Aktive ingredienser: Humant papillomavirusvaksine [type 6, 11, 16, 18] (rekombinant, adsorbert)
Gardasil, injeksjonsvæske, suspensjon
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
GARDASIL INJEKTERbar oppheng
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
1 dose (0,5 ml) inneholder omtrent:
Humant papillomavirus 1 type 6 L1 -protein 20 mcg
Humant papillomavirus 1 type 11 L1 -protein 40 mcg
Humant papillomavirus 1 type 16 L1 protein 40 mcg
Humant papillomavirus 1 type 18 L1 protein 20 mcg
1 Humant papillomavirus = HPV.
2 L1-protein i form av viruslignende partikler produsert av gjærceller (Saccharomycescerevisiae CANADE 3C-5 (Stamme 1895)) ved rekombinant DNA-teknologi.
3 adsorbert på amorft aluminiumhydroksyfosfatsulfat -adjuvans (0,225 milligram Al).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Suspensjon for injeksjon.
Før risting kan Gardasil fremstå som en klar væske med et hvitt bunnfall. Etter grundig omrøring fremstår den som en hvit, opaliserende væske.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Gardasil er en vaksine indisert for bruk fra 9 år for å forebygge:
- precancerøse kjønnsskader (i livmorhalsen, vulva og vagina), precancerøse analskader, livmorhalskreft og analkreft forårsaket av ulike onkogene typer humant papillomavirus (HPV)
- kjønnsskader (condyloma acuminata) forårsaket av spesifikke typer HPV
Se avsnitt 4.4 og 5.1 for viktig informasjon om støttende data for terapeutiske indikasjoner.
Bruken av Gardasil må etableres i samsvar med offisielle anbefalinger.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Enkeltpersoner fra 9 til 13 år inkludert
Gardasil kan administreres i henhold til en 2 -doseringsplan (0,5 ml etter 0,6 måneder) (se pkt.5.1).
Hvis den andre dosen vaksine gis tidligere enn 6 måneder etter den første dosen, bør alltid en tredje dose gis.
Alternativt kan Gardasil administreres i henhold til en tredoseringsplan (0,5 ml ved 0, 2, 6 måneder).
Den andre dosen bør administreres minst en måned etter den første dosen og den tredje dosen minst 3 måneder etter den andre dosen. Alle tre dosene bør administreres innen en periode på 1 år.
Personer i alderen 14 og over
Gardasil bør administreres i henhold til en tredoseringsplan (0,5 ml ved 0, 2, 6 måneder).
Den andre dosen bør gis minst en måned etter den første dosen og den tredje dosen skal gis minst 3 måneder etter den andre dosen. Alle tre dosene bør administreres innen 1 års periode.
Bruk av Gardasil må være i samsvar med offisielle anbefalinger.
Pediatrisk populasjon:
Sikkerhet og effekt av Gardasil hos barn under 9 år er ikke fastslått.Det finnes ingen data (se pkt.5.1).
Det anbefales at personer som får en første dose Gardasil fullfører vaksinasjonskurset med Gardasil (se pkt. 4.4).
Behovet for en boosterdose er ikke fastslått.
Administrasjonsmåte
Vaksinen bør administreres ved intramuskulær injeksjon. Det foretrukne stedet er deltoidregionen av overarmen eller det overlegne anterolaterale området av låret.
Gardasil må ikke injiseres intravaskulært. Subkutan og intradermal administrering er ikke undersøkt. Disse administrasjonsmåtene anbefales ikke (se pkt. 6.6).
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene.
Personer som utvikler symptomer som indikerer overfølsomhet etter å ha mottatt en dose Gardasil, bør ikke få ytterligere doser Gardasil.
Administrasjon av Gardasil bør utsettes hos personer som lider av akutt alvorlig febersykdom. Tilstedeværelsen av en mindre infeksjon, for eksempel en mild infeksjon i øvre luftveier eller mild feber, er imidlertid ikke en kontraindikasjon mot immunisering.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Beslutningen om å vaksinere et individ må ta hensyn til risikoen for tidligere HPV -eksponering og den potensielle fordelen med vaksinasjon.
Som med alle injiserbare vaksiner, bør tilstrekkelig medisinsk behandling alltid være lett tilgjengelig i tilfelle en sjelden anafylaktisk reaksjon etter administrering av vaksinen.
Synkope (besvimelse) kan forekomme etter, eller til og med, enhver vaksinasjon, spesielt hos ungdom, som en psykogen reaksjon på nålinjeksjon.Dette fenomenet kan ledsages av forskjellige nevrologiske lidelser som forbigående synsforstyrrelser, parestesi og toniske bevegelser. -Kloniske lemmer under restitusjonsfase Derfor bør vaksinerte personer holdes under observasjon i omtrent 15 minutter etter administrering av vaksinen.
Det er viktig at tilstrekkelige prosedyrer er på plass for å unngå skader forårsaket av besvimelse.
Som med alle andre vaksiner kan det hende at vaksinasjon med Gardasil ikke garanterer beskyttelse av alle vaksinerte individer.
Gardasil vil bare beskytte mot sykdommer forårsaket av HPV -typer 6, 11, 16 og 18, og i begrenset grad mot sykdommer forårsaket av noen relaterte HPV -typer (se avsnitt 5.1). Derfor må passende forholdsregler mot seksuelt overførbare sykdommer fortsatt følges.
Gardasil er kun indisert for profylaktisk bruk og har ingen effekt på aktive infeksjoner eller etablert klinisk HPV -sykdom. Gardasil ble ikke vist å ha en terapeutisk effekt. Vaksinen er derfor ikke indisert for behandling av livmorhalskreft, høykvalitets dysplastiske lesjoner i livmorhalsen, vulva og skjede eller kjønnsvorter. Vaksinen er heller ikke indisert for å forhindre progresjon av andre eksisterende lesjoner relatert til humant papillomavirus.
Gardasil forhindrer ikke skade på grunn av en vaksine -HPV -type hos personer infisert med samme HPV -type på tidspunktet for vaksinasjon (se pkt.5.1).
For bruk av Gardasil hos voksne kvinner må variabiliteten i forekomsten av HPV -typer i forskjellige geografiske områder tas i betraktning.
Vaksinasjon erstatter ikke rutinemessig cervikal screening. Siden ingen vaksine er 100% effektiv og siden Gardasil ikke beskytter mot alle typer HPV eller allerede eksisterende HPV-infeksjoner, er rutinemessig cervikal screening fortsatt kritisk og bør gjøres i samsvar med lokale anbefalinger.
