9 år) forekomsten av påfølgende transaminasehøyder (> 3 ULN) var 0,7% for ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin og 0,6% for placebo (se pkt. 4.8).
Skjelettmuskulatur
Tilfeller av myopati og rabdomyolyse har blitt rapportert etter markedsføring med ABSORCOL. De fleste pasientene som utviklet rabdomyolyse var i samtidig behandling med ABSORCOL og et statin, men rabdomyolyse ble rapportert svært sjelden med ABSORCOL monoterapi og svært sjelden med tillegg av ABSORCOL til andre midler som er kjent for å være forbundet med økt risiko for rabdomyolyse. Hvis det er mistanke om myopati på grunn av muskelsymptomer eller er bekreftet av kreatinfosfokinase (CPK) nivåer> 10 ganger den øvre grensen for normal bruk av ABSORCOL, eventuell statin og andre legemidler av denne typen som samtidig behandling med pasienten bør avbrytes umiddelbart . Alle pasienter som starter behandling med ABSORCOL, bør informeres om risikoen for myopati og rådes til å rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhet eller svakhet umiddelbart (se pkt. 4.8).
I en klinisk studie der over 9000 pasienter med kronisk nyresykdom ble randomisert til å få ABSORCOL 10 mg i kombinasjon med simvastatin 20 mg daglig (n = 4650) eller placebo (n = 4620) (median oppfølging på 4,9 år), forekomsten av myopati / rabdomyolyse var 0,2% for ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin og 0,1% for placebo (se pkt. 4.8).
Leverinsuffisiens
På grunn av de ukjente effektene av den økte eksponeringen for ezetimibe hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, anbefales ikke ABSORCOL (se pkt. 5.2).
Pediatriske pasienter (6 til 17 år)
Sikkerhet og effekt av ABSORCOL hos pasienter i alderen 6 til 10 år med heterozygot eller ukjent familiær hyperkolesterolemi ble evaluert i en 12-ukers placebokontrollert studie.Effekter i denne aldersgruppen er ikke undersøkt. Av ezetimibe i behandlingsperioder> 12 uker (se pkt. 4.2, 4.8, 5.1 og 5.2).
ABSORCOL er ikke undersøkt hos pasienter under 6 år (se pkt. 4.2 og 4.8).
Sikkerhet og effekt av ABSORCOL administrert samtidig med simvastatin hos pasienter i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi ble evaluert i en kontrollert klinisk studie av ungdomsgutter (Tanner stadium II og høyere) og hos jenter i postmenstruert i minst et år.
I denne begrensede kontrollerte studien var det generelt ingen effekt på seksuell vekst eller modning hos unge gutter eller jenter, eller noen effekt på menstruasjonssykluslengden hos jenter. Effekten av ezetimib i en behandlingsperiode> 33 uker på vekst eller seksuell modning er imidlertid ikke undersøkt (se pkt. 4.2 og 4.8).
Sikkerhet og effekt av ABSORCOL administrert sammen med simvastatindoser på mer enn 40 mg daglig har ikke blitt undersøkt hos barn i alderen 10 til 17 år.
Sikkerhet og effekt av ABSORCOL administrert samtidig med simvastatin er ikke undersøkt hos barn i alderen
Den langsiktige effekten av ABSORCOL-terapi for å redusere sykelighet og dødelighet i voksen alder er ikke undersøkt hos pasienter under 17 år.
Bunter
Sikkerhet og effekt av ABSORCOL administrert med fibrater er ikke fastslått.
Hvis det er mistanke om kolelithiasis hos en pasient behandlet med ABSORCOL og fenofibrat, er galleblæreundersøkelser indisert og behandlingen bør avsluttes (se pkt. 4.5 og 4.8).
Syklosporin
Forsiktighet bør utvises når behandling med ABSORCOL startes i terapeutiske omgivelser, inkludert bruk av cyklosporin. Konsentrasjoner av cyklosporin bør overvåkes hos pasienter behandlet med ABSORCOL og cyklosporin (se pkt. 4.5).
Antikoagulantia
Hvis ABSORCOL legges til warfarin, et annet kumarinantikoagulant eller fluindion, bør International Normalized Ratio (INR) overvåkes på passende måte (se pkt. 4.5).
Hjelpestoffer
Pasienter med sjeldne problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.
I prekliniske studier viste det seg at ezetimibe ikke induserte cytokrom P450 -enzymer som er involvert i stoffskiftet. Det ble ikke observert noen klinisk signifikante farmakokinetiske interaksjoner mellom ezetimibe og legemidler som utsettes for metabolisme av cytokrom P450 1A2, 2D6, 2C8,
2C9 og 3A4, eller N-acetyltransferase.
I kliniske interaksjonsstudier hadde ezetimibe ingen effekt på farmakokinetikken til dapson, dekstrometorfan, digoksin, orale prevensjonsmidler (etinyløstradiol og levonorgestrel), glipizid, tolbutamid eller midazolam under samtidig administrering. Cimetidin, administrert sammen med ezetimibe, hadde ingen effekt på biotilgjengeligheten av ezetimib.
