Aktive ingredienser: Trastuzumab
Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass
Herceptin pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Herceptin 150 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
- Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass
- Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning via administrasjonsenhet
Hvorfor brukes Herceptin? Hva er den til?
Herceptin inneholder virkestoffet trastuzumab, som er et monoklonalt antistoff. Monoklonale antistoffer binder seg til spesifikke proteiner eller antigener. Trastuzumab er designet for å selektivt binde seg til et antigen kalt human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). HER2 er tilstede i store mengder på overflaten av noen kreftceller, og stimulerer veksten. Når Herceptin binder seg til HER2, stopper det veksten av disse cellene og får dem til å dø.
Legen din kan foreskrive Herceptin for behandling av brystkreft (brystkreft) hvis:
- Du har tidlig brystkreft med høye nivåer av et protein som kalles HER2.
- Du har metastatisk brystkreft (brystkreft som har spredt seg langt fra den primære kreften) med høye nivåer av HER2. Herceptin kan foreskrives i kombinasjon med cellegiftmedisinene paclitaxel eller docetaxel som den første behandlingen for metastatisk brystkreft, eller det kan foreskrives alene når andre behandlinger har vist seg ineffektive. Det brukes også i kombinasjon med medisiner som kalles aromatasehemmere for å behandle pasienter med høye nivåer av HER2 og hormonreseptor positiv metastatisk brystkreft (kreft som er følsomt for tilstedeværelse av kvinnelige kjønnshormoner).
Kontraindikasjoner Når Herceptin ikke skal brukes
Ikke bruk Herceptin hvis:
- du er allergisk mot trastuzumab (virkestoffet i Herceptin), mot museproteiner eller mot noen av de andre ingrediensene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
- har alvorlige pusteproblemer i ro på grunn av kreft eller hvis du trenger oksygenbehandling.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Herceptin
Legen din vil følge deg nøye under behandlingen.
Hjertesjekk
Behandling med Herceptin gitt alene eller med taxan kan påvirke hjertet, spesielt hvis du aldri har brukt et "antracyklin (taxaner og antracykliner er to andre typer medisiner som brukes for å behandle kreft). Effektene kan være alvorlige, moderate til alvorlige og kan hjertefunksjonen din vil derfor bli sjekket før, under (hver tredje måned) og etter (opptil to til fem år) behandling med Herceptin. for å pumpe blodet), kan du få hyppigere hjertefunksjonskontroller (hver sjette til åtte uker), motta behandling for hjertesvikt eller må slutte å ta Herceptin.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker Herceptin hvis:
- har hatt hjertesvikt, koronararteriesykdom, hjerteklaffsykdom (hjertesvulm), høyt blodtrykk, har tatt eller tar medisiner for å behandle høyt blodtrykk.
- har tatt eller tar et legemiddel som kalles doxorubicin eller epirubicin (medisiner som brukes mot kreft). Disse stoffene (eller andre antracykliner) kan skade hjertemuskelen og øke risikoen for hjerteproblemer når du tar Herceptin.
- du lider av kortpustethet, spesielt hvis du tar taxan. Herceptin kan forårsake pustevansker, spesielt første gang det gis. Dette kan være mer alvorlig hvis du allerede lider av kortpustethet. Svært sjelden har pasienter med alvorlige pustevansker før behandling dødd da de mottok Herceptin.
- noen gang har mottatt andre kreftbehandlinger.
Hvis du får Herceptin-behandling i kombinasjon med andre legemidler som brukes til å behandle kreft, for eksempel paklitaksel, docetaksel, en aromatasehemmere, capecitabin, 5-fluorouracil eller cisplatin, bør du også lese pakningsvedlegget for disse legemidlene.
Barn og ungdom
Herceptin anbefales ikke under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Herceptin
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Det kan ta opptil 7 måneder før Herceptin blir fjernet fra kroppen. Derfor bør du fortelle legen din, apoteket eller sykepleieren at du har tatt Herceptin hvis du starter nye medisiner innen 7 måneder etter at behandlingen er avsluttet.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Svangerskap
- Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
- Du må bruke effektiv prevensjon under behandling med Herceptin og i minst 7 måneder etter at behandlingen er avsluttet.
- Legen din vil diskutere med deg risikoene og fordelene ved å ta Herceptin under graviditet.I sjeldne tilfeller er det observert en reduksjon i mengden (fostervann) rundt den utviklende babyen i livmoren hos gravide kvinner som behandles med Herceptin. Denne tilstanden kan skade babyen i livmoren og har vært assosiert med ufullstendig lungemodning som har resultert i fosterdød.
Foringstid
Ikke amm mens du tar Herceptin og i 7 måneder etter den siste dosen Herceptin, ettersom Herceptin kan overgå til babyen via morsmelk. Spør legen din eller apoteket om råd før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Det er ikke kjent om Herceptin påvirker din evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. Men hvis du opplever symptomer som frysninger eller feber, bør du ikke kjøre bil eller bruke maskiner før disse symptomene forsvinner.
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Herceptin: Dosering
Før du starter behandlingen, vil legen din bestemme mengden HER2 som er tilstede i svulsten din. Bare pasienter med store mengder HER2 vil bli behandlet med Herceptin. Herceptin skal bare gis av lege eller sykepleier.
Det er to forskjellige typer (formuleringer) av Herceptin:
- en gis ved infusjon i en vene (intravenøs infusjon)
- den andre gis ved injeksjon under huden (subkutan injeksjon).
Det er viktig å sjekke produktets etikett for å sikre at den korrekte formuleringen er foreskrevet av legen din. Herceptin subkutan fast doseringsformulering er ikke beregnet på intravenøs administrering og skal bare administreres ved subkutan injeksjon.