Sikkerheten og immunogenisiteten til vaksinen ble evaluert hos personer med kjent HIV -infeksjon i alderen 7 til 12 år (se pkt. 5.1). Personer med redusert immunrespons, på grunn av bruk av sterk immunsuppressiv terapi, en genetisk defekt eller andre årsaker, kan ikke svare på vaksinen.
Denne vaksinen bør administreres med forsiktighet til personer med trombocytopeni eller annen koagulasjonsforstyrrelse, da blødning kan forekomme hos disse personene etter intramuskulær administrering.
Langsiktige forlengelsesstudier pågår for tiden for å bestemme beskyttelsens varighet (se pkt.5.1).
Det er ingen sikkerhets-, immunogenisitets- eller effektdata som støtter utveksling av Gardasil med andre HPV -vaksiner.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
I alle kliniske studier ble personer som hadde mottatt immunglobuliner eller blodprodukter fra mennesker innen 6 måneder før den første vaksinedosen ekskludert.
Bruk sammen med andre vaksiner
Samtidig administrering (imidlertid på forskjellige injeksjonssteder for injiserbare vaksiner) av Gardasil med hepatitt B (rekombinant) vaksine forstyrrer ikke immunresponsen mot HPV-typer. Seroprotektivt anti-HB-nivå ≥ 10 mIU / ml) ble ikke påvirket (96,5% for samtidig vaksinasjon og 97,5% for hepatitt B -vaksine administrert alene).
Gjennomsnittlige geometriske anti-HB antistoff titre ble redusert ved samtidig administrering, men den kliniske betydningen av denne observasjonen er ikke fastslått.
Gardasil kan administreres samtidig med en kombinert booster-vaksine som inneholder difteri (d) og stivkrampe (T) sammen med kikhoste [acellulær komponent] (ap) og / eller [inaktivert] poliomyelitt (IPV) (dTap-vaksiner, dT-IPV, dTap- IPV) uten å på noen måte forstyrre immunresponsen mot de forskjellige komponentene i hver vaksine. Imidlertid ble en lavere trend i anti-HPV GMT-nivåer observert i gruppen av pasienter som fikk samtidig administrasjon.
Den kliniske betydningen av denne observasjonen er ukjent. Disse dataene er basert på resultater observert i en klinisk studie utført ved administrering av en kombinasjon dTap-IPV-vaksine samtidig med den første dosen Gardasil (se pkt. 4.8).
Samtidig administrering av Gardasil med andre vaksiner enn de som er nevnt ovenfor, er ikke undersøkt.
Bruk med hormonelle prevensjonsmidler
I kliniske studier brukte 57,5% av kvinnene i alderen 16 til 26 år og 31,2% av kvinnene i alderen 24 til 45 år som mottok Gardasil hormonelle prevensjonsmidler i løpet av vaksinasjonsperioden. Bruk av hormonelle prevensjonsmidler ser ikke ut til å ha påvirket immunresponsen mot Gardasil.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Det er ikke utført spesifikke vaksinestudier hos gravide. Under det kliniske utviklingsprogrammet utviklet 3.819 kvinner (hvorav 1.894 mottok vaksinen og 1.925 placebo) minst ett svangerskap. Det ble ikke rapportert signifikante forskjeller i typen abnormiteter eller andelen mislykkede svangerskap hos kvinner som fikk Gardasil og de som fikk placebo. Disse dataene om gravide (mer enn 1000 berørte tilfeller) indikerer ingen misdannelser eller fostre / neonatal toksisitet.
Data om administrering av Gardasil under graviditet har ikke gitt noen rapporter om brukssikkerhet. Slike data er imidlertid utilstrekkelige til å anbefale bruk av Gardasil under graviditet.Vaksinasjon bør derfor utsettes til graviditet er fullført.
Foringstid
Hos ammende mødre som fikk Gardasil eller placebo i løpet av vaksinasjonsperioden i de kliniske studiene, var forekomsten av bivirkninger hos mødre og spedbarn sammenlignbar mellom vaksine og placebogruppe. Videre var immunogenisiteten til vaksinen sammenlignbar mellom ammende mødre og kvinner som ammede ikke under vaksineadministrasjon.
Derfor kan Gardasil brukes under amming.
Fruktbarhet
Dyrestudier viser ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Ingen effekt på fruktbarhet hos hann ble observert hos rotter (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier på effekter på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
A. Oppsummering av sikkerhetsprofilen
I 7 kliniske studier (inkludert 6 placebokontrollerte) mottok registrerte individer Gardasil eller placebo på registreringsdagen og omtrent 2 og 6 måneder etter registrering. Få individer (0,2%) avbrøt forsøket på grunn av bivirkninger. Sikkerheten ble vurdert, både for hele studiepopulasjonen (6 studier) og for en forhåndsdefinert undergruppe av studiepopulasjonen (1 studie), basert på vaksinasjonskortovervåking (VRC - vaksinasjonsrapport), innen 14 dager etter hver injeksjon av Gardasil eller placebo. Personer som ble overvåket på grunnlag av overvåking via VRC -vaksinasjonskortet inkluderte 10 088 individer som mottok Gardasil (inkludert 6 995 kvinner i alderen 9 til 45 år og 3093 menn i alderen 9 til 26 år, ved registrering) og 7 995 personer som fikk placebo ( 5.692 hunner og 2.303 hanner).
De vanligste bivirkningene som ble observert var de på injeksjonsstedet (77,1% av vaksinert innen 5 dager etter hver vaksinasjonsøkt) og hodepine (16,6% av vaksinert). Disse bivirkningene var generelt milde eller moderate i intensitet.
B. Sammendragstabell over bivirkninger
Kliniske studier
Tabell 1 viser de vaksinerelaterte bivirkningene som ble observert hos personer som fikk Gardasil med en frekvens på minst 1,0%, og også oftere enn det som ble observert hos personer som fikk placebo. Reaksjonene ble gruppert etter frekvens i henhold til følgende konvensjon :
[Svært vanlige (≥ 1/10); Vanlig (≥ 1/100 til
Etter markedsføring
Tabell 1 inkluderer også ytterligere bivirkninger som spontant har blitt rapportert under bruk etter bruk av Gardasil over hele verden. Siden disse hendelsene har blitt rapportert frivillig fra en befolkning av usikker størrelse, er det ikke alltid mulig å estimere frekvensen pålitelig eller fastslå en årsakssammenheng sammenheng med vaksineeksponering. Følgelig er frekvensen av disse bivirkningene definert som "ikke kjent".