Antacida : Samtidig administrering av antacida reduserte absorpsjonshastigheten til ezetimib, men hadde ingen effekt på biotilgjengeligheten av ezetimib. Denne reduksjonen i absorpsjon anses ikke å være klinisk signifikant.
Kolestyramin: samtidig administrering av kolestyramin reduserte gjennomsnittsarealet under kurven (AUC) for totalt ezetimib (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) med omtrent 55%. Den ytterligere reduksjonen i lipoproteinkolesterol med lav tetthet (LDL-C) på grunn av tilsetning av ABSORCOL til kolestyramin kan reduseres ved denne interaksjonen (se pkt.4.2).
Bunter : Hos pasienter behandlet med fenofibrat og ABSORCOL, bør leger vurdere den mulige risikoen for kolelithiasis og galleblæresykdom (se pkt. 4.4 og 4.8).
Hvis det er mistanke om kolelithiasis hos en pasient behandlet med ABSORCOL og fenofibrat, er galleblæreundersøkelser indisert og behandlingen bør avsluttes (se pkt. 4.8).
Samtidig administrering av fenofibrat eller gemfibrozil økte moderat totale konsentrasjoner av ezetimib (henholdsvis ca. 1,5 og 1,7 ganger).
Samtidig administrering av ABSORCOL med andre fibrater er ikke undersøkt.
Fibrater kan øke utskillelsen av kolesterol i gallen, noe som kan føre til kolelithiasis.I dyreforsøk økte ezetimibe noen ganger kolesterolet i galleblæregallen, men ikke hos alle arter (se pkt. 5.3) Risiko for litogenisitet forbundet med terapeutisk bruk av ABSORCOL kan ikke utelukkes.
Statiner : Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaksjoner ble observert når ezetimibe ble gitt samtidig med atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin eller rosuvastatin.
Ciklosporin: I en studie av åtte post-nyretransplanterte pasienter med kreatininclearance> 50 ml / min ved stabile doser av cyklosporin, resulterte administrering av en enkelt 10 mg dose ABSORCOL i en 3,4 ganger økning (område 2, 3-7,9 ganger) av gjennomsnittlig AUC for total ezetimibe sammenlignet med en frisk kontrollpopulasjon fra en annen studie (n = 17) behandlet med ezetimibe alene.I en annen studie viste en nyretransplantert pasient med alvorlig nyreinsuffisiens ved behandling med cyklosporin og med flere andre legemidler. eksponering for total ezetimibe 12 ganger høyere enn for relative kontroller behandlet med ezetimibe alene. I en crossover-studie med to perioder på tolv friske individer resulterte daglig administrering av 20 mg ezetimibe i 8 dager med en enkelt dose på 100 mg ciklosporin på dag 7 i gjennomsnittlig 15% økning i AUC for ciklosporin (varierer fra 10% reduseres til en 51% økning) sammenlignet med en enkeltdose på 100 mg cyklosporin alene. En kontrollert studie av effekten av samtidig administrering av ezetimib på syklosporineksponering hos nyretransplanterte pasienter er ikke utført. Forsiktighet bør utvises når behandling med ABSORCOL startes i forbindelse med behandlinger, inkludert bruk av cyklosporin. Konsentrasjoner av cyklosporin bør overvåkes hos pasienter behandlet med ABSORCOL og cyklosporin (se pkt. 4.4).
Antikoagulantia: Samtidig administrering av ezetimibe (10 mg én gang daglig) hadde ingen signifikant effekt på warfarins biotilgjengelighet og protrombintid i en studie av tolv friske voksne menn. Imidlertid har det vært rapportert etter markedsføring om økninger i International Normalized Ratio (INR) hos pasienter som hadde tilsatt ABSORCOL til warfarin eller fluindion. Hvis ABSORCOL tilsettes warfarin, et annet kumarinantikoagulant eller fluindion, bør INR -verdien overvåkes tilstrekkelig (se pkt. 4.4).
04.6 Graviditet og amming
Samtidig administrering av ABSORCOL og et statin er kontraindisert under graviditet og amming (se pkt. 4.3), se det spesifikke statindatabladet.
Svangerskap:
ABSORCOL skal bare gis til gravide hvis det er klart nødvendig. Det foreligger ingen kliniske data om bruk av ABSORCOL under graviditet. Dyrestudier om bruk av ezetimibe alene har ikke vist tegn på direkte eller indirekte skadelige effekter på graviditet, embryofoetal utvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se avsnitt 5.3).
Foringstid:
ABSORCOL skal ikke brukes under amming Studier på rotter har vist at ezetimibe utskilles i melk Det er ikke kjent om ezetimibe skilles ut i morsmelk.
Fruktbarhet:
Det finnes ingen data fra kliniske studier om effekten av ezetimib på menneskelig fruktbarhet. Ezetimibe hadde ingen effekt på fruktbarheten hos hann- eller hunnrotter (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men når du kjører kjøretøy eller bruker maskiner, bør det tas i betraktning at svimmelhet er rapportert.
