Aktive ingredienser: Sildenafil
Revatio 0,8 mg / ml injeksjonsvæske, oppløsning
Revatio pakningsvedlegg er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Revatio 20 mg filmdrasjerte tabletter
- Revatio 0,8 mg / ml injeksjonsvæske, oppløsning
- Revatio 10 mg / ml pulver til oral suspensjon
Hvorfor brukes Revatio? Hva er den til?
evatio inneholder virkestoffet sildenafil som tilhører en klasse medisiner som kalles fosfodiesterase type 5 (PDE5) -hemmere.
Revatio reduserer blodtrykket i blodårene i lungene ved å utvide blodårene i lungene. Revatio brukes til å behandle voksne og barn og ungdom i alderen 1 til 17 år med høyt trykk i blodårene i lungene (pulmonal arteriell hypertensjon).
Revatio injeksjonsvæske, oppløsning er en alternativ formulering av Revatio for pasienter som midlertidig ikke klarer å ta Revatio tabletter.
Kontraindikasjoner Når Revatio ikke skal brukes
Ikke ta Revatio
- dersom du er allergisk mot sildenafil eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- hvis du tar medisiner som inneholder nitrater eller hvis du tar stoffer som frigjør nitrogenoksid, for eksempel amylnitrat ("poppers"). Disse medisinene brukes ofte for å lindre angrep av brystsmerter (eller "angina pectoris"). Revatio kan forårsake en betydelig økning i effekten av disse legemidlene. Fortell legen din dersom du bruker noen av disse legemidlene. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er usikker
- hvis du tar riociguat. Denne medisinen brukes til å behandle "pulmonal arteriell hypertensjon (dvs. høyt blodtrykk i lungene) og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (dvs. høyt blodtrykk i lungene sekundært til blodpropper). PDE5 -hemmere har vist seg å like Revatio, de øker blodtrykkssenkende effekt av dette legemidlet. Fortell legen din dersom du tar riociguat eller er usikker.
- hvis du nylig har hatt slag, hjerteinfarkt eller hvis du har hatt alvorlig leversykdom eller svært lavt blodtrykk (<90/50 mmHg).
- hvis du tar et legemiddel for å behandle soppinfeksjoner, for eksempel ketokonazol eller itrakonazol eller medisiner som inneholder ritonavir (mot HIV).
- hvis du noen gang har hatt synstap forårsaket av et problem med blodstrømmen til nerven i øyet som kalles ikke-arterittisk iskemisk optisk nevropati (NAION).
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Revatio
Snakk med legen din før du bruker Revatio hvis:
- sykdommen skyldes obstruksjon eller innsnevring av en lungevene i stedet for en "arterie.
- har et alvorlig hjerteproblem.
- du har hjertekammerproblemer.
- har høyt blodtrykk i blodårene i lungene.
- har lavt blodtrykk mens du er i ro.
- du mister store mengder kroppsvæsker (dehydrering), som kan oppstå når du svetter mye eller når du ikke drikker nok væske. Dette kan skje hvis du er syk med feber, oppkast eller diaré.
- har en sjelden arvelig øyesykdom (retinitis pigmentosa).
- har en "abnormitet i røde blodlegemer (sigdcelleanemi), en blodcelletumor (leukemi), en benmargssvulst (multippelt myelom) eller en hvilken som helst sykdom eller misdannelse av penis.
- du har magesår, en blødningsforstyrrelse (som hemofili) eller et neseblødningsproblem.
- du tar medisiner for erektil dysfunksjon.
Når den brukes til behandling av erektil dysfunksjon (ED), med PDE5 -hemmere, inkludert sildenafil, har følgende visuelle bivirkninger blitt rapportert, med frekvens ikke kjent: delvis, plutselig, midlertidig eller permanent syn eller tap av syn på ett eller begge øyne .
Hvis du opplever plutselig nedsatt eller tap av syn, må du slutte å ta Revatio og kontakte legen din umiddelbart.
Det er rapportert om langvarige og noen ganger smertefulle ereksjoner hos menn etter å ha tatt sildenfil. Hvis du har en ereksjon som varer kontinuerlig i mer enn 4 timer, må du slutte å ta Revatio og kontakte legen din umiddelbart.
Spesielle forholdsregler for pasienter med nyre- eller leverproblemer
Hvis du har nyre- eller leverproblemer, bør du fortelle legen din ettersom dosen din kanskje må justeres.
Barn og ungdom
Revatio skal ikke gis til barn og ungdom under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Revatio
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
- Medisiner som inneholder nitrater eller stoffer som frigjør nitrogenoksid, for eksempel amylnitrat ("poppers"). Disse legemidlene brukes ofte for å lindre angina pectoris eller "brystsmerter" (se avsnitt 2. Hva du må vite før du bruker Revatio).
- Fortell legen din eller apoteket dersom du allerede tar riociguat.
- Behandlinger for pulmonal arteriell hypertensjon (f.eks. Bosentan, iloprost) spør legen din eller apoteket om råd før du tar Revatio.
- Legemidler som inneholder johannesurt (urtemedisin), rifampicin (brukes til å behandle bakterielle infeksjoner), karbamazepin, fenytoin og fenobarbital (også brukt mot epilepsi).
- Legemidler som hemmer blodpropp (f.eks. Warfarin), selv om det ikke er vist bivirkninger.
- Legemidler som inneholder erytromycin, klaritromycin, telitromycin (dette er antibiotika som brukes til å behandle noen bakterielle infeksjoner), saquinavir (for HIV) eller nefazodon (for depresjon), da en dosejustering kan være nødvendig.
- Alfa-blokkeringsterapi (f.eks. Doxazosin) for behandling av høyt blodtrykk eller problemer med prostata, ettersom kombinasjonen av de to medisinene kan forårsake symptomer som kan føre til lavere blodtrykk (f.eks. Svimmelhet, svimmelhet).
Advarsler Det er viktig å vite at:
Revatio med mat og drikke
Du bør ikke drikke grapefruktjuice mens du blir behandlet med Revatio.
Graviditet og amming
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
Revatio skal ikke tas under graviditet med mindre det er absolutt nødvendig. Revatio skal ikke gis til kvinner i fertil alder med mindre de bruker tilstrekkelige prevensjonsmetoder.
Slutt å amme når du starter behandling med Revatio. Revatio bør ikke gis til kvinner som ammer fordi det ikke er kjent om medisinen går over i morsmelk.
Kjøring og bruk av maskiner
Revatio kan forårsake svimmelhet og kan påvirke synet. Før du kjører og bruker maskiner må du være oppmerksom på hvordan du reagerer på dette legemidlet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Revatio: Dosering
Revatio gis intravenøst og vil alltid bli gitt av en lege eller sykepleier. Legen din vil bestemme varigheten av behandlingen og dosen av Revatio du må administrere hver dag, og vil overvåke din respons på behandlingen og din kliniske tilstand. Vanlig dose er 10 mg (tilsvarende 12,5 ml) tre ganger daglig.
En intravenøs injeksjon av Revatio vil bli gitt for å erstatte Revatio -tablettene.
Dersom du har glemt å bruke Revatio
Siden denne medisinen vil bli gitt til deg under nøye medisinsk tilsyn, er det lite sannsynlig at en dose vil bli savnet. Fortell imidlertid legen din eller apoteket hvis du tror en dose er glemt. Det bør ikke gis en dobbel dose for å kompensere for en glemt dose.
Dersom du slutter å ta Revatio
Plutselig kan behandlingen med Revatio plutselig forverre symptomene dine.Legen din kan redusere dosen din i løpet av noen få dager før behandlingen avsluttes fullstendig.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Revatio
Hvis du er bekymret for at du kan ha fått for mye Revatio, må du fortelle det til legen din eller sykepleier med en gang. Hvis du tar for mye Revatio, kan du øke risikoen for kjente bivirkninger.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Revatio
Som alle andre legemidler kan Revatio ha bivirkninger, men ikke alle får det.