Tabell 1: Bivirkninger etter administrering av Gardasil under studier klinisk og etter markedsføring overvåking
* Bivirkninger etter markedsføring (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data)
1 I kliniske studier ble svimmelhet observert som en vanlig bivirkning hos kvinner. Hos menn ble det ikke observert svimmelhet oftere hos vaksinerte personer enn hos personer som fikk placebo.
I tillegg ble bivirkninger som ble ansett som vaksine eller placebo -relaterte av forskere observert i kliniske studier med en frekvens på mindre enn 1%:
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
Svært sjelden: bronkospasme.
Hud og subkutant vev
Sjelden: elveblest.
Ni tilfeller (0,06%) av urtikaria ble rapportert i Gardasil-gruppen og 20 tilfeller (0,15%) ble observert i den adjuvansholdige placebogruppen.
Under de kliniske forsøkene rapporterte individer i befolkningen som ble vurdert for sikkerhet ved bruk, om nye medisinske tilstander i oppfølgingsperioden. Blant de 15 706 individer som mottok Gardasil og 13 617 personer som fikk placebo, ble det rapportert 39 tilfeller av uspesifikk artritt / artropati, inkludert 24 i Gardasil-gruppen og 15 i placebogruppen.
I en klinisk studie med 843 friske ungdom (menn og kvinner) i alderen 11-17 år, viste administrering av den første dosen Gardasil samtidig med kombinert difteri, stivkrampe, kikhoste [acellulær komponent] og [inaktivert] poliomyelitt, at injeksjonsstedet hevelse og hodepine ble rapportert oftere etter samtidig administrering. De observerte forskjellene var
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering
Det har vært rapporter om administrering av høyere doser Gardasil enn anbefalt.
Totalt sett var bivirkningsprofilen som ble rapportert ved overdosering, sammenlignbar med den for de anbefalte enkeltdosene av Gardasil.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Viral vaksine, ATC -kode: J07BM01
Virkningsmekanismen
Gardasil er en rekombinant, ikke-smittsom, adjuvansert kvadrivalent vaksine fremstilt av sterkt rensede viruslignende partikler (VLP) fra L1-hovedkapsidproteinet til HPV-typer 6, 11, 16 og 18.
VLP inneholder ikke viralt DNA, kan ikke infisere celler, reprodusere eller forårsake sykdom.
HPV infiserer bare mennesker, men dyreforsøk med lignende papillomavirus antyder at effekten av L1 VLP-vaksiner formidles av utviklingen av en immunrespons av humoral type. HPV 16 og HPV 18 anslås å være ansvarlig for omtrent 70% av livmorhalskreft og 75-80% av analkreft; av 80% av adenokarsinom in situ (AIS); av 45-70% av høykvalitets intraepiteliale neoplasmer i livmorhalsen (CIN 2/3); 25% av lavgradige intraepiteliale neoplasmer i livmorhalsen (CIN 1); omtrent 70% av høyverdig HPV-relaterte intraepiteliale neoplasmer i vulva (VIN 2/3) og vagina (VaIN 2/3) og 80% av HPV -relaterte høykvalitets anal intraepiteliale neoplasmer (AIN 2/3).
HPV 6 og 11 er ansvarlig for omtrent 90% av kjønnsvorter og 10% av lavgradige cervikale intraepiteliale neoplasmer (CIN 1). CIN 3 og AIS har blitt ansett som direkte forløpere for invasiv kreft i livmoren.
Begrepet "precancerous genital lesions" rapportert i avsnitt 4.1 identifiserer høy grad av intraepitelial neoplasi i livmorhalsen (CIN 2/3), høy grad av intraepitelial neoplasi av vulva (VIN 2/3) og intraepitelial neoplasi av høy kvalitet i skjeden (VaIN 2/3).
Begrepet "anal precancerous lesions" rapportert i avsnitt 4.1 tilsvarer høykvalitets anal intraepitelial neoplasi (AIN 2/3).
Indikasjonen er basert på demonstrasjon av effekten av Gardasil hos kvinner i alderen 16 til 45 år og menn i alderen 16 til 26 år, og på demonstrasjonen av Gardasils immunogenisitet hos barn og ungdom i alderen 9 til 15 år.
Kliniske studier
Effekt hos kvinner i alderen 16 til 26 år
Effekten av Gardasil hos kvinner i alderen 16 til 26 år ble evaluert i 4 randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte fase II og III kliniske studier som inkluderte totalt 20 541 kvinner som var registrert og vaksinert. Uten forhåndsscreening for tilstedeværelse. av en HPV -infeksjon.
Primære effektmål inkluderte lesjoner i vulva og skjede (kjønnsvorter, VIN, VaIN) og alle typer CIN og livmorhalskreft relatert til HPV -typer 6, 11, 16 eller 18 (protokoll 013, FREMTID I), CIN 2/3 og " adenokarsinom in situ (AIS) og livmorhalskreft relatert til "HPV -typer 16 eller 18 (protokoll 015, FREMTID II), vedvarende infeksjon og relaterte sykdommer HPV -typer 6, 11, 16 eller 18 (protokoll 007); og vedvarende infeksjon relatert til HPV type 16 (protokoll 005).
Effektresultater presenteres basert på den kombinerte analysen av forskjellige studieprotokoller Effekt for HPV 16/18 relatert CIN 2/3 eller AIS er basert på data hentet fra protokoller 005 (kun type 16 relaterte endepunkter), 007, 013 og 015. Effekt for alle andre endepunkter er basert på protokollene 007, 013 og 015. Medianvarigheten av oppfølgingsperioden for disse studiene i protokollene 005, 007, 013 og 015 var henholdsvis 4, 3, 3 og 3 år. Medianen oppfølgingstiden for de kombinerte protokollene (005, 007, 013 og 015) var 3,6 år. Resultatene fra de enkelte studiene støtter resultatene av de kombinerte analysene. Gardasil ble vist å være effektivt mot HPV-sykdommer forårsaket av hver av de fire HPV -typene som finnes i vaksinen. På slutten av studien ble individer som deltok i de to fase III -studiene (protokoll 013 og protokoll 015) fulgt i opptil 4 år (median 3,7 år).
Grad 2/3 cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) (moderat til alvorlig dysplasi) og adenokarsinom in situ (AIS) har blitt brukt i kliniske studier som en surrogat klinisk markør for livmorhalskreft.