04.8 Bivirkninger
Kliniske studier og erfaring etter markedsføring
I kliniske studier med opptil 112 ukers varighet ble ABSORCOL 10 mg / dag administrert til 2 396 pasienter alene, med en statin til 11 308 pasienter, eller med fenofibrat til 185 pasienter. Bivirkninger var vanligvis milde og forbigående. Den totale forekomsten av bivirkninger mellom ABSORCOL og placebo var lik. På samme måte var seponeringshastigheten på grunn av bivirkninger sammenlignbar mellom ABSORCOL og placebo.
ABSORCOL gitt alene eller i kombinasjon med et statin:
Følgende bivirkninger ble observert hos pasienter behandlet med ABSORCOL (N = 2.396) og med en høyere forekomst enn placebo (N = 1.159) eller hos pasienter behandlet med ABSORCOL i kombinasjon med et statin (N = 11.308) og med en forekomst høyere enn med statinet gitt alene (N = 9 361). Bivirkninger etter markedsføring er avledet fra rapporter inkludert ABSORCOL gitt alene eller sammen med en statin.
Frekvenser er definert som: svært vanlige (≥1 / 10); vanlig (≥1 / 100,
ABSORCOL administrert samtidig med fenofibrat: Gastrointestinale lidelser: magesmerter (vanlig).
I en multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie hos pasienter med blandet hyperlipidemi, ble 625 pasienter behandlet i opptil 12 uker og 576 pasienter i opptil 1 år. I denne studien fullførte 172 pasienter behandlet med ABSORCOL og fenofibrat 12 ukers behandling og 230 pasienter behandlet med ABSORCOL og fenofibrat (inkludert 109 behandlet med ABSORCOL alene de første 12 ukene) fullførte 1 års behandling. Studien var ikke designet for å sammenligne behandlingsgrupper for sjeldne hendelser. Forekomstraten (95% KI) for klinisk relevante økninger i serumtransaminaser (> 3 X ULN, påfølgende) var 4,5% og 2,7% for fenofibrat alene og for ABSORCOL administrert samtidig med fenofibrat, justert for eksponering for behandling. for kolecystektomi var henholdsvis 0,6% og 1,7% for fenofibrat alene og for ABSORCOL administrert samtidig med fenofibrat (se pkt. 4.4 og 4.5).
Pediatriske pasienter (6 til 17 år)
I en studie utført hos pediatriske pasienter (6 til 10 år) med heterozygot eller ukjent familiær hyperkolesterolemi (n = 138), ble forhøyninger i ALAT og / eller ASAT (≥3 X ULN, påfølgende) observert hos "1,1% (1 pasient) av pasientene i ezetimibgruppen mot 0% av pasientene i placebogruppen. Det var ingen økning i CPK -verdier (≥10 X ULN). Ingen tilfeller av myopati ble rapportert.
I en egen studie med ungdomspasienter (10 til 17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (n = 248), ble forhøyninger i ALAT og / eller ASAT (≥ 3 X ULN, påfølgende) observert hos 3% av pasientene (4 pasienter) ) i gruppen ezetimibe / simvastatin mot 2% av pasientene (2 pasienter) i simvastatin monoterapigruppen; prosentandelen for økning i CPK -verdier (≥ 10 X ULN) var henholdsvis 2% (2 pasienter) og 0%. Ingen tilfeller av myopati er rapportert.
Disse studiene er ikke egnet for å sammenligne sjeldne bivirkninger.
Pasienter med kronisk nyresykdom
I studien av hjerte- og nyrebeskyttelse (SHARP) (se pkt.5.1), som involverte over 9000 pasienter behandlet med en fastdosekombinasjon av ABSORCOL 10 mg med simvastatin 20 mg daglig (n = 4650) eller placebo (n = 4620), sikkerhetsprofilene var sammenlignbare over en median oppfølgingsperiode på 4,9 år. Bare alvorlige bivirkninger og seponering på grunn av eventuelle bivirkninger ble registrert i denne studien. Avbruddshastigheten på grunn av bivirkninger var sammenlignbar (10,4% hos pasienter behandlet med ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin, 9,8% hos pasienter behandlet med placebo). Forekomsten av myopati / rabdomyolyse var 0,2% hos pasienter behandlet med ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin og 0,1% hos pasienter behandlet med placebo. Konsekvente økninger i transaminaser (> 3 X ULN) forekom hos 0, 7% av pasientene som ble behandlet med ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin sammenlignet med 0,6% av pasientene behandlet med placebo I denne studien var det ingen statistisk signifikante økninger i forekomsten av forhåndsspesifiserte bivirkninger, inkludert kreft (9, 4% for ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin, 9,5% for placebo ), hepatitt, kolecystektomi eller komplikasjoner av gallestein eller pankreatitt.