Hvis du opplever noen av følgende bivirkninger, bør du slutte å ta Revatio og kontakte legen din umiddelbart:
- hvis du opplever plutselig nedsatt eller tap av syn (frekvens ikke kjent)
- hvis du får ereksjon som varer kontinuerlig i mer enn 4 timer. Langvarige og noen ganger smertefulle ereksjoner er rapportert med sildenafil med frekvens som ikke er kjent.
Voksne
Bivirkninger rapportert i en klinisk studie med Revatio injiserbar ligner de som ble rapportert i kliniske studier med Revatio tabletter. I kliniske studier var vanlige rapporterte bivirkninger (kan påvirke opptil 1 av 10 personer) rødme i ansiktet, hodepine, lavt blod press og kvalme.
I kliniske studier var bivirkninger som vanligvis rapporteres av pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (kan påvirke opptil 1 av 10 personer) rødme i ansiktet og kvalme.
I kontrollerte studier utført med Revatio tabletter rapporterte svært ofte bivirkninger (kan påvirke flere enn 1 av 10 personer) hodepine, rødme, fordøyelsesbesvær, diaré og smerter i armer eller ben.
Vanlige rapporterte bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer) inkluderer: subkutane infeksjoner, influensasymptomer, bihulebetennelse, redusert antall røde blodlegemer (anemi), væskeretensjon, søvnforstyrrelser, asia, hodepine, tremor, prikkende følelse, svie følelse, redusert berøringssans, blødning i øyets bakside, effekter på synet, tåkesyn og lysfølsomhet, effekter på fargeoppfattelse, øyeirritasjon, betennelse / rødhet i øynene, svimmelhet, bronkitt, neseblødning, økt neseutslipp hoste, tett nese, betennelse i magen, gastroenteritt, halsbrann, hemorroider, oppblåsthet i magen, tørr munn, hårtap, rødhet i huden, nattesvette, muskelsmerter, ryggsmerter og økt kroppstemperatur.
Uvanlig rapporterte bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) inkluderer: nedsatt synsskarphet, dobbeltsyn, unormal følelse i øyet, penisblødning, blod i sæd og / eller urin og overdreven utvikling av mannlig bryst.
Utslett, "plutselig nedgang eller tap av hørsel" og reduksjon i blodtrykk, med ukjent frekvens (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data), er også rapportert.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken på hetteglasset etter Utløpsdatoen refererer til siste dag i måneden.
Revatio krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Annen informasjon
Hva Revatio inneholder
Den aktive ingrediensen er sildenafil. Hver ml oppløsning inneholder 0,8 mg sildenafil (som sitrat). Hvert 20 ml hetteglass inneholder 10 mg sildenafil (som sitrat). De andre ingrediensene er glukose og vann til injeksjonsvæsker.
Hvordan Revatio ser ut og innholdet i pakningen
Hver pakning Revatio injeksjonsvæske, oppløsning inneholder et 20 ml hetteglass med klart glass, lukket med en klorbutylgummipropp og en aluminiumsforsegling.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
REVATIO 0,8 mg / ml injeksjonsvæske, oppløsning
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver ml oppløsning inneholder 0,8 mg sildenafil (i form av sitrat). Hvert 20 ml hetteglass inneholder 12,5 ml oppløsning (10 mg sildenafil, som sitrat).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1
03.0 LEGEMIDDELFORM
Injiserbar løsning.
Klar og fargeløs løsning.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Revatio injeksjonsvæske, oppløsning er indisert for behandling av voksne pasienter (≥ 18 år) med pulmonal arteriell hypertensjon som for tiden behandles med oral Revatio og som midlertidig ikke kan ta oral behandling, men som likevel er stabile på et tidspunkt. Fra en klinisk og hemodynamisk synspunkt.
Revatio (oralt) er indisert for behandling av voksne pasienter med WHO funksjonell klasse II og III pulmonal arteriell hypertensjon for å forbedre treningskapasiteten. Effekt er påvist ved primær pulmonal hypertensjon og ved pulmonal hypertensjon assosiert med bindevevssykdom.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Behandlingen bør bare startes og overvåkes av en lege med erfaring i behandling av pulmonal arteriell hypertensjon.I tilfelle av klinisk forverring til tross for behandling med Revatio, bør behandlingsalternativer vurderes.
Revatio injeksjonsvæske, oppløsning, bør administreres til pasienter som allerede behandles med oral Revatio som erstatning for den orale ruten når pasienter midlertidig ikke kan ta Oral Revatio.
Sikkerhet og effekt av doser større enn 12,5 ml (10 mg) TID er ikke fastslått.
Dosering
Voksne
Den anbefalte dosen er 10 mg (tilsvarende 12,5 ml) tre ganger daglig som skal administreres ved intravenøs bolusinjeksjon (se pkt. 6.6).
En 10 mg dose Revatio injeksjonsvæske, oppløsning, bør gi sammenlignbar eksponering for sildenafil og dets N-desmetylmetabolitt og farmakologiske effekter til 20 mg oral dose.
Pasienter som behandles med andre medisiner
Generelt bør enhver dosejustering bare gjøres etter en "nøye nytte-risiko-vurdering. En dosereduksjon til 10 mg to ganger daglig bør vurderes ved administrering av sildenafil til pasienter som allerede er i behandling med legemiddelhemmere. CYP3A4, for eksempel erytromycin eller saquinavir. En dosereduksjon til 10 mg en gang daglig anbefales ved samtidig administrering med sterkere CYP3A4-hemmere, for eksempel klaritromycin, telitromycin og nefazodon.For bruk av sildenafil med sterkere CYP3A4-hemmere, se pkt.4.3. Dosejusteringer kan være nødvendig når sildenafil administreres samtidig med CYP3A4-induktorer (se pkt. 4.5).
Spesielle populasjoner
Eldre (≥ 65 år)
Dosejusteringer er ikke nødvendig hos eldre pasienter. Klinisk effekt målt ved distanse på 6 minutter kan være lavere hos eldre pasienter.
Nedsatt nyrefunksjon
Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert de med alvorlig nedsatt funksjon (kreatininclearance
Nedsatt leverfunksjon
Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A og B) er det ikke nødvendig med justeringer av startdosen. En dosereduksjon til 10 mg to ganger daglig bør bare vurderes etter grundig risiko-nytte-vurdering hvis behandlingen ikke tolereres godt.
Revatio er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3).
Pediatrisk populasjon
Bruk av Revatio injeksjonsvæske, oppløsning anbefales ikke hos barn under 18 år fordi det ikke er tilstrekkelige data om sikkerhet og effekt.
Avbryt behandling
Begrensede data tyder på at brå seponering av oral Revatio ikke er forbundet med plutselig forverring av pulmonal arteriell hypertensjon. Intensiv overvåking anbefales i løpet av seponeringsperioden.
Administrasjonsmåte
Revatio injeksjonsvæske, oppløsning er til intravenøs bruk og må administreres ved bolusinjeksjon.
Se avsnitt 6.6 for bruksanvisning.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Samtidig administrering med nitrogenoksidgivere (for eksempel amylnitrat) eller med nitrater i enhver form er kontraindisert på grunn av de hypotensive effektene av nitrater (se pkt.5.1).
Samtidig administrering av PDE5-hemmere, inkludert sildenafil, og guanylatsyklase-stimulanter, for eksempel riociguat, er kontraindisert da det kan føre til symptomatisk hypotensjon (se pkt. 4.5).
Kombinasjon med mer potente CYP3A4 -hemmere (f.eks. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (se pkt. 4.5).