For å unngå medisineringsfeil er det viktig å kontrollere etikettene på hetteglasset for å sikre at stoffet som tilberedes og administreres er Herceptin (trastuzumab) og ikke trastuzumab emtansin.
Den anbefalte faste dosen er 600 mg. Herceptin gis ved injeksjon under huden (under huden) over 2-5 minutter hver tredje uke.
Injeksjonsstedet skal veksles mellom venstre og høyre lår. Nye injeksjoner bør gis minst 2,5 cm fra forrige injeksjonssted. Ikke injiser i områder der huden er rød, blå, mør eller hard.
Hvis du tar andre subkutane legemidler mens du blir behandlet med Herceptin, bør de injiseres på et annet sted.
Herceptin må ikke blandes eller fortynnes med andre produkter.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Herceptin
Det er ingen kjente effekter som kan tilskrives overdosering av Herceptin.
Hvis du slutter å bruke Herceptin
Ikke slutte å bruke dette legemidlet uten først å snakke med legen din. Ta alle dosene regelmessig hver tredje uke. Dette hjelper stoffet til å fungere best.
Det vil ta opptil 7 måneder før Herceptin blir fjernet fra kroppen din. Derfor kan legen din beslutte å fortsette å overvåke hjertefunksjonen din selv etter at behandlingen er avsluttet.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Herceptin
Som alle andre legemidler kan Herceptin forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Noen av disse bivirkningene kan være alvorlige og kan kreve sykehusinnleggelse.
Frysninger, feber og andre influensalignende symptomer kan oppstå under behandling med Herceptin. Disse effektene er svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer). Andre symptomer inkluderer: kvalme, oppkast, smerter, økt muskelspenning og tremor, hodepine, svimmelhet, pustevansker, tungpustethet, høyt eller lavt blodtrykk, hjerterytmeforstyrrelser (hjertebank, rask eller uregelmessig hjerterytme), hevelse i ansikt eller lepper, hudutslett og trøtt følelse. Noen av disse symptomene kan være alvorlige, og noen pasienter har dødd (se avsnittet "Advarsler og forsiktighetsregler").
Under administrasjonen, i seks timer etter starten av den første administrasjonen og i to timer etter starten på de andre administrasjonene, vil du bli overvåket av en helsepersonell.
Hjerteproblemer kan noen ganger oppstå under behandlingen og noen ganger etter at behandlingen er avsluttet og kan være alvorlige. De inkluderer svekkelse av hjertemuskelen som kan føre til hjertesvikt, betennelse (hevelse, rødhet, varme og smerter) i foringen av hjertet og forstyrrelser i hjerterytmen. Dette kan føre til symptomer som:
- andpustenhet (selv om natten),
- hoste,
- væskeretensjon (hevelse) i bena eller armene,
- hjertebank (rask eller uregelmessig hjerterytme).
Legen din vil overvåke hjertet ditt regelmessig under og etter behandlingen, men du bør fortelle legen din umiddelbart hvis du merker noen av symptomene ovenfor.
Hvis du opplever noen av symptomene ovenfor når du er ferdig med behandlingen med Herceptin, bør du oppsøke lege og informere ham / henne om din tidligere behandling med Herceptin.
Det er to forskjellige typer (formuleringer) av Herceptin:
- en som skal gis som infusjon i en vene i løpet av 30 til 90 minutter
- den andre skal administreres ved subkutan injeksjon i løpet av 2-5 minutter.
I en klinisk studie som sammenlignet disse to formuleringene, var infeksjoner og hjertehendelser som førte til sykehusinnleggelse hyppigere med den subkutane formuleringen. I tillegg var det flere lokale reaksjoner på injeksjonsstedet og økning i blodtrykk. Andre bivirkninger viste seg å være like.
Svært vanlige bivirkninger av Herceptin (kan ramme flere enn 1 av 10 personer):
- infeksjoner
- diaré
- forstoppelse
- brannskader (dyspepsi)
- svakhet
- hudutslett
- brystsmerter
- magesmerter
- leddsmerter
- lavt antall røde blodlegemer og hvite blodlegemer (som bidrar til å bekjempe infeksjoner) noen ganger forbundet med feber
- muskelsmerter
- konjunktivitt
- overdreven rive
- neseblod
- en rennende nese
- hårtap
- skjelving
- hetetokter
- svimmelhet
- negleproblemer
- vekttap
- tap av Appetit
- manglende evne til å sove (søvnløshet)
- endret smak
- lavt antall blodplater
- nummenhet eller prikking i fingre og tær
- rødhet, hevelse eller blemmer i munn og / eller svelg
- smerte, hevelse, rødhet eller nummenhet i hender og / eller føtter
Vanlige bivirkninger av Herceptin (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer):
- allergiske reaksjoner
- tørr munn og hud
- halsinfeksjoner
- tørre øyne
- blære og hudinfeksjoner
- svette
- Helvetesild
- tretthet og ubehag
- sinusbetennelse
- vært engstelig
- betennelse i bukspyttkjertelen eller leveren
- depresjon
- nyresykdommer
- endringer i tenkning
- økt muskeltonus eller spenning (hypertoni)
- astma
- smerter i armer og / eller ben
- lungesykdommer
- kløende utslett
- ryggsmerter
- døsighet
- nakkesmerter
- blåmerker
- bein smerte
- hemorroider
- kviser
- klø
- kramper i benet
Mindre vanlige bivirkninger av Herceptin kan ramme opptil 1 av 100 mennesker:
- døvhet
- utslett med hvete
Sjeldne bivirkninger av Herceptin: kan ramme opptil 1 av 1000 mennesker:
- svakhet
- gulsott
- betennelse / arrdannelse i lungene
Andre bivirkninger som er rapportert ved bruk av Herceptin: frekvens kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data:
- unormal eller utilstrekkelig blodpropp
- anafylaktiske reaksjoner
- høye nivåer av kalium
- hevelse i hjernen
- hevelse eller blødning bak øynene
- hevelse i hjertemembranen
- langsom puls
- sjokk
- hevelse i slimhinnen i hjertet
- langsom puls
- unormal hjerterytme
- åndenød
- respirasjonssvikt
- akutt opphopning av væske i lungene
- akutt innsnevring av luftveiene
- unormal senking av oksygennivået i blodet
- pustevansker når du ligger
- leverskade / leversvikt
- hevelse i ansikt, lepper og svelg
- nyresvikt
- unormal senking av væskenivået rundt babyen i livmoren
- hevelse i halsen.