Diagnostiske undersøkelser
I monoterapikontrollerte kliniske studier var forekomsten av klinisk viktige økninger i serumtransaminaser (ALAT og / eller ASAT 3 X ULN, påfølgende verdier) lik mellom ABSORCOL (0,5%) og placebo (0, 3%). I samtidige kliniske studier, forekomsten var 1,3% for pasienter som ble behandlet med ABSORCOL i kombinasjon med et statin og 0,4% for pasienter som ble behandlet med et statin alene. stigninger var generelt asymptomatiske, ikke assosiert med kolestase, og returnerte til baseline etter avsluttet behandling eller med fortsatt behandling (se avsnitt 4.4).
I kliniske studier ble CPK -verdier> 10 X ULN rapportert for 4 av 1 674 (0,2%) pasienter behandlet med ABSORCOL alene sammenlignet med 1 av 786 (0,1%) pasienter som fikk placebo, og for 1 av 917 pasienter (0,1%) co -administrert med ABSORCOL og et statin sammenlignet med 4 av 929 pasienter (0,4%) behandlet med et statin alene. Det var ingen overdreven myopati eller rabdomyolyse assosiert med ABSORCOL sammenlignet med kontrollarmen (placebo eller statin alene) (se pkt. 4.4).
04.9 Overdosering
I kliniske studier var administrering av ezetimibe 50 mg / dag til 15 friske individer i opptil 14 dager, eller 40 mg / dag til 18 pasienter med primær hyperkolesterolemi i opptil 56 dager generelt godt tolerert. Hos dyr ble det ikke observert toksisitet etter enkle orale doser på 5000 mg / kg ezetimibe hos rotter og mus og 3000 mg / kg hos hunder.
Noen få tilfeller av overdose med ABSORCOL er rapportert; de fleste av dem var ikke forbundet med negative opplevelser. Bivirkninger rapportert var ikke alvorlige. Ved overdosering bør symptomatiske og støttende tiltak brukes.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: andre lipidmodifiserende stoffer. ATC -kode: C10AX09
ABSORCOL er en del av en ny klasse av lipidsenkende stoffer som selektivt hemmer tarmabsorpsjonen av kolesterol og beslektede plantesteroler ABSORCOL er aktivt oralt og har en spesifikk virkningsmekanisme som skiller seg fra andre klasser av kolesterolsenkende stoffer (f.eks. : statiner, gallsyresekvestranter [harpikser], fibrinsyrederivater og plantestanoler) Det molekylære målet for ezetimib er steroltransportøren, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ansvarlig for tarmopptak av kolesterol og fytosteroler.
Ezetimibe er lokalisert på børstekanten av tynntarmen og hemmer absorpsjonen av kolesterol og forårsaker en reduksjon i passering av tarmkolesterol til leveren.
Statiner reduserer syntesen av kolesterol i leveren, og disse forskjellige mekanismene gir sammen en komplementær reduksjon av kolesterol. I en 2-ukers klinisk studie av 18 hyperkolesterolemiske pasienter, hemmet ezetimibe tarmkolesterolabsorpsjonen med 54% sammenlignet med placebo.
En rekke prekliniske studier ble utført for å bestemme selektiviteten til ezetimib for å hemme absorpsjonen av kolesterol. Ezetimibe hemmet absorpsjonen av [14C] -kolesterol uten effekt på absorpsjonen av triglyserider, fettsyrer, gallsyrer, progesteron, etinyløstradiol eller fettløselige vitamin A og D.
Epidemiologiske studier har fastslått at kardiovaskulær sykelighet og dødelighet varierer direkte med totalt kolesterol og LDL -kolesterolnivå og omvendt med HDL -kolesterolnivåer. En gunstig effekt av ABSORCOL på kardiovaskulær sykelighet og dødelighet er ennå ikke påvist.
KLINISKE STUDIER
I kontrollerte kliniske studier ble ABSORCOL gitt enten alene eller i kombinasjon med et statin signifikant redusert totalt (C-totalt) kolesterol, lavdensitetslipoprotein (LDL-C) kolesterol, apolipoprotein B (Apo B) og triglyserider (TG) og økt høyt tetthet lipoprotein (HDL-C) kolesterol hos pasienter med hyperkolesterolemi.
Primær hyperkolesterolemi
I en 8-ukers, dobbeltblind, placebokontrollert studie, 769 pasienter med hyperkolesterolemi allerede på statinmonoterapi og som ikke klarte å oppnå LDL-C-målet i henhold til National Cholesterol Education Program (NCEP) (siden 2, 6 til 4,1 mmol / l [100 til 160 mg / dl] avhengig av baseline-egenskaper) ble randomisert til å motta enten ABSORCOL 10 mg eller placebo i tillegg til deres eksisterende statinbehandling.
Blant statinbehandlede pasienter som ikke nådde utgangspunktet LDL-C-mål (? 82%), oppnådde signifikant flere pasienter randomisert til ABSORCOL studiens endepunkt LDL-C-mål sammenlignet med pasienter randomisert til placebo, henholdsvis 72%og 19%. Tilsvarende reduksjoner i LDL-C var signifikant forskjellige (25% og 4% for ABSORCOL vs. henholdsvis placebo). Videre la ABSORCOL til statinbehandling signifikant redusert total-C, Apo B, TG og økt HDL-C sammenlignet med placebo.