Pasienter som har mistet synet på det ene øyet på grunn av ikke-arterittisk fremre iskemisk optisk nevropati (Ikke-arterittisk fremre iskemisk optisk nevropati, NAION), uavhengig av om denne hendelsen var relatert til tidligere bruk av en PDE5 -hemmer (se pkt. 4.4).
Sikkerheten til sildenafil er ikke undersøkt i følgende pasientundergrupper, og bruken av den er derfor kontraindisert:
Alvorlig nedsatt leverfunksjon,
Nyere historie med slag eller hjerteinfarkt,
Alvorlig hypotensjon (blodtrykk
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Det er ingen kliniske data tilgjengelig om bruk av intravenøs sildenafil hos klinisk eller hemodynamisk ustabile pasienter, derfor anbefales ikke bruk hos disse pasientene.
Effekten av Revatio er ikke fastslått hos pasienter med alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon (funksjonell klasse IV) Hvis den kliniske situasjonen forverres, bør behandlinger som anbefales i den alvorlige fasen av sykdommen (f.eks. Epoprostenol) vurderes (se avsnitt 4.2) .
Nytte / risiko -balansen for sildenafil er ikke etablert hos pasienter med WHO funksjonell klasse I pulmonal arteriell hypertensjon.
Studier har blitt utført med sildenafil i former for pulmonal arteriell hypertensjon (Lungearteriell hypertensjon, PAH) relatert til primær (idiopatisk) sykdom, og i former for PAH assosiert med bindevevssykdom eller medfødt hjertesykdom (se pkt.5.1). Bruk av sildenafil i andre former for PAH anbefales ikke.
Retinitt pigmentosa
Sikkerheten ved bruk av sildenafil er ikke undersøkt hos pasienter med kjente arvelige degenerative lidelser i netthinnen, som f.eks. retinitt pigmentosa (et mindretall av disse pasientene har genetiske lidelser i retinale fosfodiesteraser) og derfor anbefales ikke bruk.
Vasodilaterende handling
Når de foreskriver sildenafil, bør leger nøye vurdere om de milde til moderate vasodilatoriske effektene av sildenafil kan ha negative konsekvenser hos pasienter med visse underliggende tilstander, f.eks. Hypotensive pasienter, væskeutarmede pasienter, med alvorlig obstruksjon ved utstrømning av venstre ventrikkel eller med autonom dysfunksjon (se avsnitt 4.4).
Kardiovaskulære risikofaktorer
Alvorlige kardiovaskulære hendelser inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, plutselig hjertedød, ventrikulære arytmier, cerebrovaskulær blødning, forbigående iskemisk anfall, hypertensjon og hypotensjon i tidsrelatert forbindelse er rapportert etter markedsføring av sildenafil hos mannlige personer med erektil dysfunksjon. "Bruk De fleste, men ikke alle, av disse pasientene hadde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer.& EGRAVE; Mange hendelser har blitt rapportert å ha skjedd under eller kort tid etter samleie og noen like etter å ha tatt sildenafil i fravær av seksuell aktivitet. Det er ikke mulig å avgjøre om disse hendelsene er direkte relatert til disse eller andre faktorer.
Priapisme
Sildenafil bør brukes med forsiktighet hos pasienter med anatomiske deformasjoner av penis (f.eks. Angulasjon, kavernøs fibrose eller Peyronies sykdom) eller hos pasienter med tilstander som kan disponere for priapisme (f.eks. Sigdcelleanemi, myelomatose eller leukemi).
Langvarig ereksjon og priapisme er rapportert etter markedsføring med sildenafil. Hvis ereksjonen vedvarer i mer enn 4 timer, bør pasienten oppsøke lege umiddelbart. Hvis priapisme ikke behandles umiddelbart, kan penisvevskade oppstå. Og permanent tap av erektil funksjon (se pkt. 4.8).
Vasoklusiv krise hos pasienter med sigdcelleanemi Sildenafil skal ikke brukes til pasienter med pulmonal hypertensjon sekundært til sigdcelleanemi. I en klinisk studie ble tilfeller av vasokokklusive anfall som krever sykehusinnleggelse rapportert oftere av pasienter som tok Revatio enn de som fikk placebo, noe som førte til for tidlig seponering av denne studien.
Hendelser knyttet til visuell funksjon
Tilfeller av synsforstyrrelser er rapportert spontant i forbindelse med bruk av sildenafil og andre PDE5-hemmere. Tilfeller av ikke-arterittisk fremre iskemisk optisk nevropati, en sjelden tilstand, har blitt rapportert både spontant og i en observasjonsstudie i forbindelse med "bruk av sildenafil og andre PDE5 -hemmere (se pkt. 4.8). Ved plutselige synsforstyrrelser bør Revatio stoppes umiddelbart og alternativ behandling vurderes (se pkt. 4.3).
Alfa -blokkere
Det må utvises forsiktighet når sildenafil administreres til pasienter behandlet med en alfablokker da samtidig administrering kan forårsake symptomatisk hypotensjon hos mottakelige personer (se pkt. 4.5). For å minimere utviklingen av postural hypotensjon, bør pasientene hemodynamisk stabiliseres med alfablokkerbehandling før behandling med sildenafil påbegynnes. Leger bør informere pasientene om hva de skal gjøre hvis de har symptomer på postural hypotensjon.
Blødningsforstyrrelser
Studier på humane blodplater indikerer at sildenafil potenserer antitrombocyttvirkningen av natriumnitroprussid in vitro. Det finnes ingen informasjon om sikkerheten ved administrering av sildenafil hos pasienter med blødningsforstyrrelser eller med aktivt magesår.
Derfor bør sildenafil bare gis til disse pasientene etter en "grundig risiko-nytte-vurdering.
Vitamin K -antagonister
Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon kan det oppstå økt risiko for blødning når sildenafilbehandling startes hos pasienter som allerede tar en vitamin K -antagonist, spesielt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon sekundært til bindevevssykdom.
Veno-okklusiv sykdom
Det er ingen data tilgjengelig om sildenafil hos pasienter med pulmonal hypertensjon assosiert med lungeveno-okklusiv sykdom. Imidlertid har tilfeller av livstruende lungeødem blitt rapportert med vasodilatatorer (hovedsakelig prostacyklin) som ble brukt hos disse pasientene. Skulle derfor tegn på lungeødem oppstå når sildenafil administreres til pasienter med pulmonal hypertensjon, bør muligheten for assosiert veno-okklusiv sykdom vurderes.
Bruk av sildenafil med bosentan
Effekten av sildenafil hos pasienter som allerede får bosentan er ikke påvist med sikkerhet (se pkt. 4.5 og 5.1).
Samtidig bruk med andre PDE5 -hemmere
Sikkerhet og effekt av sildenafil ved samtidig administrering med andre PDE5-hemmere, inkludert Viagra, er ikke undersøkt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon. Samtidig bruk av slike legemidler anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5).
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
4.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Med mindre annet er angitt, ble det utført interaksjonsstudier hos friske mannlige voksne pasienter behandlet med oral sildenafil. Disse resultatene er gyldige for andre pasientpopulasjoner og administrasjonsveier.
Effekter av andre legemidler på intravenøs sildenafil
Spådommer basert på en farmakokinetisk modellering tyder på at interaksjoner med CYP3A4 -hemmere bør være mindre enn de som er observert med oralt administrert sildenafil.
Omfanget av interaksjonen forventes å bli redusert for injiserbart sildenafil fordi interaksjonene for oral sildenafil, i det minste delvis, skyldes effektene av first -pass metabolisme med oral administrering.
Effekter av andre legemidler på oral sildenafil
utdanning in vitro
Sildenafil metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer 3A4 (hovedvei) og 2C9 (sekundær rute). Derfor kan hemmere av disse isoenzymer redusere clearance av sildenafil og indusere av disse isoenzymer kan øke clearance av sildenafil. Se avsnitt 4.2 og 4.3 for doseringsanbefalinger.
utdanning in vivo
Samtidig administrering av oral sildenafil og intravenøs epoprostenol ble evaluert (se pkt. 4.8 og 5.1).