- svikt i utvikling av lunge i livmoren
- unormal nyreutvikling i livmoren
Noen av bivirkningene som oppstår kan skyldes brystkreft. Hvis du får Herceptin i kombinasjon med cellegift, kan noen av disse bivirkningene også skyldes cellegift.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du får noen av bivirkningene.
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Bivirkninger du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og hetteglasset etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Oppbevar hetteglasset i den ytre esken for å beskytte det mot lys.
Ikke frys.
Når hetteglasset er åpnet, skal løsningen brukes umiddelbart.
Ikke bruk dette legemidlet hvis du merker partikler eller fargeendringer før administrering.
Ikke kast medisiner i avløpet. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva Herceptin inneholder
- Virkestoff er trastuzumab. Ett 5 ml hetteglass inneholder 600 mg trastuzumab.
- Andre innholdsstoffer er rekombinant humant hyaluronidase (rHuPH20), L-histidin, L-histidinhydrokloridmonohydrat, α, α-trehalose dihydrat, L-metionin, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker.
Hvordan Herceptin ser ut og innholdet i pakningen
Herceptin er en injeksjonsvæske, oppløsning som leveres i et hetteglass med butylgummipropp som inneholder 5 ml (600 mg) trastuzumab. Løsningen er klar til opaliserende, fargeløs til gulaktig.
Hver pakning inneholder ett hetteglass.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
HERCEPTIN 600 MG LØSNING FOR INJEKSJON I HETTEGlass
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Ett 5 ml hetteglass inneholder 600 mg trastuzumab, et humanisert monoklonalt IgG1 -antistoff produsert av pattedyrcellekultur (eggstokkceller fra kinesisk hamster) i suspensjon, renset ved affinitetskromatografi og ionebytte, med spesifikke inaktiverings- og fjerningsprosedyrer virale.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Injeksjonsvæske, oppløsning
Klar til opaliserende, fargeløs til gulaktig løsning.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Brystkreft
Metastatisk brystkreft
Herceptin er indisert for behandling av voksne pasienter med HER2 positiv metastatisk brystkreft (MBC):
• som monoterapi for behandling av pasienter som har mottatt minst to cellegiftbehandlinger for metastatisk sykdom. Tidligere administrert cellegift må ha inneholdt minst ett "antracyklin og ett taxan, med mindre pasienten er uegnet for slike behandlinger. Hormonreseptor -positive pasienter må også ha unnlatt å svare på hormonbehandling, med mindre pasienten ikke er egnet for slike behandlinger.
• i kombinasjon med paklitaksel for behandling av pasienter som ikke har fått cellegiftbehandling for sin metastatiske sykdom og som behandling med antracykliner ikke er indisert for.
• i kombinasjon med docetaxel for behandling av pasienter som ikke har fått cellegift mot sin metastatiske sykdom.
• i kombinasjon med en aromatasehemmere ved behandling av postmenopausale pasienter med hormonreseptor -positiv MBC som ikke tidligere er behandlet med trastuzumab.
Brystkreft på et tidlig stadium
Herceptin er indisert for behandling av voksne pasienter med HER2 positiv tidlig brystkreft (EBC):
• etter kirurgi, cellegift (neoadjuvant eller adjuvant) og strålebehandling (hvis aktuelt) (se pkt. 5.1).
• etter adjuvant kjemoterapi med doxorubicin og cyklofosfamid, i kombinasjon med paklitaksel eller docetaksel.
• i kombinasjon med adjuvant kjemoterapi med docetaxel og karboplatin.
• i kombinasjon med neoadjuvant kjemoterapi, etterfulgt av adjuvant behandling med Herceptin, ved lokalt avansert sykdom (inkludert inflammatorisk form) eller i svulster> 2 cm i diameter (se pkt. 4.4 og 5.1).
Herceptin skal bare brukes til pasienter med metastatisk eller tidlig stadium av brystkreft hvis svulster viser HER2 -overuttrykk eller amplifikasjon av HER2 -genet som bestemt ved en nøyaktig og validert test (se pkt. 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Måling av HER2 -uttrykk er obligatorisk før behandling påbegynnes (se pkt. 4.4 og 5.1). Herceptinbehandling bør bare startes av en lege med erfaring i administrering av cytotoksisk kjemoterapi (se pkt. 4.4) og skal bare administreres av helsepersonell .
Det er viktig å kontrollere merkingen av legemidlet for å sikre at riktig formulering (intravenøs eller subkutan fast dose) administreres til pasienten som foreskrevet. Herceptin subkutan formulering er ikke beregnet på intravenøs administrering og skal bare administreres ved subkutan injeksjon .
Bytte fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan form og omvendt, gitt hver tredje uke (q3w), ble undersøkt i studie MO22982 (se pkt. 4.8).
For å unngå medisineringsfeil er det viktig å sjekke hetteglassetikettene for å sikre at stoffet som tilberedes og administreres er Herceptin (trastuzumab) og ikke Kadcyla (trastuzumab emtansine).
Dosering
Den anbefalte dosen for Herceptin subkutan formulering er 600 mg uavhengig av pasientens vekt. Ingen doseøkning er nødvendig. Denne dosen bør administreres subkutant over 2-5 minutter hver tredje uke.