ABSORCOL eller placebo lagt til statinbehandling reduserte median C-reaktivt protein med henholdsvis 10% eller 0% fra baseline.
I to 12-ukers, placebokontrollerte, randomiserte, dobbeltblindede, 1719 pasienter med primær hyperkolesterolemi, reduserte ABSORCOL 10 mg signifikant total-C (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%) og TG (8%) og økt HDL-C (3%) sammenlignet med placebo. ABSORCOL hadde heller ingen effekt på plasmakonsentrasjoner av fettløselige vitamin A, D og E over tid med protrombin og, som andre lipidsenkende legemidler, gjorde det ikke endre produksjonen av adrenokortikosteroider.
I en multisenter, dobbeltblind, kontrollert klinisk studie (ENHANCE) ble 720 pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi randomisert til å få ezetimibe 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) for 2 år. Hovedmålet med studien var å undersøke effekten av kombinasjonsterapien ezetimibe / simvastatin på tykkelsen av tunica intima og media (IMT) av halspulsåren sammenlignet med simvastatin alene. Virkningen av denne markøren er ennå ikke påvist. Surrogat for kardiovaskulær sykelighet og dødelighet.
Det primære endepunktet, endringen i gjennomsnittlig IMT for alle seks halspulsegmentene, var ikke signifikant forskjellig (p = 0,29) mellom de to behandlingsgruppene basert på B-modus ultralydmålinger. Med ezetimibe 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg alene, økte tykkelsen på intima og medial tunika med henholdsvis 0,0111 mm og 0,0058 mm over 2-års studietid (ved baseline var gjennomsnittlig carotis IMT-måling henholdsvis Henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg reduserte LDL-C, total-C, Apo B og TG betydelig mer enn simvastatin 80 mg. For de to behandlingsgruppene var prosentøkningen i C -HDL lik. Bivirkninger rapportert med ezetimibe 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg stemte overens med den kjente sikkerhetsprofilen.
Kliniske studier på pediatriske pasienter (6 til 17 år)
I en multisenter, dobbeltblind, kontrollert studie, 138 pasienter (59 gutter og 79 jenter), 6 til 10 år (gjennomsnittsalder 8,3 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (IF heterozygot) eller ikke-familiære verdier LDL-C-baseline frekvenser fra 3,74 til 9,92 mmol / L ble randomisert til ABSORCOL 10 mg eller placebo i 12 uker.
I uke 12 reduserte ABSORCOL signifikant total-C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) og ikke- HDL-C (-26% mot 0%) sammenlignet med placebo. Resultatene var like mellom de to behandlingsgruppene for TG og HDL-C (-6% vs. + 8%, og + 2% vs. + 1%, henholdsvis).
I en multisenter, dobbeltblind, kontrollert studie, 142 gutter (Tanner stadium II og høyere) og 106 postmenarche jenter, 10 til 17 år (gjennomsnittsalder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (IF heterozygot) med baseline LDL-C verdier mellom 4,1 og 10,4 mmol / L ble randomisert til ABSORCOL 10 mg samtidig administrert med simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uker, ABSORCOL og simvastatin 40 mg co -administrert eller simvastatin 40 mg alene de neste 27 ukene, og deretter administrerte ABSORCOL og simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) åpen etikett i 20 uker.
I uke 6 reduserte ABSORCOL samtidig med simvastatin (alle doser) signifikant total C (38% mot 26%), LDL-C (49% mot 34%), Apo B (39% mot 27%) og ikke- HDL-C (47% mot 33%) sammenlignet med simvastatin alene (alle doser). Resultatene var like mellom de to behandlingsgruppene for TG og HDL-C (-17% mot -12% og + 7% mot + 6%, I uke 33 var resultatene konsistente med resultatene i uke 6 og signifikant flere pasienter på ABSORCOL og simvastatin 40 mg (62%) oppnådde et ideelt terapeutisk mål i henhold til NCEP AAP (
Sikkerhet og effekt av ABSORCOL administrert sammen med simvastatindoser større enn 40 mg daglig har ikke blitt undersøkt hos barn i alderen 10 til 17. Sikkerhet og effekt av ABSORCOL administrert sammen med simvastatin er ikke undersøkt. pediatriske pasienter
Homozygot familiell hyperkolesterolemi (homozygot IF)
En 12 ukers, dobbeltblind, randomisert studie inkluderte 50 pasienter med en klinisk og / eller genotypisk diagnose av homozygot IF som ble behandlet med atorvastatin eller simvastatin (40 mg) med eller uten samtidig LDL-aferes. ABSORCOL gitt med atorvastatin (40 eller 80 mg) eller simvastatin (40 eller 80 mg) reduserte LDL-C betydelig med 15% sammenlignet med å øke dosen av simvastatin eller atorvastatin som monoterapi fra 40 til 80 mg.