Effekten og sikkerheten til sildenafil administrert sammen med andre behandlinger for pulmonal arteriell hypertensjon (f.eks. Ambrisentan, iloprost) er ikke undersøkt i kontrollerte kliniske studier. Derfor anbefales forsiktighet ved samtidig administrering.
Sikkerhet og effekt av sildenafil ved samtidig administrering med andre PDE-5-hemmere er ikke undersøkt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (se pkt. 4.4).
Befolkningsfarmakokinetisk analyse utført i kliniske studier med pulmonal arteriell hypertensjon indikerer en reduksjon i sildenafils clearance og / eller en økning i oral biotilgjengelighet ved administrering sammen med CYP3A4-substrater og kombinasjonen av CYP3A4-substrater og betablokkere. Dette var de eneste faktorene med en statistisk signifikant innvirkning på farmakokinetikken til oral sildenafil hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon. Eksponering for sildenafil hos pasienter som fikk CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater pluss betablokkere var henholdsvis 43% og 66% høyere enn hos pasienter som ikke fikk disse stoffklassene. Sildenafil var 5 ganger større med en oral dose på 80 mg tre ganger daglig sammenlignet med eksponeringen oppnådd med den orale dosen på 20 mg tre ganger om dagen. Dette konsentrasjonsområdet tilsvarer økningen i eksponeringen for sildenafil observert i interaksjonsstudier spesielt utført med CYP3A4 -hemmere (med utelukkelse av de mest potente av CYP3A4 -hemmerne f.eks. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).
Indusere av CYP3A4 ser ut til å ha en signifikant innvirkning på farmakokinetikken til oral sildenafil hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon, og dette ble bekreftet i interaksjonsstudien. in vivo utført med bosentan, en CYP3A4 -induktor.
Samtidig administrering av bosentan (moderat induktor av CYP3A4, CYP2C9 og muligens også CYP2C19) 125 mg to ganger daglig og oral sildenafil 80 mg tre ganger daglig (kl. stabil), utført i 6 dager hos friske frivillige, resulterte i en reduksjon på 63% i AUC for sildenafil. sildenafil 20 mg tre ganger daglig tilsatt til en stabil dose bosentan (62,5 mg - 125 mg to ganger daglig) indikerte en reduksjon i sildenafileksponering ved samtidig administrering bosentan, tilsvarende det som ble observert hos friske frivillige (se pkt. 4.4 og 5.1).
Sildenafils effekt bør overvåkes nøye hos pasienter som samtidig bruker sterke CYP3A4 -induktorer, for eksempel karbamazepin, fenytoin, fenobarbital,
Johannesurt og rifampicin.
Samtidig administrering av ritonavir, en HIV-proteasehemmer og svært spesifikk cytokrom P450-hemmer, ved steady state (500 mg to ganger daglig) og oral sildenafil (100 mg enkeltdose), resulterte i en økning i 300% (4 ganger) sildenafil Cmax og en 1000% (11 ganger) økning i plasma sildenafil AUC. Etter 24 timer var sildenafil plasmanivåer fortsatt omtrent 200 ng / ml, sammenlignet med til omtrent 5 ng / ml da sildenafil ble administrert alene. Dette funnet er i samsvar med de markerte effektene som ritonavir har på et bredt spekter av cytokrom P450-substrater Basert på disse farmakokinetiske resultatene, er samtidig administrering av sildenafil og ritonavir kontraindisert hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (se pkt. 4.3).
Samtidig administrering ved steady state (1200 mg tre ganger daglig) av saquinavir, en HIV-proteasehemmer og hemmer av CYP3A4 og oral sildenafil (100 mg enkeltdose) resulterte i en 140% økning i Cmax for sildenafil og en 210% økning i sildenafil AUC Sildenafil endret ikke farmakokinetikken til saquinavir For doseringsanbefalinger, se pkt.4.2.
Når en enkelt 100 mg oral sildenafil dose ble gitt samtidig med erytromycin, en moderat CYP3A4-hemmer, steady state (500 mg to ganger daglig i 5 dager), var det en økning på 182% i systemisk eksponering for sildenafil (AUC). Se avsnitt 4.2 for doseringsanbefalinger. Hos friske mannlige frivillige var det ingen effekt av azitromycin (500 mg / dag i 3 dager) på AUC, Cmax, Tmax, elimineringskonstant eller halveringstid for oral sildenafil eller dets viktigste sirkulerende metabolitt. Ingen justering nødvendig. Samtidig administrering av cimetidin (800 mg), en cytokrom P450-hemmer og ikke-spesifikk CYP3A4-hemmer, og oral sildenafil (50 mg) til friske frivillige, resulterte i en 56% økning i plasmakonsentrasjonen av sildenafil. dosering er nødvendig.
De mer potente av CYP3A4 -hemmere som ketokonazol og itrakonazol forventes å ha effekter som ligner på ritonavir (se pkt. 4.3). hemmere som saquinavir eller erytromycin, mens det antas en 7 ganger økning i legemiddeleksponering. Derfor anbefales dosejusteringer når CYP3A4 -hemmere brukes (se pkt.4.2).
Befolkningens farmakokinetiske analyse hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon som fikk oral sildenafil antydet at samtidig administrering av betablokkere og CYP3A4-substrater kan forårsake en ytterligere økning i sildenafileksponering sammenlignet med CYP3A4-substrater ble administrert alene.
Grapefruktjuice er en svak hemmer av CYP3A4 i tarmveggmetabolismen og kan derfor resultere i beskjedne økninger i orale sildenafil -plasmanivåer. Ingen dosejustering er nødvendig, men samtidig bruk av sildenafil og grapefruktjuice anbefales ikke.
Enkeltdoseadministrasjon av antacida (magnesiumhydroksid / aluminiumhydroksid) endret ikke biotilgjengeligheten av oral sildenafil.
Samtidig administrering av orale prevensjonsmidler (etinyløstradiol 30 mikrogram og levonorgestrel 150 mikrogram) endret ikke farmakokinetikken til oral sildenafil.
Nicorandil er en hybrid som fungerer som nitrat og som medisin som aktiverer kaliumkanaler. Som nitrat kan det forårsake alvorlige interaksjoner når det gis sammen med sildenafil (se pkt. 4.3).
Virkninger av oral sildenafil på andre legemidler
utdanning in vitro
Sildenafil er en svak hemmer av cytokrom P450 isoenzymer: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50> 150 μM).
Det er ingen data om interaksjoner mellom sildenafil og uspesifikke fosfodiesterasehemmere, for eksempel teofyllin eller dipyridamol.
utdanning in vivo
Ingen signifikante interaksjoner ble observert når oral sildenafil (50 mg) ble administrert samtidig med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres av CYP2C9.
Oral sildenafil hadde ingen signifikant effekt på atorvastatineksponering (11% økning i AUC), noe som tyder på at sildenafil ikke har noen klinisk relevant effekt på CYP3A4.
Det ble ikke observert noen interaksjoner mellom sildenafil (100 mg enkelt oral dose) og acenokumarol.
Oral sildenafil (50 mg) forsterket ikke økningen i blødningstiden forårsaket av acetylsalisylsyre (150 mg).
Oral sildenafil (50 mg) forsterket ikke de hypotensive effektene av alkohol hos friske frivillige med maksimale alkoholnivåer i blodet på 80 mg / dl.