Effekt hos kvinner som er naive overfor HPV -typene i vaksinen
De primære effektanalysene, med hensyn til HPV -typene i vaksinen (HPV 6, 11, 16 og 18), ble utført i populasjonen per protokoll (PPE) Effekt per protokoll) (f.eks. alle 3 vaksinasjonene innen 1 år etter registrering, ingen større avvik fra studieprotokollen og naive til relevante HPV -typer før dose 1 og opptil 1 måned etter dose 3 (måned 7) Effekt ble målt fra besøk til måned 7. Samlet sett, 73% av kvinnene var naive (PCR -negative og seronegative) for alle 4 HPV -typene.
Tabell 2 viser effektresultatene på de relaterte endepunktene som ble analysert 2 år etter registrering og ved slutten av studien (median oppfølgingstid = 3,6 år) i populasjonen per protokoll.
I en tilleggsanalyse ble effekten av Gardasil evaluert mot HPV 16/18 relatert CIN 3 og AIS.
Tabell 2: Analyse av effekten av Gardasil mot høyverdig cervikale lesjoner i PPE-populasjonen
* Antall personer med minst ett oppfølgingsbesøk etter den 7. måneden
** basert på virologisk bevis, er det sannsynlig at det første tilfellet av CIN 3 hos en kronisk infisert pasient med HPV 52 er årsakssammenheng med HPV 52. Bare 1 av de 11 prøvene ble funnet å ha HPV 16 (ved måned 32.5) og var ikke oppdaget i vev samlet og undersøkt under Loop Electro-Excision Procedure (LEEP). I det andre tilfellet av CIN 3 observert hos en pasient infisert med HPV 51 på dag 1 (i 2 av 9 prøver), ble HPV 16 funnet i en biopsi i måned 51 (i 1 av 9 prøver) og HPV 56 ble påvist i 3 av 9 prøver i måned 52 på vev samlet og undersøkt under LEEP.
*** Pasientene ble fulgt opp i opptil 4 år (median 3,6 år)
Merk: Prosentverdier og konfidensintervaller ble normalisert med hensyn til oppfølgingstiden per person.
På slutten av studien og i de kombinerte protokollene,
Effekten av Gardasil mot HPV 6, 11, 16, 18-relatert CIN 1 var 95,9% (95% KI: 91,4-98,4), effekten av Gardasil mot CIN eller AIS relatert til HPV 6, 11, 16, 18, var 96,0% (95% KI: 92,3-98,2), effekten av Gardasil mot VIN2 / 3 og VaIN 2/3 relatert til HPV 6, 11, 16, 18, var 100% (95% KI: 67,2-100) og 100 % (95% KI: 55,4-100).
Effekten av Gardasil mot HPV 6, 11, 16, 18-relaterte kjønnsvorter var 99,0% (95% KI: 96,2-99,9).
I protokoll 012 var effekten av Gardasil mot 6-måneders definisjon av vedvarende infeksjon [positive prøver på to eller flere påfølgende besøk med 6 måneder (± 1 måned) eller mer] 98,7 % (95 % KI: 95,1-99,8) for HPV 16 og 100,0% (95% KI: 93,2-100,0) for HPV 18, etter opptil 4 års oppfølging (gjennomsnittsverdi på 3,6 år). For 12-måneders definisjonen av vedvarende infeksjon var effekten 100,0% (95 % KI: 93,9-100,0) mot HPV 16 og 100,0 % (95 % KI: 79,9-100,0) mot HPV 18.
Effekt hos kvinner med tegn på HPV 6, 11, 16 eller 18 infeksjon eller sykdom, på dag 1 Det var ingen tegn på beskyttelse mot sykdom forårsaket av HPV -typene i vaksinen som kvinnene var PCR -positive for på dag 1. Kvinner som allerede hadde blitt smittet med en eller flere typer HPV i vaksinen før vaksinasjon ble funnet å være beskyttet mot den kliniske sykdommen forårsaket av de andre HPV -typene i vaksinen.
Effekt hos kvinner med og uten HPV 6, 11, 16 eller 18 infeksjoner eller sykdommer
Befolkningen intensjon om å behandle modifisert (ITT) inkluderte kvinner som hadde mottatt minst én vaksinasjon, uavhengig av grunnlinjens HPV -status på dag 1, og for hvem antallet tellinger startet fra måned 1 etter dose 1. Denne populasjonen ligner den generelle kvinnelige befolkningen med hensyn til forekomsten av HPV -infeksjon eller sykdom ved påmelding. Resultatene er vist i tabell 3.
Tabell 3: Effekt av Gardasil mot høyverdig cervikale lesjoner i befolkningen Modifisert ITT som inkluderte kvinner uavhengig av baseline HPV -status
* Antall personer med minst ett oppfølgingsbesøk etter 30 dager fra dag 1
** Prosentandelen av effekt beregnes basert på de kombinerte protokollene. Effekt for HPV 16/18 relatert CIN 2/3 eller AIS er basert på data hentet fra protokollene 005 (bare type 16 relaterte endepunkter), 007, 013 og 015. Pasientene ble fulgt i opptil 4 år (median 3,6 år).
Merk: Prosentverdier og konfidensintervaller ble normalisert med hensyn til oppfølgingstiden per person.
Effekten mot HPV 6, 11, 16, 18-relatert VIN 2/3 var 73,3% (95% KI: 40,3- 89,4), mot HPV 6-relatert VaIN 2/3, 11, 16, 18, var 85,7% ( 95% KI: 37,6- 98,4), og mot HPV 6, 11, 16, 18-relaterte kjønnsvorter, var det 80, 3% (95% KI: 73,9-85,3) i de kombinerte protokollene på slutten av studien.
Totalt sett hadde 12% av den kombinerte studiepopulasjonen et unormalt Pap -smøre som indikerer CIN på dag 1. I "settingen av kvinner med unormale Pap -utstryk på dag 1 som var naive overfor HPV -typene i vaksinen på dag 1, l "Effekten av vaksinen var fortsatt høy. Ingen vaksineeffekt ble observert hos kvinner med unormale Pap -utstryk på dag 1 som allerede var infisert med HPV -typene i vaksinen.
Beskyttelse mot den totale effekten av HPV livmorhalspatologier hos unge kvinner i alderen 16 til 26 år
Virkningen av Gardasil på den generelle risikoen for HPV livmorhalssykdom (f.eks. Sykdommer forårsaket av alle typer HPV) ble evaluert med start 30 dager etter den første dosen hos 17.599 individer som deltok i de to studiene. Av fase III -effekt (protokoll 013 og 015) . Blant kvinner som var naive til de 14 vanlige HPV -typene og som hadde en negativ Pap -smøre på dag 1, reduserte administrasjonen av Gardasil forekomsten av CIN 2/3 eller AIS relatert til HPV -typer som finnes i vaksinen eller ikke. 42,7% ( 95% KI: 23,7-57,3) og forekomsten av kjønnsvorter 82,8% (95% KI: 74,3-88,8) ved slutten av studien.