I den sentrale studien (BO22227) ble Herceptin subkutan formulering administrert i neoadjuvant / adjuvant setting til pasienter med tidlig brystkreft. Det preoperative kjemoterapiregimet besto av docetaxel (75 mg / m2) etterfulgt av standard dose FEC (5FU, epirubicin og cyklofosfamid).
Se pkt. 5.1 for kombinasjon av kjemoterapi.
Behandlingens varighet
Pasienter med MBC bør behandles med Herceptin inntil sykdommen utvikler seg.Pasienter med EBC bør behandles med Herceptin i 1 år eller til tilbakefall oppstår, avhengig av hva som kommer først. Forlenget behandling i EBC i mer enn ett år anbefales ikke (se pkt. 5.1).
Dosering
Ingen dosereduksjoner av Herceptin ble gjort i kliniske studier. Pasienter kan fortsette behandlingen i perioder med cellegiftindusert reversibel myelosuppresjon, men bør overvåkes nøye i denne perioden for komplikasjoner knyttet til nøytropeni. Se produktresuméet (SmPC) for paklitaksel, docetaksel eller aromatasehemmeren for informasjon om hvordan du kan redusere eller forsinke dosen.
Hvis prosentdelen av venstre ventrikulær utstøtningsfraksjon (LVEF) synker ≥ 10 poeng fra baseline OG faller under 50%, bør doseringen avbrytes og LVEF -vurderingen gjentas omtrent 3 uker senere. Hvis LVEF ikke forbedres eller reduseres ytterligere, eller hvis symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) utvikler seg, bør seponering av Herceptin vurderes alvorlig, med mindre fordelen for den enkelte anses å være gunstig. Pasienten oppveier risikoen. Alle disse pasientene må evalueres av en kardiolog og følges opp over tid.
Ubesvarte doser
Hvis pasienten har glemt en dose med Herceptin subkutan formulering, anbefales det at neste dose på 600 mg (dvs. den glemte dosen) administreres så snart som mulig. Intervallet mellom påfølgende doser av Herceptin subkutan formulering bør ikke være mindre enn tre uker.
Spesielle pasientpopulasjoner
Det er ikke utført spesifikke farmakokinetiske studier hos eldre og hos personer med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. I en populasjonsfarmakokinetisk analyse påvirket ikke alder og nedsatt nyrefunksjon tilgjengeligheten av trastuzumab.
Pediatrisk populasjon
Det er ingen indikasjon på spesifikk bruk av Herceptin i den pediatriske populasjonen.
Administrasjonsmåte
Dosen på 600 mg bør bare administreres ved subkutan injeksjon over 2-5 minutter hver tredje uke. Injeksjonsstedet skal veksles mellom venstre og høyre lår. Nye injeksjoner skal gis minst 2,5 cm fra det forrige injeksjonsstedet og aldri i områder der huden er rød, blå, mør eller hard. Under behandling med Herceptin subkutan formulering, bør subkutan administrering av andre legemidler muligens være ved injeksjon på andre steder. Pasienter bør observeres i seks timer etter den første injeksjonen og i to timer etter påfølgende injeksjoner for tegn eller symptomer på administrasjonsrelaterte reaksjoner (se pkt. 4.4 og 4.8).
For instruksjoner om bruk og håndtering av Herceptin subkutan formulering, se pkt. 6.6.
04.3 Kontraindikasjoner
• Overfølsomhet overfor trastuzumab, museproteiner, hyaluronidase eller overfor noen av de andre hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Alvorlig dyspné i ro, på grunn av komplikasjoner av avanserte ondartede neoplasmer eller som krever tilleggs oksygenbehandling.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler må handelsnavnet og batchnummeret til det administrerte produktet tydelig registreres (eller deklareres) i pasientens journal.
Testen for HER2 må utføres i et spesialisert laboratorium som kan garantere en "tilstrekkelig validering av de analytiske prosedyrene (se avsnitt 5.1).
Det er foreløpig ingen data fra kliniske studier om gjenbehandling av pasienter som tidligere har blitt eksponert for Herceptin for adjuvant behandling.
Hjertedysfunksjon
Generell vurdering
Pasienter behandlet med Herceptin har økt risiko for å utvikle CHF) (klasse II-IV iht New York Heart Association [NYHA]) eller asymptomatisk hjertesvikt. Disse hendelsene har blitt observert hos pasienter behandlet med Herceptin alene eller i kombinasjonsbehandling med paklitaksel eller docetaksel, spesielt etter kjemoterapi med antracykliner (doxorubicin eller epirubicin), var moderate til alvorlige i intensitet og har vært assosiert med død (se avsnitt 4.8). I tillegg bør det utvises særlig forsiktighet ved behandling av pasienter med økt kardial risiko, f.eks. hypertensjon, bekreftet koronarsykdom, CHF, venstre ventrikulær utstøtningsfraksjon (LVEF) alderdom.
Alle kandidater for Herceptin -behandling, men spesielt pasienter som tidligere har blitt utsatt for behandling med antracyklin og cyklofosfamid, bør gjennomgå en grunnlinjevurdering av hjertestatus, inkludert historie og fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram og / eller skanning ved oppkjøp. Multiple gate (MUGA) eller MR. Overvåking kan hjelpe til med å identifisere pasienter som utvikler hjertesvikt. Hjertefunksjonsvurdering, utført på samme måte som den første, bør gjentas hver tredje måned under behandlingen og hver sjette måned etter avsluttet behandling i opptil 24 måneder etter siste Herceptin-administrasjon. Før du bestemmer deg for behandling. En "forsiktig fordel" risikovurdering bør gjøres med Herceptin. "
Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse av alle tilgjengelige data (se pkt. 5.2), kan trastuzumab forbli i sirkulasjonen i opptil 7 måneder etter at Herceptin er stoppet. Pasienter som får antracykliner etter avsluttet behandling med Herceptin kan ha økt risiko for hjertesvikt. Om mulig bør leger unngå antracyklinbehandling i opptil 7 måneder etter at Herceptin er stoppet. Hvis antracykliner brukes, bør pasientens hjertefunksjon overvåkes nøye.