I en studie utført hos friske frivillige resulterte oral sildenafil ved steady state (80 mg tre ganger daglig) i en økning på 50% i AUC for bosentan (125 mg to ganger daglig) i en farmakokinetisk analyse av populasjonsdata i en studie med PAH hos voksne. pasienter i bakgrunnsbehandling med bosentan (62,5 mg - 125 mg to ganger daglig) indikerte en økning (20% (95% KI: 9,8 - 30,8) i "AUC for bosentan ved samtidig administrering med sildenafil ved steady state (20 mg tre ganger daglig ), mindre enn det som ble observert hos friske frivillige ved samtidig administrering med sildenafil 80 mg tre ganger daglig (se pkt. 4.4 og 5.1).
I en spesifikk interaksjonsstudie der oral sildenafil (100 mg) ble administrert samtidig med amlodipin hos hypertensive pasienter, var den ytterligere reduksjonen i systolisk systolisk blodtrykk 8 mmHg. blodtrykksreduksjoner var sammenlignbare med de som ble sett da sildenafil ble administrert alene til friske frivillige.
I tre spesifikke interaksjonsstudier ble alfa-blokkerer doxazosin (4 mg og 8 mg) og oral sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) administrert samtidig hos pasienter med godartet prostatahypertrofi (BPH) stabilisert med terapi. I disse studiene populasjoner, ble det observert ytterligere gjennomsnittlig reduksjon i henholdsvis systolisk og diastolisk blodtrykk på henholdsvis 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg og gjennomsnittlig ytterligere reduksjon i stående blodtrykk. 6/6 mmHg, 11 /4 mmHg og 4/5 mmHg. Når sildenafil og doxazosin ble gitt sammen til pasienter stabilisert på doxazosinbehandling, har det vært sjeldne rapporter om pasienter som rapporterer symptomatisk postural hypotensjon. Inkludert svimmelhet og svimmelhet, men ikke synkope. Samtidig administrering av sildenafil til pasienter behandlet med alfa-blokkere kan forårsake symptomatisk hypotensjon. og sensitive individer (se pkt. 4.4).
Sildenafil (100 mg enkelt oral dose) endret ikke steady state farmakokinetikken til HIV -proteasehemmeren, saquinavir, som er et substrat / hemmer av CYP3A4. I samsvar med de etablerte effektene på nitrogenoksid / cGMP-banen (se pkt.5.1), har sildenafil blitt observert for å forsterke de hypotensive effektene av nitrater, og derfor er samtidig administrering med nitrogenoksidgivere eller nitrater i enhver form kontraindisert (se pkt.4.3) .
Riociguat: Prekliniske studier har vist en additiv systemisk blodtrykkssenkende effekt når PDE5 -hemmere ble kombinert med riociguat. Kliniske studier har vist at riociguat øker den hypotensive effekten av PDE5 -hemmere Det var ingen tegn på en gunstig klinisk effekt av kombinasjonen i populasjonen som ble undersøkt. Samtidig bruk av riociguat og PDE5 -hemmere, inkludert sildenafil, er kontraindisert (se pkt. 4.3).
Oral sildenafil hadde ikke en klinisk signifikant innvirkning på plasmanivåene av orale prevensjonsmidler (etinyløstradiol 30 mcg og levonorgestrel 150 mcg).
Pediatrisk populasjon Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder og prevensjon hos menn og kvinner
På grunn av mangel på data om effekten av Revatio hos gravide, anbefales Revatio ikke for kvinner i fertil alder med mindre de også bruker tilstrekkelige prevensjonsmidler.
Svangerskap
Ingen data er tilgjengelig om bruk av sildenafil hos gravide Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til graviditet og embryonal / fosterutvikling. Dyrestudier har vist toksisitet ved postnatal utvikling (se pkt. 5.3).
På grunn av mangel på data, bør Revatio ikke brukes til gravide med mindre det er strengt nødvendig.
Foringstid
Det er ikke kjent om sildenafil går over i morsmelk. Revatio skal ikke gis til kvinner som ammer.
Fruktbarhet
Ikke-kliniske data avslørte ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle fertilitetsstudier (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Revatio påvirker moderat evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Ettersom svimmelhet og forstyrret syn ble rapportert i kliniske studier med sildenafil, bør pasientene være klar over hvordan de reagerer på Revatio før de kjører bil eller bruker maskiner.
04.8 Bivirkninger
Bivirkninger observert ved intravenøs bruk av Revatio ligner de som er forbundet med oral Revatio -bruk. Ettersom begrensede data er tilgjengelige om bruk av intravenøs Revatio, og siden de to 20 mg orale og 10 mg intravenøse formuleringene forventes å skyldes lignende plasmakonsponering basert på farmakokinetisk modellering, støttes sikkerhetsinformasjonen for Revatio injiserbar av de tilgjengelige for Oral Revatio .
Intravenøs administrasjon
En 10 mg dose Revatio injeksjonsvæske, oppløsning forventes å resultere i total eksponering for gratis sildenafil og dets N-desmetylmetabolitt og kombinerte farmakologiske effekter som kan sammenlignes med effekten av en 20 mg oral dose.
Studie A1481262 er en enkeltsenteret, enkeltdose, åpen studie som er utført for å evaluere sikkerhet, toleranse og farmakokinetikk for en enkelt intravenøs dose sildenafil (10 mg) administrert ved bolusinjeksjon til pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) allerede i behandling og stabilisert med oral Revatio 20 mg tre ganger daglig.
Totalt 10 pasienter med PAH ble registrert og fullførte studien. Gjennomsnittlige stillingsendringer i systolisk og diastolisk blodtrykk over tid var små (hjertefrekvensen var ikke klinisk signifikant. To individer rapporterte totalt 3 bivirkninger (rødme i ansiktet, flatulens og hetetokter). Oppstod. En alvorlig bivirkning i en individ med alvorlig iskemisk kardiomyopati som rapporterte ventrikkelflimmer og døde 6 dager etter studien. Denne hendelsen ble bedømt som ikke relatert til studiemedisinen.
Muntlig administrasjon
I den sentrale placebokontrollerte studien av Revatio ved pulmonal arteriell hypertensjon ble totalt 207 pasienter randomisert til og behandlet med oral Revatio i doser på 20 mg, 40 mg eller 80 mg TID og 70 pasienter ble randomisert til placebo Varighet av behandling var 12 uker. Hos pasienter som ble behandlet med sildenafil i doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg TID, var den totale frekvensen av behandlingsavbrudd henholdsvis 2,9%, 3,0% og 8,5%, sammenlignet med 2,9% med placebo. 277 pasienter behandlet i den sentrale studien, 259 ble registrert i en langtidsforlengelsesstudie.Doser på opptil 80 mg tre ganger daglig ble administrert (4 ganger anbefalt dose på 20 mg tre ganger daglig) og etter 3 år 87% av 183 pasienter som gjennomgikk studiebehandling tok Revatio 80 mg TID.
I en placebokontrollert studie utført med Revatio som tilleggsbehandling til intravenøs epoprostenol ved pulmonal arteriell hypertensjon, ble totalt 134 pasienter behandlet med oral Revatio (forhåndsbestemt titrering fra 20 mg og økning til 40 mg og deretter 80 mg, tre ganger daglig, basert på toleranse) og epoprostenol og 131 pasienter ble behandlet med placebo og epoprostenol. Behandlingsvarigheten var 16 uker. Den totale hyppigheten av seponering av behandlingen hos pasienter behandlet med sildenafil / epoprostenol på grunn av bivirkninger var 5,2% sammenlignet med 10,7% hos pasienter behandlet med placebo / epoprostenol. Bivirkninger som tidligere ikke er rapportert, som forekom hyppigere i behandlingsgruppen sildenafil / epoprostenol, var okulær hyperemi, tåkesyn, nesestopp, nattesvette, ryggsmerter og munntørrhet. Kjente bivirkninger som hodepine, rødme i ansiktet, smerter i ekstremiteter og ødem ble observert oftere hos pasienter behandlet med sildenafil / epoprostenol enn hos pasienter behandlet med placebo / epoprostenol. Av fagene som fullførte den første studien, var 242 påmeldt i en langsiktig forlengelsesstudie. Doser på opptil 80 mg TID ble administrert, og etter 3 år tok 68% av 133 pasienter som gjennomgikk studiebehandling Revatio 80 mg TID.