Homozygot sitosterolemi (fytosterolemi)
I en 8 ukers, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble 37 pasienter med homozygot sitosterolemi randomisert til å få ABSORCOL 10 mg (n = 30) eller placebo (n = 7). Noen pasienter ble behandlet med andre legemidler (f.eks. Statiner, harpikser). ABSORCOL reduserte de to viktigste plantesterolene, sitosterol og campesterol, med henholdsvis 21% og 24% fra baseline. Effekten av reduserte sitosterolnivåer på sykelighet og dødelighet i denne populasjonen er ukjent.
Forebygging av større vaskulære hendelser ved kronisk nyresykdom (CKD)
Studien av hjerte- og nyrebeskyttelse (SHARP) var en multinasjonal, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie av 9438 pasienter med kronisk nyresykdom, hvorav en tredjedel var i dialyse ved baseline. Totalt 4650 pasienter ble tildelt en kombinasjon av faste doser av ABSORCOL 10 mg med simvastatin 20 mg og 4620 pasienter til placebo, og fulgte median 4,9 år. Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 62 år og 63% var menn, 72% kaukasisk, 23% diabetiker, og for de som ikke var i dialyse var gjennomsnittlig estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. Det var ingen lipidbasert inkluderingskriterium for studien. Gjennomsnittlig grunnlinje LDL-C var 108 mg / dL. Etter ett år, inkludert pasienter som ikke lenger tok studiemedisin, ble LDL-C redusert med 26% sammenlignet med placebo med simvastatin 20 mg alene og med 38% av ABSORCOL 10 mg i kombinasjon med simvastatin 20 mg.
Den primære sammenligningen spesifisert i SHARP-protokollen var en "intensjon-til-behandling-analyse av" større vaskulære hendelser "(MVE; definert som ikke-dødelig hjerteinfarkt eller hjertedød, hjerneslag eller noen revaskulariseringsprosedyre) bare hos de pasientene som opprinnelig ble randomisert til ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin (n = 4.193) eller placebo (n = 4.191). Sekundære analyser inkluderte samme sammensatte analysert for hele den randomiserte kohorten (studiestart eller 1 år) til ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin (n = 4.650) eller placebo (n = 4620) samt komponentene i denne kompositten.
Den primære endepunktsanalysen viste at ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin signifikant reduserte risikoen for større vaskulære hendelser (749 hendelsespasienter i placebogruppen vs. 639 i ABSORCOL i kombinasjon med simvastatingruppen) med en relativ risikoreduksjon på 16% (p = 0,001).
Imidlertid tillot utformingen av denne studien ikke et separat bidrag fra monokomponenten ezetimib til effekt for å redusere risikoen for større vaskulære hendelser hos pasienter med CKD signifikant.
De individuelle komponentene i MVEene i alle randomiserte pasienter er vist i tabell 1. ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin reduserte risikoen for slag og enhver revaskulariseringsprosedyre signifikant, uten signifikante numeriske forskjeller til fordel for ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin for ikke-dødelig hjerteinfarkt infarkt og hjertedød.
Tabell 1
Store vaskulære hendelser etter behandlingsgruppe hos alle randomiserte pasienter i SHARPa
en Intensjon-å-behandle analyse av alle SHARP-pasienter randomisert til ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin eller placebo ved baseline eller 1 år
b MAE; definert som sammensatt av ikke-dødelig hjerteinfarkt, koronardød, ikke-hemoragisk slag eller noen form for revaskularisering
Den absolutte reduksjonen i LDL-kolesterol oppnådd med ABSORCOL i kombinasjon med simvastatin var lavere blant pasienter med lavere LDL-C (
Aortastenose
Simvastatin og Ezetimibe for behandling av aortastenose (SEAS) var en multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert studie med en median varighet på 4,4 år hos 1.873 pasienter med asymptomatisk aortastenose (AS), dokumentert av en maksimal aortastrømshastighet målt av Doppler mellom 2,5 og 4,0 m / s. Bare pasienter ble registrert for hvem statinbehandling ikke ble ansett som nødvendig for å redusere risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. Pasientene ble randomisert i et 1: 1-forhold for å få placebo eller ezetimibe 10 mg og simvastatin 40 mg daglig samtidig administrering.
Det primære endepunktet var sammensetningen av store kardiovaskulære hendelser (MCE) bestående av kardiovaskulær død, kirurgisk aortaklaff-erstatning (AVR), kongestiv hjertesvikt (CHF) som følge av progresjon av AS, ikke-dødelig hjerteinfarkt, koronar bypass bypass (CABG) ), perkutan koronar intervensjon (PCI), sykehusinnleggelse for ustabil angina og ikke-hemoragisk slag De viktigste sekundære endepunktene var sammensetninger av undergrupper av hendelseskategoriene til det primære endepunktet.