Formell hjerteevaluering bør vurderes hos pasienter som har opplevd kardiovaskulære problemer etter første screening. Hjertefunksjonen bør overvåkes under behandlingen hos alle pasienter (f.eks. Hver 12. uke). Overvåking kan hjelpe til med å identifisere pasienter som utvikler hjertedysfunksjon Pasienter som utvikler asymptomatisk hjertedysfunksjon kan ha fordeler av hyppigere overvåking (f.eks. Hver 6.-8. uke). bør vurdere å avbryte behandlingen hvis Herceptin ikke ga noen klinisk fordel.
Sikkerheten ved å fortsette eller starte Herceptin på nytt hos pasienter som opplever kardial dysfunksjon er ikke undersøkt i prospektive studier. Hvis LVEF synker ≥ 10 poeng fra baseline OG faller under 50%, bør doseringen avbrytes og LVEF -vurdering gjentas omtrent 3 uker senere. Hvis LVEF gjør det ikke forbedres eller reduseres ytterligere, eller symptomatisk CHF utvikler seg, bør seponering av Herceptin vurderes alvorlig, med mindre fordelene for den enkelte pasienten ikke anses å oppveie risikoen Alle disse pasientene må evalueres av en kardiolog og følges opp over tid.
Hvis "symptomatisk hjertesvikt" oppstår under behandling med Herceptin, bør det behandles med standard CHF -legemiddelbehandlinger. De fleste pasienter som utviklet CHF eller asymptomatisk hjertedysfunksjon i de sentrale studiene forbedret seg med standardbehandling for CHF basert på en angiotensin-konverterende enzym (ACE) -hemmere eller angiotensinreseptorblokker (ARB) og en betablokker De fleste pasienter med hjertesymptomer og tegn på klinisk fordel forbundet med Herceptin -behandling fortsatt behandling uten ytterligere hjertekliniske hendelser.
Metastatisk brystkreft
Herceptin bør ikke gis samtidig med antracykliner i forbindelse med MBC.
MBC -pasienter som tidligere har mottatt antracykliner, har også risiko for hjertesvikt med Herceptin -behandling, selv om denne risikoen er lavere enn ved samtidig bruk av Herceptin og antracykliner.
Brystkreft på et tidlig stadium
For pasienter med EBC bør den kardiologiske evalueringen, utført på samme måte som den første, gjentas hver tredje måned under behandlingen og hver 6. måned etter at behandlingen er avsluttet, opptil 24 måneder etter den siste Herceptin -administrasjonen. Ytterligere overvåking anbefales hos pasienter som får antracyklinbasert kjemoterapi og bør skje årlig i opptil 5 år etter siste Herceptin-administrasjon, eller lenger hvis det observeres en fortsatt reduksjon i LVEF.
Pasienter med myokardinfarkt (MI), angina pectoris som krever medisinsk behandling, tidligere eller nåværende CHF (NYHA klasse II - IV), LVEF -kardiomyopati, hjertearytmi som krever medisinsk behandling, klinisk relevant hjertekarsykdom, kontrollert lav hypertensjon (kontrollert hypertensjon) ved passende standard medisinsk behandling) og perikardial effusjon med hemodynamisk effekt ble ekskludert fra de sentrale studiene av adjuvant og neoadjuvant behandling av EBC med Herceptin. Behandling kan derfor ikke anbefales hos slike pasienter.
Adjuvant behandling
Herceptin bør ikke gis samtidig med antracykliner i forbindelse med adjuvant behandling.
En økt forekomst av symptomatiske og asymptomatiske hjertehendelser ble observert hos pasienter med EBC da Herceptin (intravenøs formulering) ble administrert etter antracyklinbasert kjemoterapi sammenlignet med administrasjon med et docetaxel og ikke-antracyklin karboplatinregime og var mer uttalt når Herceptin (intravenøs formulering) ble administrert samtidig med taxaner sammenlignet med da det ble administrert sekvensielt med taxaner.Uansett hvilket regime som ble brukt, skjedde de fleste symptomatiske hjertehendelsene i løpet av de første 18 månedene. I en av 3 sentrale studier utført der en følge opp median på 5,5 år (BCIRG006) ble det observert en vedvarende økning i den kumulative frekvensen av symptomatiske hjertehendelser eller LVEF (opptil 2,37%) hos pasienter som fikk Herceptin samtidig med en taxan etter antracyklinbehandling, sammenlignet med omtrent 1% i de to sammenligningsgruppene ( antracyklin pluss cyklofosfamid etterfulgt av et taxan og taxan, karboplatin og Herceptin).
Fire store studier utført i adjuvant setting identifiserte risikofaktorer for en hjertehendelse inkludert: eldre alder (> 50 år), lav LVEF (antihypertensiva. Hos pasienter behandlet med Herceptin etter endt adjuvant kjemoterapi var risikoen for dysfunksjon forbundet med en høyere kumulativ dose antracykliner administrert før oppstart av Herceptin -behandling og en kroppsmasseindeks (BMI)> 25 kg / m2.
Neoadjuvant-adjuvant behandling
Hos pasienter med EBC-kandidater for neoadjuvant-adjuvant behandling, bør Herceptin administreres samtidig med antracykliner kun til cellegiftnaive pasienter og kun med lavdose antracyklinregimer, dvs. maksimale kumulative doser av doxorubicin 180 mg / m2 eller epirubicin 360 mg / m2.