I de to placebokontrollerte studiene med orale Revatio-bivirkninger var generelt milde til moderate i alvorlighetsgrad.De vanligste rapporterte bivirkningene i forbindelse med bruk av Revatio (prosentandel større enn eller lik 10%) sammenlignet med placebo var hodepine, rødme, dyspepsi, diaré og smerter i ekstremiteter.
Tabell over bivirkninger
Bivirkninger som forekom hos> 1% hos pasienter behandlet med Revatio og som var hyppigere (forskjell> 1%) med Revatio i den sentrale pivotale studien eller de samlede dataene for Revatio, som dekker både placebokontrollerte studier av pulmonal arteriell hypertensjon, kl. orale doser på 20, 40 eller 80 mg TID, er oppført i tabellen nedenfor gruppert etter klasse og frekvens (veldig vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100 til
Erfaringsrapporter etter markedsføring er oppført i kursiv.
* Disse bivirkningene / reaksjonene er rapportert hos pasienter som får sildenafil for dysfunksjon
erektil mann (DEM).
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering
I frivillige studier med enkle orale doser på opptil 800 mg var bivirkningene lik de som ble sett med lavere doser, men forekomsten og alvorlighetsgraden av hendelsene ble økt. Ved enkle orale doser på 200 mg øker forekomsten av bivirkninger (hodepine, rødme, svimmelhet, dyspepsi, nesestopp og synsforstyrrelser). Ved overdosering bør standard støttende tiltak brukes.
Hemodialyse fremskynder ikke renal clearance fordi sildenafil er sterkt bundet til plasmaproteiner og ikke elimineres i urinen.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Urologi, Legemidler brukt ved erektil dysfunksjon, ATC -kode: G04BE03
Virkningsmekanismen
Sildenafil er en potent selektiv hemmer av cGMP-spesifikk fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet som er ansvarlig for nedbrytning av cGMP.I tillegg til tilstedeværelsen av dette enzymet i penisens carvenøse kropp, er PDE5 også til stede i glattmusklen av fartøyene Derfor øker sildenafil cGMP i lungevaskulære glatte muskelceller som resulterer i avslapning.For pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon kan dette føre til vasodilatasjon av lungevaskulær seng og i mindre grad vasodilatasjon av systemisk sirkulasjon.
Farmakodynamiske effekter
Studier in vitro viste at sildenafil har en selektivitet for PDE5. Effekten er høyere for PDE5 enn for andre fosfodiesteraser. Den har en 10 ganger høyere selektivitet enn den for PDE6, som er involvert i fototransduksjon av netthinnen. Den har en selektivitet 80 ganger høyere enn for PDE1 og over 700 ganger for PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Spesielt er selektiviteten til sildenafil for PDE5 4000 ganger høyere enn for PDE3, det spesifikke cAMP fosfodiesterase isoenzymet som er involvert i kontrollen av hjertets kontraktilitet.
Sildenafil forårsaker milde og forbigående reduksjoner i systemisk blodtrykk, som i de fleste tilfeller ikke gir utslag i kliniske effekter. Etter kronisk oral administrering av 80 mg tre ganger daglig hos pasienter med systemisk hypertensjon var gjennomsnittlig endring i systolisk og diastolisk trykk fra baseline en reduksjon på henholdsvis 9,4 mmHg og 9,1 mmHg. Etter kronisk administrering av 80 mg tre ganger Mindre blodtrykkssenkende effekter (en reduksjon i både systolisk og diastolisk blodtrykk med 2 mmHg) ble observert hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon Ved den anbefalte dosen på 20 mg tre ganger daglig oralt ble de ikke observert. reduksjoner i systolisk eller diastolisk blodtrykk ble funnet. Administrering av enkle orale doser av sildenafil opptil 100 mg til friske frivillige ga ingen klinisk relevante effekter på EKG. Etter kronisk administrering av 80 mg tre ganger daglig hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon, er det ikke rapportert noen klinisk relevante effekter på EKG.
I en studie om de hemodynamiske effektene av en enkelt oral dose på 100 mg sildenafil hos 14 pasienter med alvorlig koronarsykdom (Koronararteriesykdom, CAD) (stenose av minst en "kranspulsår> 70%), gjennomsnittlig hvilende systolisk og diastolisk blodtrykksverdi redusert med henholdsvis 7% og 6% fra baseline. Gjennomsnittlig systolisk lungetrykk redusert med 9%. Sildenafil endret seg ikke hjerteeffekt og svekket ikke blodsirkulasjonen gjennom stenotiske kranspulsårer.
Hos noen forsøkspersoner ble det ved hjelp av Farnsworth-Munsell 100 HUE-testen, en "time etter administrering av en 100 mg dose, oppdaget små og forbigående endringer i fargeoppfattelse (blå / grønn), uten åpenbare effekter. 2 timer etter administrasjon. Det antas at mekanismen som ligger til grunn for denne endringen i fargeoppfatning er relatert til inhibering av PDE6, som er involvert i fototransduksjonskaskaden i netthinnen. Sildenafil endrer ikke synsskarpheten eller fargesansen.I en placebokontrollert studie hos et lite antall pasienter (n = 9) med dokumentert tidlig aldersrelatert makuladegenerasjon, viste bruk av sildenafil (enkeltdose på 100 mg) ingen klinisk signifikant betydning endringer i synstester utført (synsskarphet, Amsler reticle, evne til å oppfatte farger med simulering av trafikklys, Humphrey perimetri og fotostress).
Klinisk effekt og sikkerhet
Effekten av intravenøs sildenafil hos voksne pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)
En 10 mg dose Revatio injeksjonsvæske, oppløsning forventes å resultere i total eksponering for gratis sildenafil og dets N-desmetylmetabolitt og kombinerte farmakologiske effekter som kan sammenlignes med effekten av en 20 mg oral dose. Denne vurderingen er kun basert på farmakokinetiske data (se pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper). Konsekvensene av påfølgende lavere eksponering for den aktive N-desmetylmetabolitten observert etter gjentatt intravenøs administrering er ikke dokumentert. Ingen kliniske studier har blitt utført for å demonstrere at disse formuleringene har "overlappende effekt".
Studie A1481262 er en enkeltsenter, enkeltdose, åpen studie for å evaluere sikkerhet, toleranse og farmakokinetikk for en enkelt intravenøs dose sildenafil (10 mg) administrert ved bolusinjeksjon til pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) som allerede er i behandlet og stabilisert med oral Revatio 20 mg TID.