I den modifiserte ITT -populasjonen var fordelen med vaksinen med hensyn til den totale forekomsten av CIN 2/3 eller AIS (forårsaket av alle typer HPV) og kjønnsvorter mye lavere, med en reduksjon på 18,4% (95% KI) henholdsvis: 7,0-28,4) og 62,5% (95% KI: 54,0-69,5), siden Gardasil ikke har noen innflytelse på forløpet av infeksjonen eller sykdommer som allerede er tilstede ved starten av vaksinasjonen.
Påvirkning på avgjørende cervikale terapeutiske prosedyrer
Virkningen av Gardasil på brukshastigheten av avgjørende cervikale terapeutiske prosedyrer, uavhengig av hvilke typer HPV som forårsaket infeksjonen, ble evaluert hos 18 150 personer registrert i protokoll 007, 013 og 015. I den HPV-naive befolkningen (forstått som naiv) til de 14 vanligste HPV-typene og med negative Pap-utstryk på dag 1), reduserte Gardasil andelen kvinner som opplevde en avgjørende cervikal terapeutisk prosedyre (Loop Electro-Excision Procedure) med 41,9% (95% KI: 27,7-53,5) ved slutten av studien. I ITT-populasjonen var den tilsvarende reduksjonen 23,9% (95% KI: 15,2-31,7).
Effektivitet på kryssbeskyttelse
Effekten av Gardasil mot CIN (hvilken som helst klasse) og CIN 2/3 eller AIS forårsaket av 10 typer HPV som ikke finnes i vaksinen (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) , strukturelt relatert til HPV 16 eller HPV 18, ble evaluert basert på samlede fase III-effektdata (N = 17,599) etter en median oppfølging på 3,7 år (ved slutten av studien). Effekten ble evaluert mot endepunkter som sykdommer forårsaket av HPV -typer som ikke finnes i vaksinen i prespesifiserte kombinasjoner Studier ble ikke designet for å evaluere effekt mot sykdommer forårsaket av enkelt HPV -typer.
Den primære analysen ble utført i typespesifikke populasjoner, dvs. hos kvinner som var seronegative for den typen HPV som ble analysert, men som kunne være seropositive for andre typer HPV (96% av den totale befolkningen). Etter 3 år, ved første gang intervall, nådde "Primæranalysen ikke statistisk signifikans for alle forhåndsspesifiserte endepunkter. De endelige resultatene på slutten av studien om den kombinerte forekomsten av CIN 2/3 eller AIS i denne populasjonen etter en median oppfølging på 3,7 år er vist i tabell 4. For sammensatte endepunkter har statistisk signifikant effekt mot patologier HPV vært demonstrert mot HPV 16 fylogenetisk beslektede HPV-typer (spesielt HPV 31), mens ikke-statistisk signifikant effekt ble observert for HPV 18 fylogenetisk beslektede HPV-typer (inkludert HPV 45). I forhold til de 10 enkelttypene HPV ble statistisk signifikans bare oppnådd for HPV 31.
Tabell 4: Resultater for CIN 2/3 eller AIS hos individer † naive for spesifikke HPV -typer (resultater ved slutten av studien)
Effekt hos kvinner i alderen 24 til 45 år
Effekten av Gardasil hos kvinner i alderen 24 til 45 år ble evaluert i en fase III, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie (protokoll 019, FUTURE III), som inkluderte totalt 3.817 kvinner som de var registrert og vaksinert uten forhåndsscreening for tilstedeværelse av "HPV-infeksjon."
Primære effektmål inkluderte kombinert forekomst av vedvarende infeksjon (6-måneders definisjon), kjønnsvorter, vulva og vaginale lesjoner, alle grader CIN, AIS og livmorhalskreft relatert til HPV-typer. 6, 11, 16 eller 18 og relaterte til HPV-typer 16 eller 18. Median oppfølgingstid for denne studien var 4,0 år.
Effekt hos kvinner som er naive overfor HPV -typene i vaksinen
Primære effektanalyser ble utført i populasjonen per-protokoll (PPE) (dvs. alle 3 vaksinasjonene innen 1 år etter registrering, ingen større avvik fra studieprotokollen og naive for relevante HPV-typer før dose 1 og opptil 1 måned etter dose 3 (Måned 7)). Effekt ble målt fra besøk til måned 7. Totalt sett var 67% av kvinnene naive (PCR -negative og seronegative) for alle 4 typer HPV ved registrering. Effekten av Gardasil mot den kombinerte forekomsten av vedvarende infeksjon, kjønnsvorter, vulva og vaginale lesjoner, alle grader CIN, AIS og livmorhalskreft relatert til HPV type 6, 11, 16 eller 18, var 88,7% (95% KI: 78,1 - 94,8).
Effekten av Gardasil mot den kombinerte forekomsten av vedvarende infeksjon, kjønnsvorter, lesjoner i vulva og skjede, alle grader CIN, AIS og livmorhalskreft relatert til HPV type 16 eller 18 var "84,7% (95% KI: 67,5 - 93.7).
Effekt hos kvinner med og uten HPV -infeksjon eller sykdom 6, 11, 16 eller 18 Befolkningen under analyse fult sett (også kjent som ITT -befolkningen) inkluderte kvinner som hadde mottatt minst én vaksinasjon, uavhengig av grunnlinjens HPV -status på dag 1, og for hvem antallet tellinger startet fra dag 1. Denne populasjonen ligner den generelle kvinnelige befolkningen sammenlignet med forekomsten av HPV -infeksjon eller sykdom ved påmelding.
Effekten av Gardasil mot den kombinerte forekomsten av vedvarende infeksjon, kjønnsvorter, lesjoner i vulva og skjede, hvilken som helst CIN, AIS og livmorhalskreft relatert til HPV type 6, 11, 16 eller 18, var 47,2% (95% KI : 33,5 - 58,2).
Effekten av Gardasil mot den kombinerte forekomsten av vedvarende infeksjon, kjønnsvorter, lesjoner i vulva og skjede, alle grader CIN, AIS og livmorhalskreft relatert til HPV type 16 eller 18, var 41,6% (95% KI: 24,3 - 55.2).