Hvis pasientene ble behandlet samtidig med et fullt forløp av antracykliner med lav dose og Herceptin i neoadjuvant setting, bør ingen ytterligere cytotoksisk kjemoterapi gis etter operasjonen. I andre situasjoner må beslutningen om behovet for ytterligere cytotoksisk kjemoterapi tas i henhold til individuelle faktorer.
Hittil er erfaring med samtidig administrering av trastuzumab og antracyklinregimer med lave doser begrenset til to kliniske studier (MO16432 og BO22227).
I en sentral studie MO16432 ble Herceptin administrert samtidig med tre kurs med neoadjuvant kjemoterapi inneholdende doxorubicin (kumulativ dose doxorubicin 180 mg / m2).
Forekomsten av symptomatisk kardial dysfunksjon var 1,7% i den herceptinholdige armen.
I den sentrale studien BO22227 ble Herceptin administrert samtidig med neoadjuvant kjemoterapi inneholdende fire kurser med epirubicin (kumulativ dose på 300 mg / m2); ved en median oppfølging på 40 måneder var forekomsten av kongestiv hjertesvikt 0,0% i den intravenøse Herceptin-armen og 0,7% i Herceptin subkutane armen.
Hos pasienter med lav kroppsvekt (
Klinisk erfaring hos pasienter over 65 år er begrenset.
Administrasjonsrelaterte reaksjoner
Administrasjonsrelaterte reaksjoner (ARR) har blitt observert med Herceptin subkutan formulering. Premedisinering kan brukes for å redusere risikoen for ARR.
Selv om det ikke er rapportert om alvorlige ARR som dyspné, hypotensjon, hvesenhet, bronkospasme, takykardi, redusert oksygenmetning og åndedrettssykdom i kliniske studier med Herceptin subkutan formulering, bør forsiktighet utvises da disse reaksjonene oppstod med intravenøs formulering. Pasienter bør overvåkes. for ARRs i seks timer etter den første injeksjonen og i to timer etter påfølgende injeksjoner Disse reaksjonene kan behandles med et smertestillende / antipyretisk middel som meperidin eller paracetamol, eller med et antihistamin som difenhydramin. Alvorlige reaksjoner på intravenøs Herceptin har blitt behandlet med hell. med støttende terapi, for eksempel oksygen, beta -agonister og kortikosteroider.I sjeldne tilfeller har disse reaksjonene vært assosiert med et klinisk forløp som kulminerte med et dødelig utfall. Pasienter som opplever dyspné i hvile, på grunn av komplikasjoner av avanserte maligniteter og komorbiditeter, kan ha større risiko for å utvikle dødelig ARR. Disse pasientene bør derfor ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3).
Lungearrangementer
Forsiktighet anbefales med Herceptin subkutan formulering ettersom alvorlige lungehendelser er rapportert ved bruk av intravenøs formulering etter markedsføring (se pkt. 4.8). Disse hendelsene har noen ganger vært dødelige og kan forekomme som en del av en infusjonsrelatert reaksjon . eller med sen debut. Tilfeller av interstitiell lungesykdom, inkludert lungeinfiltrater, akutt respiratorisk nødsyndrom, lungebetennelse, lungebetennelse, pleural effusjon, respiratorisk lidelse, akutt lungeødem og respirasjonssvikt er også rapportert. Risikofaktorer forbundet med interstitiell lungesykdom inkluderer tidligere eller samtidig behandling med andre antineoplastiske behandlinger som taxaner, gemcitabin, vinorelbin og strålebehandling, som denne forbindelsen allerede er kjent for. Pasienter som opplever dyspné i hvile, på grunn av komplikasjoner av avanserte maligniteter og komorbiditeter, kan ha større risiko for å oppleve lungebetennelser. Disse pasientene bør derfor ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3). I nærvær av lungebetennelse bør det utvises forsiktighet, spesielt hos pasienter som samtidig behandles med taxaner.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Ingen formelle legemiddelinteraksjonsstudier er utført. Ingen klinisk signifikante interaksjoner mellom Herceptin og samtidig administrerte legemidler ble observert under kliniske studier.
Effekt av trastuzumab på farmakokinetikken til andre antineoplastiske midler
Farmakokinetiske data fra studier BO15935 og M77004 utført hos kvinner med HER2 positiv MBC antydet at eksponering for paklitaksel og doxorubicin (og deres viktigste metabolitter 6-α-hydroksypaklitaksel, POH og doxorubicinol, DOL) ikke ble endret i nærvær av trastuzumab (8 mg / kg) eller 4 mg / kg IV ladningsdose etterfulgt av 6 mg / kg hver 3. uke eller 2 mg / kg ukentlig IV, henholdsvis).
Imidlertid kan trastuzumab øke den totale eksponeringen av en metabolitt av doxorubicin (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D). Bioaktiviteten til D7D og den kliniske effekten av økningen i denne metabolitten var uklar.
Data fra studie JP16003, en enarms studie av Herceptin (4 mg / kg IV og 2 mg / kg IV ukentlig ladningsdose) og docetaxel (60 mg / m2 IV) utført hos japanske kvinner med HER2 positiv MBC antydet at samtidig administrering av Herceptin hadde ingen effekt på enkeltdosefarmakokinetikken til docetaxel. Studie JP19959 var en delstudie av BO18255 (ToGA), utført hos japanske pasienter av begge kjønn med avansert magekreft for å evaluere farmakokinetikken til capecitabin og cisplatin brukt med eller uten Herceptin. Resultatene av denne undersøkelsen antydet at eksponering for de bioaktive metabolittene (f.eks. 5-FU) av capecitabin ikke ble påvirket av samtidig bruk av cisplatin eller av samtidig bruk av cisplatin pluss Herceptin, men capecitabin viste høyere konsentrasjoner. Og en lengre halvdel -liv når det kombineres med Herceptin. Dataene indikerte også at farmakokinetikken til cisplatin ikke ble endret ved samtidig bruk av capecitabin, eller ved samtidig bruk av capecitabin pluss Herceptin.