Totalt 10 pasienter med PAH ble registrert og fullførte studien. Åtte pasienter tok bosentan og ett individ ble behandlet med treprostinil i tillegg til bosentan og Revatio. Etter administrering ble sittende og stående blodtrykk og hjertefrekvens registrert 30, 60, 120, 180 og 360 minutter etter administrering. Gjennomsnittlige endringer fra baseline i blodtrykk i sittende stilling var større ved henholdsvis 1 time, -9,1 mmHg (SD ± 12,5) og -3,0 mmHg (SD ± 4,9) for systolisk og diastolisk trykk. Gjennomsnittlige stillingsendringer i systolisk og diastolisk blodtrykk over tid var små (
Effekt av oral sildenafil hos voksne pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon
En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført på 278 pasienter med primær pulmonal arteriell hypertensjon, pulmonal arteriell hypertensjon assosiert med bindevevssykdom og pulmonal arteriell hypertensjon etter kirurgisk reparasjon av medfødte hjerteskader. Randomisert til en av fire behandlingsgrupper : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg, tre ganger daglig. Av de 278 randomiserte pasientene mottok 277 minst en dose studiemedisin. Studiepopulasjonen besto av 68 (25%) menn og 209 ( 75%) kvinner med en gjennomsnittsalder på 49 år (rekkevidde: 18-81 år) og med en 6-minutters distansemåling ved baseline mellom 100 og 450 meter (inkludert) (gjennomsnitt = 344 meter). Primær pulmonal hypertensjon ble diagnostisert hos 175 pasienter (63%), pulmonal arteriell hypertensjon med bindevevssykdom ble diagnostisert hos 84 pasienter (30%), og pulmonal arteriell hypertensjon etter operasjon ble diagnostisert hos 18 pasienter (7%) som reparerte medfødte hjerte misdannelser . De fleste pasientene var i WHO Functional Class II (107/277; 39%) eller III (160/277; 58%) med en gjennomsnittlig gangavstand på 6 minutter ved baseline på henholdsvis 378 og 326 meter; færre pasienter var i klasse I (1/277; 0,4%) eller IV (9/277; 3%). Pasienter med venstre ventrikkelutstøtningsfraksjon venstre ventrikkel
Sildenafil (eller placebo) ble lagt til i pasientens bakgrunnsterapi, som kunne ha inkludert en kombinasjon av antikoagulantia, digoksin, kalsiumkanalblokkere, diuretika eller oksygen.Bruk av prostacyklin, prostacyklinanaloger og endotelinreseptorantagonister var ikke tillatt som tilleggsbehandling, og tillegg av arginin var heller ikke tillatt Pasienter som ikke reagerte på tidligere behandling med bosentan ble ekskludert fra Det primære effektpunktet var endringen fra baseline i 6 minutters gangavstand (6MWD) etter 12 uker. En statistisk signifikant økning i 6MWD ble observert i alle 3 sildenafilbehandlede grupper sammenlignet med placebo. De placebokorrigerte økningene i 6MWD var 45 meter (s
Når den ble analysert av WHOs funksjonsklasse, ble det observert en statistisk signifikant økning i 6MWD i dosegruppen på 20 mg. For klasse II og III ble det observert placebokorrigerte økninger på henholdsvis 49 meter (p = 0,0007) og 45 meter (p = 0,0031).
Forbedringen i 6MWD var tydelig etter 4 ukers behandling, og denne effekten ble opprettholdt i uke 8 og 12. Resultatene var generelt konsistente i undergruppene basert på etiologi (primær pulmonal arteriell hypertensjon og tilhørende bindevevssykdom).), WHO funksjonsklasse, kjønn, rase, geografisk område, gjennomsnittlig pulmonal arterielt trykk (betyr pulmonal arterielt trykk - mPAP) og pulmonal vaskulær motstandsindeks (Pulmonal vaskulær motstandsindeks - PVRI).
Pasienter med alle doser sildenafil oppnådde statistisk signifikante reduksjoner i gjennomsnittlig pulmonal arterielt trykk (mPAP) og pulmonal vaskulær resistens (PVR) sammenlignet med pasienter behandlet med placebo. Effekten av placebokorrigert behandling på mPAP var - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) og - 5,1 mmHg (p
En større andel av pasientene som fikk hver av sildenafil -dosene (dvs. 28%, 36% og 42% av pasientene som tok sildenafil i doser på henholdsvis 20 mg, 40 mg og 80 mg TID) viste forbedring til minst én WHO -funksjonsklasse på 12 uker, sammenlignet med placebo (7%). De respektive oddsforholdene var 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) og 5,75 (p
Langsiktige overlevelsesdata i den naive befolkningen
Pasienter som var registrert i hovedstudien med oral sildenafil, var kvalifisert for å delta i en åpen langtidsstudie. Etter 3 år tok 87% av pasientene en 80 mg TID-dose. Totalt 207 pasienter ble behandlet med Revatio i hovedstudien og deres langsiktige overlevelse ble evaluert i minimum 3 år.I denne populasjonen ble Kaplan- Meier overlevelsesestimater etter 1, 2 og 3 år var henholdsvis 96%, 91% og 82%. Hos pasienter med WHO funksjonell klasse II ved baseline var overlevelse etter 1, 2 og 3 år henholdsvis 99%, 91% og 84% og for pasienter med WHO funksjonell klasse III ved baseline var det henholdsvis 94%, 90%og 81%.
Effekt av oral sildenafil hos voksne pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (når Revatio brukes i kombinasjon med epoprostenol)
En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført på 267 pasienter med intravenøs epoprostenolstabilisert pulmonal arteriell hypertensjon. Pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon inkluderte de med primær pulmonal arteriell hypertensjon (212/267; 79%) og med pulmonal arteriell hypertensjon assosiert. med bindevevssykdom (55/267; 21%). De fleste pasientene var WHO Functional Class II (68/267; 26%) eller III (175/267; 66%); en rekke pasienter var funksjonell klasse I (3/ 267, 1%) eller IV (16/267; 6%) ved baseline; for et lite antall pasienter (5/267; 2%) var ikke WHOs funksjonsklasse merknad.
Pasientene ble randomisert til placebo- eller sildenafilbehandling (med forhåndsbestemt titrering som startet ved 20 mg og økte til 40 mg opptil 80 mg, tre ganger om dagen, basert på toleranse) når de ble brukt i kombinasjon med epoprostenol intravenøst. Det primære effektpunktet var endringen fra baseline til uke 16 i 6-minutters gangavstandstesten. Det var en statistisk signifikant klinisk fordel med sildenafil over placebo i en 6-minutters gangavstand. Placebokorrigert gjennomsnittlig økning over en distanse på 26 meter ble observert til fordel for sildenafil (95% KI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) For pasienter med en baseline gangavstand ≥ 325 meter var behandlingseffekten 38,4 meter til fordel for sildenafil; for pasienter med en distanse som gikk på baseline
Pasienter behandlet med sildenafil oppnådde en statistisk signifikant reduksjon i gjennomsnittlig pulmonalt blodtrykk (mPAP) sammenlignet med pasienter behandlet med placebo. En placebokorrigert gjennomsnittlig behandlingseffekt på -3,9 mmHg ble observert til fordel for sildenafil (95% KI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Et sekundært endepunkt er tiden til klinisk forverring, definert som tiden fra randomisering til begynnelsen av den første kliniske forverringen (død, lungetransplantasjon, oppstart av bosentanbehandling eller klinisk forverring som krever endring av epoprostenolbehandling). Behandling med sildenafil forlenget signifikant tiden til klinisk forverring av pulmonal arteriell hypertensjon sammenlignet med placebo (p = 0,0074) .Klinisk forverring hendte hos 23 pasienter i placebogruppen (17,6%). Sammenlignet med 8 pasienter i sildenafilbehandlingsgruppen (6,0 %).
Langsiktige overlevelsesdata i bakgrunnsstudien med epoprostenol
Pasienter som var påmeldt epoprostenol-tilleggsbehandlingsstudien var kvalifisert for påmelding til en åpen langtidsforlengelsesstudie. Etter 3 år tok 68% av pasientene en 80 mg TID-dose. Totalt ble 134 pasienter behandlet med Revatio i den første studien og deres langsiktige overlevelse ble vurdert i minimum 3 år.I denne populasjonen var 1, 2 og 3-årige Kaplan-Meier overlevelsesestimater henholdsvis 92%, 81%og 74%.
Effekt og sikkerhet hos voksne pasienter med PAH (bruk i kombinasjon med bosentan)
En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført på 103 klinisk stabile personer med PAH (WHO funksjonell klasse II og III) som hadde vært på bosentan i minst tre måneder. Pasienter med PAH inkluderte personer med PAH og PAH assosiert med bindevevssykdom. Pasientene ble randomisert til enten placebo eller sildenafil (20 mg tre ganger daglig) i kombinasjon med bosentan (62,5-125 mg to ganger daglig).