Sammenlignet med placebo reduserte ikke ezetimibe / simvastatin 10/40 mg signifikant risikoen for MCE. Det primære utfallet forekom hos 333 pasienter (35,3%) i gruppen ezetimibe / simvastatin og hos 355 pasienter (38,2%) i placebogruppen (fareforhold i gruppen ezetimibe / simvastatin, 0,96; konfidensintervall 95%, 0,83 til 1,12; p = 0,59) Aortaklaff -erstatning ble utført hos 267 pasienter (28,3%) i ezetimibe / simvastatin -gruppen og hos 278 pasienter (29,9%) i placebogruppen (fareforhold, 1,00; 95%KI, 0,84 til 1,18; p = 0,97) Færre pasienter hadde iskemiske kardiovaskulære hendelser i gruppen ezetimibe / simvastatin (n = 148) sammenlignet med placebogruppen (n = 187) (fareforhold, 0,78; 95% KI, 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsakelig pga. til det færre antallet pasienter de hadde gjennomgått koronar bypass -podning.
Kreft forekom hyppigere i gruppen ezetimibe / simvastatin (105 mot 70, p = 0,01). Den kliniske relevansen av denne observasjonen er usikker fordi i den større SHARP -studien var det totale antallet pasienter med alle typer hendelseskreft (438 i ezetimibe / simvastatin -gruppen mot 439 i placebogruppen) ikke annerledes, og derfor var SEAS -studiens resultat ikke annerledes. blitt bekreftet av SHARP.
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon: Etter oral administrering absorberes ezetimibe raskt og konjugeres i stor grad til det farmakologisk aktive fenoliske glukuronid (ezetimibe-glukuronid). Middel maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) observeres innen 1-2 timer for ezetimibe-glukuronid og 4-12 timer for ezetimibe Absolutt Biotilgjengeligheten til ezetimib kan ikke bestemmes ettersom forbindelsen er praktisk talt uløselig i et vandig medium egnet for injeksjon.
Samtidig administrering av mat (fettrik eller ikke-fet mat) hadde ingen effekt på oral biotilgjengelighet av ezetimib ved administrering som ABSORCOL 10 mg tabletter. ABSORCOL kan gis med eller uten måltider.
Fordeling : Ezetimibe og ezetimibe-glukuronid er henholdsvis 99,7% og 88-92% bundet til humane plasmaproteiner.
Biotransformasjon: Ezetimibe metaboliseres hovedsakelig i tynntarmen og leveren via glukuronidkonjugering (en fase II -reaksjon) med påfølgende galleutskillelse.Minimal oksidativ metabolisme (en fase I-reaksjon) ble observert hos alle evaluerte arter. Ezetimibe og ezetimibe-glukuronid er de viktigste stoffavledede forbindelsene som finnes i plasma, og står for omtrent 10-20% og 80-90% av det totale legemidlet som finnes i plasma , henholdsvis. Både ezetimibe og ezetimibe-glukuronid tømmes sakte fra plasma med tegn på signifikant enterohepatisk sykling. Halveringstiden til ezetimib og ezetimibe-glukuronid er omtrent 22 timer.
Eliminering : Etter oral administrering av 14C ezetimibe (20 mg) til mennesker, var total ezetimibe omtrent 93% av den totale plasma -radioaktiviteten. Omtrent 78% og 11% av den administrerte radioaktiviteten ble gjenopprettet i henholdsvis avføring og urin i løpet av en 10-dagers prøveoppsamlingsperiode. Etter 48 timer var det ingen påviselige nivåer av radioaktivitet i plasmaet.
Spesielle populasjoner :
Pediatriske pasienter
Farmakokinetikken til ezetimib er lik mellom barn ≥ 6 år og voksne. Farmakokinetiske data i den pediatriske populasjonen
Geriatriske pasienter
Plasmakonsentrasjoner av total ezetimib er omtrent dobbelt så høye hos eldre (≥ 65 år) som hos unge (18-45 år). LDL-C-reduksjon og sikkerhetsprofil er sammenlignbare mellom eldre og yngre personer behandlet med ABSORCOL Derfor er det ingen dosejustering er nødvendig hos eldre.
Leverinsuffisiens
Etter administrering av en enkelt 10 mg dose ezetimibe, økte gjennomsnittlig AUC for total ezetimibe omtrent 1,7 ganger hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child Pugh score 5 eller 6), sammenlignet med friske personer. I en 14-dagers flerdose (10 mg / dag) studie hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child Pugh score 7 til 9), økte gjennomsnittlig AUC for total ezetimibe omtrent 4 ganger per dag 1 og på dag 14 sammenlignet med friske personer . Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. På grunn av de ukjente effektene av økt eksponering for ezetimibe hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh score> 9), anbefales ikke ABSORCOL til disse pasientene (se pkt. 4.4).
Nyresvikt
Etter en enkelt 10 mg dose ezetimibe hos pasienter med alvorlig nyresykdom (n = 8; gjennomsnittlig CrCl ≤30 ml / min / 1,73 m2), økte gjennomsnittlig AUC for totalt ezetimibe med omtrent 1,5 ganger sammenlignet med friske personer (n = 9). Dette resultatet anses ikke som klinisk signifikant. Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
En ekstra pasient i denne studien (etter nyretransplantasjon og behandlet med multippel medikamentell behandling inkludert cyklosporin) hadde en 12 ganger "eksponering for" total ezetimibe.