Effekt hos kvinner (16 til 45 år) med tegn på tidligere infeksjon med en type vaksine (seropositiv) HPV som ikke lenger var påviselig ved vaksinasjonsstart (PCR -negativ)
I post hoc -analyser av personer (som mottok minst en dose vaksine) med tegn på tidligere infeksjon med en vaksintype (seropositiv) som ikke lenger var påviselig (PCR -negativ) ved starten av vaksinasjonen, var effekten av Gardasil i forebygging tilstander på grunn av tilbakefall av samme type HPV var 100% (95% KI: 62,8 - 100,0; 0 mot 12 tilfeller [n = 2572 personer fra de kombinerte studiene utført hos unge kvinner]) i sammenligninger av CIN 2/3 , VIN 2/3, VaIN 2/3 og kjønnsvorter relatert til HPV 6, 11, 16 og 18 hos kvinner i alderen 16 til 26 år. Effekten var 68,2% (95% KI: 17,9 - 89,5; 6 mot 20 tilfeller [n = 832 personer fra studier utført på unge og voksne kvinner tilsammen]) mot vedvarende infeksjoner relatert til HPV 16 og 18 hos kvinner i alderen 16 til 45 år.
Effekt hos menn i alderen 16 til 26 år
Effekten ble evaluert mot eksterne kjønnsvorter, penis / perineal / perianal intraepitelial neoplasi (PIN) grad 1/2/3, og vedvarende infeksjon, relatert til HPV type 6, 11, 16, 18.
Effekten av Gardasil hos menn i alderen 16 til 26 år ble evaluert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase III-studie (protokoll 020), som inkluderte totalt 4.055 menn som ble registrert og vaksinert uten forhåndsscreening for HPV-infeksjon. Median varighet av oppfølgingen var 2,9 år.
Effekt mot anal intraepitelial neoplasi (AIN grad 1/2/3) og anal kreft og vedvarende intra-anal infeksjon ble evaluert i en undergruppe på 598 menn (GARDASIL = 299; placebo = 299), tilhørende protokoll 020, som har selvrapportert seksuell omgang med andre menn (MSM-befolkning).
MSM -befolkningen har en høyere risiko for anal HPV -infeksjon enn befolkningen generelt; en absolutt fordel med vaksinasjon når det gjelder forebygging av anal kreft i befolkningen generelt antas å være svært lav.
HIV -infeksjon var et eksklusjonskriterium (se også pkt.4.4).
Effekt hos vaksine-naive menn med HPV-typer
De primære effektanalysene, med hensyn til HPV -typene i vaksinen (HPV 6, 11, 16, 18), ble utført i populasjonen per protokoll (PPE - dvs. alle 3 vaksinasjoner innen 1 år etter registrering, ingen avvik høyest med studieprotokoll og naiv for relevante HPV -typer før dose 1 og opptil 1 måned etter dose 3 (måned 7). Effekt ble målt ved besøk ved måned 7. Totalt l "83% av mennene (87% av heteroseksuelle personer og 61 % av pasientene som tilhører MSM -populasjonen) var naive (PCR -negative og seronegative) for alle 4 HPV -typene på tidspunktet for registrering.
Grad 2/3 anal intraepitelial neoplasi (AIN) (moderat til alvorlig dysplasi) har blitt brukt i kliniske studier som en surrogat klinisk markør for anal kreft.
Effektresultatene for de relevante endepunktene som ble analysert ved slutten av studien (median oppfølgingstid = 2,4 år) i populasjonen per protokoll er presentert i tabell 5. Effekten mot grad 1/2/3 PIN ble ikke påvist.
Tabell 5: Effekt av Gardasil mot ytre kjønnsskader i PPE * -populasjonen av menn i alderen 16 til 26 år
* personer inkludert i PPE -populasjonen mottok alle 3 vaksinasjonene innen 1 år etter registrering, hadde ingen større avvik fra studieprotokollen og var naive overfor relevante HPV -typer før dose 1 og opptil 1 måned etter dose 3 (måned 7).
På slutten av studieanalysen med hensyn til analskader i MSM-populasjonen (median varighet av oppfølging 2,15 år), var den forebyggende effekten mot AIN 2/3 relatert til HPV type 6, 11, 16, 18 status 74,9 % (95% KI: 8,8 - 95,4; 3/194 tilfeller mot 13/208) og mot AIN 2/3 relatert til HPV -typer 16 eller 18 var 86,6% (95% KI: 0,0 - 99,7; 1/194 tilfeller vs 8 /208).
Varigheten av beskyttelsen mot analkreft er foreløpig ukjent.I langvarig forlengelsesstudie Protocol 020 for 16-26 år gamle menn, i befolkningen per protokoll av menn vaksinert med Gardasil i basisstudien, var det ingen tilfeller av HPV sykdom (HPV 6/11 relaterte kjønnsvorter, eksterne kjønnsskader fra HPV 6/11/16/18 og AIN av hvilken som helst grad fra HPV 6/11/16/18 i MSM -populasjonen) har blitt observert opptil ca. 6 år.
Effekt hos menn med eller uten tidligere HPV 6, 11, 16 eller 18 infeksjoner eller sykdommer
Befolkningen under analyse fult sett (også kjent som ITT -populasjonen) inkluderte menn som hadde mottatt minst én vaksinasjon, uavhengig av grunnlinjens HPV -status på dag 1, og som antallet tellinger startet fra dag 1. Denne populasjonen ligner den voksne mannlige generelle befolkningen mht. forekomsten av HPV -infeksjon eller sykdom ved registrering.
Effekten av Gardasil mot HPV 6, 11, 16, 18 eksterne kjønnsvorter var 68,1% (95% KI: 48,8 - 79,3).
Effekten av Gardasil mot HPV 6, 11, 16 eller 18 og HPV 16 og 18 -relatert AIN 2/3 i MSM -undersøkelsen var henholdsvis 54,2% (95% KI: 18,0 - 75, 3; 18/275 tilfeller vs 39 /276 tilfeller) og 57,5% (95% KI: -1,8 - 83,9; 8/275 tilfeller mot 19/276 tilfeller).
Beskyttelse mot den totale virkningen av HPV -sykdommer hos menn i alderen 16 til 26 år
Virkningen av Gardasil på den generelle risikoen for ytre kjønnsskader ble vurdert etter den første dosen hos 2545 pasienter som ble registrert i fase III -effektstudien (protokoll 020) Blant menn som var naive til de 14 vanlige HPV -typene, reduserte administrasjonen av Gardasil redusert forekomsten av eksterne kjønnsskader relatert til HPV -typer som inneholder eller ikke er i vaksinen med 81,5% (95% KI: 58,0 - 93,0).