Farmakokinetiske data fra studie H4613g / GO01305 hos pasienter med positiv HER2 -positiv metastatisk eller lokalt avansert brystkreft antydet at trastuzumab ikke påvirket farmakokinetikken til karboplatin.
Effekt av antineoplastiske midler på trastuzumab farmakokinetikk
Ved å sammenligne simulerte serumkonsentrasjoner av trastuzumab etter administrering av Herceptinin monoterapi (4 mg / kg / 2 mg / kg ukentlig IV -doseringsdose) og serumkonsentrasjoner observert hos japanske kvinner med HER2 -positiv MBC (studie JP16003), ble det ikke påvist noe tegn på effekt på trastuzumab PK som følge av samtidig administrering av docetaxel.
Sammenligning av PK -resultater fra to fase II -studier (BO15935 og M77004) og en fase III -studie (H0648g) der pasienter ble behandlet samtidig med Herceptin og paklitaksel og to fase II -studier der Herceptin ble administrert som monoterapi (W016229 og MO16982), hos kvinner med HER2 positiv MBC indikerer at enkelt- og gjennomsnittlig serumkonsentrasjon av intra- og interstudie trastuzumab var forskjellige, men det var ingen klar effekt av samtidig administrering av paklitaksel på farmakokinetikken til trastuzumab. En sammenligning av trastuzumab farmakokinetiske data fra studie M77004 der kvinner med HER2 positiv metastatisk brystkreft fikk samtidig behandling med Herceptin, paklitaxel og doxorubicin og trastuzumab farmakokinetiske data i studiene der Herceptin ble administrert i monoterapi (H0649g) eller i kombinasjon med antracyklin pluss cyklofosfamid eller paklitaksel (studie H0648g), antydet at doxorubicin og paklitaksel ikke har noen effekt på farmakokinetikken til trastuzumab.
Farmakokinetiske data fra studie H4613g / GO01305 antydet at karboplatin ikke hadde noen effekt på trastuzumab farmakokinetikk.
Samtidig administrering av anastrozol ser ikke ut til å ha påvirket farmakokinetikken til trastuzumab.
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder / prevensjon
Kvinner i fertil alder bør informeres om behovet for å bruke effektiv prevensjon under behandling med Herceptin og i 7 måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 5.2).
Svangerskap
Reproduksjonsstudier ble utført på aper Cynomolgus ved doser opp til 25 ganger den ukentlige vedlikeholdsdosen på 2 mg / kg Herceptin intravenøs formulering og avslørte ingen tegn på nedsatt fruktbarhet eller fosterskader. Placental overføring av trastuzumab ble observert i utviklingsperioden. tidlig foster (dag 20-50 i svangerskapet) ) og sent (dag 120-150 i svangerskapet). Det er ikke kjent om Herceptin kan påvirke reproduksjonskapasiteten. Siden reproduksjonsstudier hos dyr ikke alltid er prediktive for effekter hos "Hos menn bør Herceptin unngås under graviditet med mindre de potensielle fordelene for mor oppveier den potensielle risikoen for fosteret.
Tilfeller av unormal føtal nyrefunksjon og / eller vekst i forbindelse med oligohydramnios, noen assosiert med dødelig lungehypoplasi hos fosteret, er rapportert hos gravide kvinner behandlet med Herceptin. Hvis det oppstår graviditet, bør kvinnen informeres om muligheten for skade på fosteret. Tett overvåking av et tverrfaglig team er ønskelig hvis en gravid kvinne behandles med Herceptin eller hvis graviditet oppstår under behandling med Herceptin eller innen 7 måneder etter den siste dosen av medisinen.
Foringstid
En studie hos aper Cynomolgus Under amming, ved doser 25 ganger høyere enn den ukentlige vedlikeholdsdosen på 2 mg / kg Herceptin intravenøs formulering, har det vist at trastuzumab utskilles i melk. Tilstedeværelsen av trastuzumab i neonatal apeserum var ikke forbundet med noen negative effekter på vekst eller utvikling fra fødsel til 1 måneders alder. Det er ikke kjent om trastuzumab utskilles i morsmelk hos mennesker. Fordi human IgG1 skilles ut i morsmelk hos mennesker og den potensielle risikoen for skade på det nyfødte er ukjent, bør kvinner ikke amme under Herceptin -behandling og i 7 måneder etter den siste dosen.
Fruktbarhet
Ingen fertilitetsdata er tilgjengelige.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Herceptin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som utvikler administrasjonsrelaterte symptomer (se pkt. 4.4), bør imidlertid rådes til ikke å kjøre bil og bruke maskiner før symptomene har avtatt.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Blant de mest alvorlige og / eller vanlige bivirkningene som hittil har blitt rapportert ved bruk av Herceptin (intravenøs formulering og subkutan formulering) er: hjertesvikt, administrasjonsrelaterte reaksjoner, hematotoksisitet (spesielt nøytropeni), infeksjoner og lungebivirkninger.
Sikkerhetsprofilen for Herceptin subkutan formulering (evaluert hos 298 og 297 pasienter behandlet med henholdsvis intravenøs og subkutan formulering) i den sentrale EBC -studien var generelt lik den kjente sikkerhetsprofilen til den intravenøse formuleringen.
Alvorlige bivirkninger (definert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute (NCI CTCAE grad ≥ 3) versjon 3.0) var likt fordelt mellom de to Herceptin -formuleringene (henholdsvis 52,3% mot 53,5% for den intravenøse formuleringen sammenlignet med den subkutane formuleringen).