Det primære effektpunktet var en endring i 6MWD fra baseline ved uke 12. Resultatene indikerer at det ikke er noen signifikant forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline i 6MWD mellom sildenafil (20 mg tre ganger daglig) og placebo (13, 62 m (95 % KI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (henholdsvis 95% KI: -1,78 til 29,95)).
Forskjeller i 6MWD ble observert mellom pasienter med primær PAH og pasienter med PAH assosiert med bindevevssykdom. For personer med primær PAH (67 personer) var gjennomsnittlige endringer fra baseline 26,39 m (95% KI: 10,70 til 42,08) og 11,84 m (95% KI: -8,83 til 32,52) for henholdsvis sildenafil- og placebogruppene. For personer med PAH assosiert med bindevevssykdom (36 personer), var imidlertid gjennomsnittlige endringer fra baseline -18,32 m (95% KI: -65,66 til 29,02) og 17,50 m (95% KI: -9,41 til 44,41), for henholdsvis sildenafil- og placebogruppene.
Totalt sett var bivirkninger generelt like mellom de to behandlingsgruppene (sildenafil pluss bosentan vs. bosentan alene) og i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen til sildenafil tatt som monoterapi (se pkt. 4.4 og 4.5).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet for oral sildenafil er 41% (område 25-63%). I studie A1481262 ble Cmax, CL og AUC (0-8) på henholdsvis 248 ng / ml, 30,3 L / t og 330 ng h / ml observert. Cmax og AUC (0-8) for N-desmetylmetabolitten var henholdsvis 30,8 ng / ml og 147 ng h / ml.
Fordeling
Gjennomsnittlig steady state distribusjonsvolum for sildenafil (Vss), dvs. vevsdistribusjon, er 105 l. Etter bruk av orale doser på 20 mg tre ganger daglig, er gjennomsnittet til maksimal total plasmakonsentrasjon av sildenafil ved steady state omtrent 113 ng / ml.
Sildenafil og dets viktigste sirkulerende metabolitt N-desmetyl er 96% bundet til plasmaproteiner. Proteinbinding er uavhengig av totale legemiddelkonsentrasjoner.
Biotransformasjon
Sildenafil metaboliseres hovedsakelig av hepatiske mikrosomale isoenzymer CYP3A4 (hovedvei) og CYP2C9 (sekundær rute). Hovedmetabolitten er avledet fra N-demetylering av sildenafil. Denne metabolitten har en selektivitetsprofil for fosfodiesterase som ligner den på sildenafil og en potens in vitro for PDE5 omtrent 50% av det for uendret legemiddel.
N-desmetylmetabolitten metaboliseres ytterligere, med en terminal halveringstid på ca. 4 timer.
Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon er plasmakonsentrasjonene av N-desmetylmetabolitten omtrent 72% av sildenafils konsentrasjon etter oral administrering av 20 mg tre ganger daglig (noe som resulterer i et 36% bidrag til de farmakologiske effektene av sildenafil). Den resulterende effekten på effekt er ukjent.Fra friske frivillige er plasmanivåene av N-desmetylmetabolitten etter intravenøs administrering signifikant lavere enn de som ble observert etter oral administrering.Steady-state plasmakonsentrasjoner av N-desmetylmetabolitt er omtrent 16% sammenlignet med 61 % observert med sildenafil etter intravenøs og oral administrering.
Eliminering
Total kroppsklarering av sildenafil er 41 l / t og terminal halveringstid er 3-5 timer. Etter oral eller intravenøs administrering elimineres sildenafil som metabolitter, hovedsakelig i avføring (ca. 80% av administrert oral dose). Og til en mindre grad i urinen (ca. 13% av den administrerte orale dosen).
Farmakokinetikk spesielt for pasientgrupper
Pensjonister
En reduksjon i clearance av sildenafil ble observert hos eldre friske frivillige (≥ 65 år), med plasmakonsentrasjoner av sildenafil og den aktive metabolitten N-desmetyl omtrent 90% høyere enn hos yngre friske frivillige (18-45 år).) På grunn av aldersrelaterte forskjeller i plasmaproteinbinding, var den tilsvarende økningen i frie sildenafil-plasmakonsentrasjoner omtrent 40%.
Nedsatt nyrefunksjon
Hos frivillige med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance = 30-80 ml / min) ble det ikke observert noen endringer i farmakokinetikken til sildenafil etter administrering av en enkelt oral dose på 50 mg. Hos frivillige med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
I tillegg ble AUC og Cmax for N-desmetylmetabolitten signifikant økt med henholdsvis 200% og 79% hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon.
Nedsatt leverfunksjon
Hos frivillige med mild til moderat levercirrhose (Child-Pugh A og B) ble det observert en reduksjon i sildenafilklarering, noe som resulterte i en økning i AUC (85%) og Cmax (47%), sammenlignet med eldre frivillige. ikke har nedsatt leverfunksjon. I tillegg ble AUC og Cmax for N-desmetylmetabolitten signifikant økt med henholdsvis 154% og 87% hos pasienter med skrumplever sammenlignet med personer med normal leverfunksjon Farmakokinetikken til sildenafil hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt.
Befolkningens farmakokinetikk
Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon var gjennomsnittlige steady state-konsentrasjoner 20-50% høyere over det studerte orale doseområdet på 20-80 mg tre ganger daglig sammenlignet med friske frivillige. En dobbel økning i Cmin sammenlignet med friske frivillige. Begge disse dataene antyder lavere clearance og / eller høyere oral biotilgjengelighet av sildenafil hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon sammenlignet med friske frivillige.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Ikke-kliniske data viser ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet og kreftfremkallende potensial, reproduksjon og utviklingstoksisitet.
Hos unger av mus som ble behandlet med 60 mg / kg sildenafil før og etter fødselen, en reduksjon i valpestørrelse, en reduksjon i valpens vekt på dag 1 og en reduksjon i overlevelse på dag 4 med en "legemiddeleksponering omtrent femti ganger forventet menneskelig eksponering med en intravenøs dose på 10 mg tre ganger daglig Effekter i ikke-kliniske studier ble observert ved eksponeringer som ble vurdert tilstrekkelig over den maksimale eksponeringen for mennesker, og dette indikerer liten relevans for klinisk bruk.
Det var ingen bivirkninger, med mulig relevans for klinisk bruk, hos dyr ved klinisk relevante eksponeringsnivåer som ikke også ble observert i kliniske studier.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
G | ucose
Vann til injeksjonsvæsker
06.2 Uforlikelighet
Dette legemidlet må ikke blandes med andre produkter enn de nevnt i avsnitt 6.6.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Hver pakning inneholder et 20 ml klart hetteglass av type I med en klorbutylgummipropp og en aluminiumsforsegling.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Dette legemidlet krever ingen spesiell fortynning eller rekonstituering før bruk. Ett hetteglass med 20 ml inneholder 10 mg sildenafil (som sitrat). Den anbefalte dosen på 10 mg krever et volum på 12,5 ml og bør administreres ved bolusinjeksjon.
Fysisk-kjemisk kompatibilitet er påvist for følgende fortynningsmidler:
5% glukoseoppløsning
Natriumkloridoppløsning 9 mg / ml (0,9%)
Ringer -ammingens løsning
5% glukoseoppløsning / 0,45% natriumkloridoppløsning
5% glukoseoppløsning / ammet Ringers løsning
5% glukoseoppløsning / 20 mEq kaliumkloridoppløsning
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbritannia.
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/05/318/002
036982027
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 28. oktober 2005
Siste fornyelsesdato: 23. september 2010
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
D.CCE juli 2016