I befolkningen under analyse fult sett (FAS) vaksinagevinsten sammenlignet med den totale forekomsten av eksterne kjønnsskader (EGL) var lavere, med en reduksjon på 59,3% (95% KI: 40,0 - 72,9), siden Gardasil ikke har noen innflytelse på forløpet av infeksjonen eller sykdommer allerede tilstede ved vaksinasjonsstart.
Virkning på biopsier og avgjørende terapeutiske prosedyrer
Virkningen av Gardasil på frekvensen av utførte biopsier og EGL -behandlinger uavhengig av HPV -typer ble evaluert hos 2545 individer som var registrert i protokoll 020. I HPVnaive -populasjonen (naiv til de 14 vanlige HPV -typene) reduserte Gardasil andelen menn som hadde en biopsi på 54,2% (95% KI: 28,3 - 71,4) og prosentandelen av de som ble behandlet 47,7% (95% KI: 18,4 - 67,1) ved slutten av studien. I FAS -populasjonen var den tilsvarende reduksjonen 45,7% ( 95% KI: 29,0 - 58,7) og 38,1% (95% KI: 19,4 - 52,6).
Immunogenisitet
Test for å måle immunresponsen
Et minimum antistoffnivå knyttet til beskyttelse er ikke identifisert for HPV -vaksiner. Gardasil immunogenisitet ble evaluert hos 20 132 jenter og kvinner i alderen 9 til 26 år (Gardasil n = 10 723; placebo n = 9 409), hos 5417 gutter og menn i alderen 9 til 26 år (Gardasil n = 3 109; placebo n = 2 308), og i 3.819 kvinner mellom 24 og 45 år (Gardasil n = 1.911; placebo n = 1.908).
For å vurdere immunogenisitet for hver type i vaksinen ble det brukt typespesifikke immunanalyser, spesielt Luminex Technology-based Competitive Assay (cLIA) med typespesifikke standarder. Denne analysen måler antistoffer mot en enkelt nøytraliserende epitop for hver spesifikk type HPV.
Immunresponser mot Gardasil 1 måned etter dose 3
I kliniske studier utført på kvinner i alderen 16 til 26 år, ble det vist at henholdsvis 99,8%, 99,8%, 99,8%og 99,5%av personene som mottok Gardasil var seropositive. Henholdsvis anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18, innen 1 måned etter dose 3. I den kliniske studien hos kvinner i alderen 24 til 45 år viste 98,4%, 98,1%, 98,8% og 97,4% av personene som mottok Gardasil seropositivitet mot anti-HPV 6 , anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti-HPV 18, henholdsvis 1 måned etter dose 3. I kliniske studier på menn i alderen 16 til 26 år, 98,9%, 99,2%, 98,8%og 97,4%av individer som mottok Gardasil ble seropositive for henholdsvis HPV 6, HPV 11, HPV 16 og HPV 18, 1 måned etter dose 3. Gardasil induserte et "høyt geometrisk gjennomsnitt av anti-HPV antistoff titre (GMT) 1 måned etter dose 3 i alt aldersgrupper evaluert.
Som forventet for kvinner i alderen 24 til 45 år (protokoll 019) var antistofftiterne lavere enn det som ble observert hos unge kvinner i alderen 16 til 26 år. Anti-HPV-nivåene hos individer i placebogruppen som passerte en HPV-infeksjon (seropositiv og PCR-negativ) var vesentlig lavere enn vaksineinduserte nivåer.
Videre forble anti-HPV-nivåer (GMT) hos vaksinerte individer på eller over serumavbruddsverdien under følge opp langsiktige fase III-studier (se avsnitt om Vedvarende Gardasil -immunrespons i kliniske studier).
"Bro" av effekten av Gardasil mellom kvinner og jenter
En klinisk studie (protokoll 016) sammenlignet immunasiliteten til Gardasil hos jenter i alderen mellom 10 og 15 år med den som ble observert hos kvinner mellom 16 og 23. 100% viste seropositivitet for alle serotyper som finnes i vaksinen innen 1 måned fra dose 3.
Tabell 6 gir en sammenligning av anti -HPV 6, 11, 16 og 18 GMT observert 1 måned etter dose 3 hos jenter i alderen 9 til 15 år mot de som er observert hos kvinner i alderen 16 til 26 år.
Tabell 6: Immunogenisitet som bygger bro mellom 9-15 år gamle jenter og 16-26 år gamle kvinner (per-protokollpopulasjon) basert på titre målt ved cLIA-metoden
Anti-HPV-respons i måned 7 hos 9-15-årige jenter var ikke lavere enn anti-HPV-respons hos 16-26 år gamle kvinner som effekt ble definert i fase III-studier Immunogenisitet var aldersrelatert og i måned 7 anti-HPV nivåene var signifikant høyere hos yngre individer under 12 år sammenlignet med eldre.
På grunnlag av denne immunogenisitetsbryggingen ekstrapoleres effekten av Gardasil hos jenter mellom 9 og 15 år.
"Bro" av Gardasil -effekten mellom menn og gutter
Tre kliniske studier (protokollene 016, 018 og 020) ble brukt for å sammenligne immunasiliteten til Gardasil hos gutter i alderen 9 til 15 mot menn i alderen 16 til 26. I den vaksinerte gruppen, siden 97, viste 4 til 99,9% seropositivitet til alle serotyper inneholdt i vaksinen innen 1 måned fra dose 3.
Tabell 7 sammenligner anti-HPV GMT 6, 11, 16 og 18, hos gutter 9 til 15 år mot menn i 16 til 26 år 1 måned etter dose 3.
Tabell 7: Immunogenisitet som bygger bro mellom 9-15 år gamle gutter og eldre menn mellom 16 og 26 år (per-protokollpopulasjon) basert på titre målt ved cLIA-metoden
GMT - gjennomsnittlig geometrisk titer i mMU / ml (mMU = milli -Merck -enheter)
Anti-HPV-responsene i 7. måned for gutter i alderen 9 til 15 år var ikke lavere enn anti-HPV-responsene som ble observert hos menn i alderen 16 til 26. For hvilken effekt ble fastslått i fase III-studier. Immunogenisitet var aldersrelaterte og anti-HPV-nivåer ved måned 7 var signifikant høyere hos yngre individer.
På grunnlag av denne immunogenisitetsbroen, utledes effekten av Gardasil hos barn i alderen 9 til 15 år.
Vedvarende Gardasil -immunrespons i kliniske studier
For kvinner i alderen 16-26 år var den lengste oppfølgingen av immunogenisitet i protokoll 007 hvor anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18 GMT ble observert., I måned 7. GMT redusert gjennom Måned 24 og deretter stabilisert til minst Måned 60. Den eksakte varigheten av immunitet etter en 3-dose plan er ikke fastslått.