Kjønn
Plasmakonsentrasjonen av total ezetimib er litt høyere (ca. 20%) hos kvinner enn hos menn LDL-C-reduksjon og sikkerhetsprofil er sammenlignbare mellom menn og kvinner behandlet med ABSORCOL. Ingen dosejustering er derfor nødvendig. Basert på kjønn.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Studier av kronisk toksisitet av ezetimib hos dyr identifiserte ikke målorganer for toksiske effekter. Hos hunder behandlet i fire uker med ezetimibe (≥0,03 mg / kg / dag) økte kolesterolkonsentrasjonen i cystisk galle med en faktor 2,5 til 3,5. I en ettårig studie på hunder behandlet med doser på opptil 300 mg / kg / dag, ble det imidlertid ikke observert noen økning i forekomsten av kolelithiasis eller andre hepatobiliære effekter. Disse dataenes betydning for mennesker er ukjent. En risiko for litogen effekt forbundet med terapeutisk bruk av ABSORCOL kan ikke utelukkes.
I samtidig administrasjonsstudier med ezetimibe og statiner var de toksiske effektene hovedsakelig de som vanligvis er forbundet med statiner. Noen av de toksiske effektene var mer uttalt enn de som ble sett med statinbehandling alene. Dette tilskrives farmakokinetiske og farmakodynamiske interaksjoner ved samtidig administrering. Denne typen interaksjoner forekom ikke i kliniske studier. Episoder av myopati forekom hos rotter bare etter eksponering for doser flere ganger høyere enn den terapeutiske dosen hos mennesker (omtrent 20 ganger AUC -nivået for statiner og 500 til 2000 ganger AUC -nivået for aktive metabolitter).
I en serie essays in vivo og in vitro Ezetimibe, gitt alene eller samtidig med statiner, viste ikke genotoksisk potensial. Langsiktige kreftfremkallende tester på ezetimibe var negative.
Ezetimibe hadde ingen effekt på fruktbarheten hos hann- eller hunnrotter, var ikke teratogen hos rotter eller kaniner, og påvirket heller ikke prenatal eller postnatal utvikling. Ezetimibe krysset placentabarrieren hos gravide rotter og behandlede kaniner. Med flere doser på 1000 mg / kg. / dag. Samtidig administrering av ezetimibe og statiner var ikke teratogent hos rotter. Hos gravide kaniner ble det observert et lite antall skjelettdeformiteter (sammensmelting av thorax- og caudalvirvler, redusert antall caudalvirvler). Administrasjon av ezetimibe i kombinasjon med lovastatin har vist seg å ha dødelige effekter på embryoet.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kroskarmellosenatrium
Laktosemonohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokrystallinsk cellulose
Povidon (K29-32)
Natriumlaurylsulfat
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Må ikke oppbevares over 30 ° C.
Blister: Oppbevares i originalpakningen for å beskytte medisinen mot fuktighet.
Flasker: Hold flasken tett lukket for å beskytte medisinen mot fuktighet.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Gjennomsiktig enkeltdose blister i polyklorotrifluoretylen / PVC sveiset til et aluminium / papir / polyester belegg med vinylharpiks. Tablettene kan ekstraheres ved å løfte aluminium / papir / polyesterfolien
Pakninger med 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 98, 100 eller 300 tabletter.
Gjennomsiktig polyklorotrifluoretylen / PVC blister sveiset til et aluminiumsbelegg med vinylharpiks. Tablettene kan trekkes ut ved å trykke på plastlommen.
Pakninger med 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 eller 300 tabletter.
Gjennomsiktig enkeltdose blister i polyklorotrifluoretylen / PVC belagt med aluminium. Tablettene kan trekkes ut ved å trykke på plastlommen.
Pakninger med 50, 100 eller 300 tabletter.
HDPE -flaske med polypropylenhette, som inneholder 100 tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
ADDENDA PHARMA Srl, Via Shakespeare, 47
00144 Roma
Eksklusiv forhandler til salgs i Italia:
SIGMA-TAU I.F.R. S.p.A. Via Pontina km 30 400
00040 Pomezia (RM)
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
7 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036018012
10 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036018024
14 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036018036
20 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036018253
28 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036018048
30 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036018051
50 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036018063
98 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036018075
100 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036018087
300 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL / PAPIR AIC n.036018099
7 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018101
10 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018113
14 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018125
20 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018265
28 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018137
30 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018149
50 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018152
84 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018238
90 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018226
98 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018164
100 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018176
300 tabletter i PCTFE / PVC / AL AIC -blister n.036018188
50 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL AIC n.036018190
100 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL AIC n.036018202
300 tabletter i enkeltdose blisterpakninger PCTFE / PVC / AL AIC n.036018214
100 tabletter i flaske HDPE AIC n.036018240
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Februar 2007