I fase III-studier med kvinner i alderen 16 til 26 år, ved slutten av studien, var 90%, 95%, 98%og 60%av individene som mottok Gardasil i den per-protokollpopulasjonen som ble vurdert for immunogenisitet, henholdsvis HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti HPV 18 seropositive med cLIA-testen.
I fase III-studien hos kvinner i alderen 24 til 45 år, etter en median oppfølging på 4,0 år, var 91,5%, 92,0%, 97,4%og 47,9%av individer som mottok Gardasil i den per-protokollpopulasjonen som ble vurdert for immunogenisitet, anti -HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 og anti HPV 18 seropositive med henholdsvis cLIA-testen.
Menn vaksinert med Gardasil i alderen 16-26 år i Protocol 020-basestudien vil bli fulgt i opptil 10 år i forlengelsesstudien. Avhengig av typen HPV, ble 48-97% og 82-100% av pasientene funnet å være seropositive med henholdsvis cLIA- og IgG LIA-testene 6 år etter vaksinasjon.
Ved lengre oppfølging hos kvinner i alderen 16 til 45 år og hos menn i alderen 16 til 26 år, personer som var seronegative for anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, anti-HPV 18, målt med cLIA test, på slutten av studien, fortsatt var beskyttet mot de kliniske manifestasjonene av sykdommen.
Bevis på anamnestiske responser (immunhukommelse)
Det ble sett bevis på en anamnestisk respons hos vaksinerte kvinner som var seropositive overfor relevante HPV -typer før vaksinasjon. I tillegg viste en undergruppe av vaksinerte kvinner som fikk en ekstra dose Gardasil 5 år etter starten av vaksinasjonskurset. sterk anamnestisk respons med anti-HPV GMT-nivåer høyere enn de som ble observert en måned etter dose 3.
HIV-smittede personer
En akademisk studie som dokumenterer sikkerheten og immunogenisiteten til Gardasil ble utført hos 126 HIV-infiserte personer i alderen 7 til 12 år (inkludert 96 vaksinert med Gardasil). Serokonvertering til alle fire antigenene forekom hos mer enn 96% av pasientene. GMT-er var noe lavere enn rapportert i andre studier på personer i samme alder uten HIV-infeksjon. Den kliniske relevansen av den mindre responsen er ukjent. Sikkerhetsprofilen var lik. den for HIV-frie personer i andre studier. De målte nivåene av CD4 eller HIV RNA i plasma ble ikke påvirket av vaksinasjon.
Immunrespons mot Gardasil ved bruk av en 2-dose plan for personer 9 til 13 år
En klinisk studie viste at blant jenter som fikk 2 doser HPV -vaksine med 6 måneders mellomrom, var antistoffresponser mot 4 typer HPV én måned etter den siste dosen ikke lavere enn responsene som ble observert blant unge kvinner. Som mottok 3 doser av vaksinen innen 6 måneder.
I måned 7, i befolkningen per protokoll, var immunresponsen hos jenter 9 til 13 år (n = 241) som fikk 2 doser Gardasil (ved 0,6 måneder) ikke-lavere og numerisk høyere enn responsen hos kvinner 16 til 26 år (n = 246) som hadde fått 3 doser Gardasil (ved 0, 2, 6 måneder).
Ved 36 måneders oppfølging forble GMT hos jenter (2 doser, n = 86) ikke mindre enn GMT hos kvinner (3 doser, n = 86) for alle 4 HPV-typene.
I den samme studien, hos jenter fra 9 til 13 år, var immunresponsen etter en 2-doseringsplan numerisk lavere enn en 3-doseringsplan (n = 248 i måned 7; n = 82 i måned 36). Den kliniske relevansen av disse observasjonene er ukjent.
Varigheten av beskyttelsen av en 2-doseringsplan for Gardasil er ikke fastslått.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Ikke aktuelt.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Enkeltdose- og gjentatte dosetoksisitetsstudier og lokale toleransestudier viste ingen spesiell risiko for mennesker.
Gardasil induserte spesifikke antistoffresponser mot HPV type 6, 11, 16 og 18 hos gravide rotter etter enkelt eller flere intramuskulære injeksjoner. Antistoffer mot alle fire HPV-typer ble overført til avkom under svangerskapet og muligens under amming Det var ingen behandlingsrelaterte effekter på utviklingsparametere, oppførsel, reproduksjonsevne eller fruktbarhet av avkommet.
Administrasjon av Gardasil til hannrotter ved full human dose (120 mikrogram totalt protein) hadde ingen effekt på reproduksjonsevne, inkludert fruktbarhet, sædceller og motilitet, og det ble ikke observert noen åpenbare endringer i testiklene. Vaksine-relaterte histomorfologier eller effekter på testikkelvekt.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Natriumklorid
L-histidin
Polysorbat 80
Natriumborat
Vann til injeksjonsvæsker
For hjelpestoff, se avsnitt 2.
06.2 Uforlikelighet
I mangel av kompatibilitetsstudier, må dette legemidlet ikke blandes med andre produkter.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Ikke frys. Oppbevar hetteglasset i den ytre esken for å beskytte det mot lys.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
0,5 ml suspensjon i et hetteglass (glass) med propp (klorobutylelastomer belagt med FluroTec eller teflon) og en flip-off plasthette (aluminiumsforsegling), i pakninger med 1, 10 eller 20 doser.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Vaksinen skal brukes som levert; ingen fortynning eller rekonstituering er nødvendig.
Full anbefalt dose av vaksinen bør administreres.
Rist godt før bruk. Rist forsiktig umiddelbart før bruk for å holde vaksinen i suspensjon.
Legemidler som skal administreres parenteralt bør inspiseres visuelt for tilstedeværelse av partikler og misfarging før administrering.
Ikke bruk vaksinen i nærvær av partikler eller hvis fargen ser ut til å være endret.
Bruk av hetteglasset med én dose
Ta ut 0,5 ml dose vaksine fra hetteglasset med én dose ved hjelp av en steril nål og en sprøyte uten konserveringsmidler, desinfeksjonsmidler og vaskemidler. Når hetteglasset med én dose er punktert, bør vaksinen trekkes ut og brukes umiddelbart, og hetteglasset skal kastes.
Avhending
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Sanofi Pasteur MSD SNC, 162 avenue Jean Jaurès, 69007 Lyon, Frankrike
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/06/357/001
037311014
EU/1/06/357/002
037311026
EU/1/06/357/018
037311180
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 20. september 2006
Dato for siste fornyelse: 22. september 2011
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
Juni 2014