Noen bivirkninger / reaksjoner har blitt rapportert med en høyere frekvens for den subkutane formuleringen:
• Alvorlige bivirkninger (hovedsakelig identifisert i forbindelse med sykehusopphold eller forlenget sykehusopphold): 14,1% for den intravenøse formuleringen mot 21,5% for den subkutane formuleringen. eller ikke med nøytropeni (4,4% mot 8,1%) og hjertehendelser (0,7% mot 1,7%).
• Postoperative infeksjoner i kirurgiske sår (alvorlige og / eller alvorlige): henholdsvis 1,7% mot 3,0% for intravenøs formulering og subkutan formulering;
• Administrasjonsrelaterte reaksjoner: 37,2% mot 47,8% for intravenøs formulering og fast dose subkutan formulering under behandlingsfasen.
• Hypertensjon: henholdsvis 4,7% mot 9,8% for den intravenøse formuleringen og den subkutane formuleringen.
Tabell over bivirkninger som oppstår med den intravenøse formuleringen
Følgende frekvenskategorier har blitt brukt i denne delen: svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100,
Tabell 1 viser bivirkninger som er rapportert i forbindelse med bruk av intravenøst Herceptin alene eller i kombinasjon med kjemoterapi i sentrale kliniske studier og etter markedsføring.
Alle begreper inkludert refererer til den høyeste prosentandelen som er observert i sentrale kliniske studier.
Tabell 1: Bivirkninger rapportert med intravenøs Herceptin monoterapi eller i kombinasjon med kjemoterapi i sentrale kliniske studier (N = 8386) og i perioden etter markedsføring
+ Indikerer bivirkninger rapportert i forbindelse med et dødelig utfall.
1 Indikerer bivirkninger rapportert hovedsakelig i forbindelse med administrasjonsrelaterte reaksjoner. Ingen spesifikke prosenter er tilgjengelige for disse.
* Observert med kombinasjonsterapi etter antracyklinbehandling og i kombinasjon med taxaner.
Beskrivelse av spesifikke bivirkninger
Hjertedysfunksjon
Kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse II-IV) er en vanlig bivirkning forbundet med bruk av Herceptin og har vært assosiert med dødelig utgang Tegn og symptomer på hjertesvikt som dyspné, ortopné, økt hoste, lungeødem, S3 galopp redusert ventrikulær utstøtningsfraksjon (se pkt. 4.4).
I tre sentrale kliniske studier av adjuvant behandling av EBC med Herceptin intravenøs formulering administrert i kombinasjon med cellegift, var forekomsten av grad 3/4 hjertesvikt (spesifikt symptomatisk kongestiv hjertesvikt) lik hos pasienter som fikk kjemoterapi alene. (Dvs. hos de som hadde ikke mottatt Herceptin) og hos pasienter som fikk Herceptin administrert sekvensielt etter en taxan (0,3-0,4%). Andelen var høyere hos pasienter som fikk Herceptin samtidig administrert med en taxan (2,0%). I neoadjuvant setting er erfaring med samtidig administrering av Herceptin og antracyklinregimer med lav dose begrenset (se pkt. 4.4).
Da Herceptin ble gitt etter fullført adjuvant kjemoterapi, ble NYHA klasse III-IV hjertesvikt observert hos 0,6% av pasientene i den behandlede armen i ett år etter en median oppfølging på 12 måneder. I studie BO16348 etter en median oppfølging på 8 år, var forekomsten av alvorlig CHF (NYHA klasse III og IV) i Herceptin 1 års arm av Herceptin-terapi (kombinert analyse av de to Herceptin-armene) 0,8% og frekvensen mildt symptomatisk og asymptomatisk dysfunksjon i venstre ventrikkel var 4,6%.
Alvorlig CHF-reversibilitet (definert som en sekvens med minst to påfølgende LVEF-verdier ≥50% etter hendelsen) ble observert hos 71,4% av pasientene som ble behandlet med Herceptin. Reversibilitet ble påvist hos 79,5% av pasientene. Av mildt symptomatisk og asymptomatisk venstre ventrikulær dysfunksjon Omtrent 17% av hjertedysfunksjonsrelaterte hendelser skjedde etter avsluttet Herceptin -behandling
I de sentrale studiene om behandling av metastatisk sykdom med Herceptin intravenøs formulering varierte forekomsten av hjertesvikt mellom 9% og 12% når legemidlet ble administrert i kombinasjon med paklitaksel sammenlignet med 1% - 4% for paklitaksel alene. Når det gjelder monoterapi, var frekvensen 6% - 9%. Den høyeste frekvensen av hjertesvikt ble observert hos pasienter som fikk Herceptin samtidig med antracykliner / cyklofosfamid (27%), og var signifikant høyere enn med antracykliner / cyklofosfamid alene (7% - 10%). I en påfølgende klinisk studie med potensiell overvåking av hjertefunksjon, ble forekomsten av symptomatisk kongestiv hjertesvikt funnet å være 2,2% hos pasienter behandlet med Herceptin og docetaxel sammenlignet med 0% hos pasienter behandlet med docetaxel som monoterapi. En del av pasientene (79% ) som utviklet hjertesvikt i disse kliniske studiene, forbedret etter å ha mottatt standard medisinsk behandling for kongestiv hjertesvikt.
Administrasjonsrelaterte reaksjoner / overfølsomhet
I kliniske studier av Herceptin ble det observert administrasjonsrelaterte reaksjoner (ARR) / overfølsomhetsreaksjoner som frysninger og / eller feber, dyspné, hypotensjon, hvesenhet, bronkospasme, takykardi, redusert oksygenmetning, pustebesvær, utslett, kvalme. Oppkast og hodepine. (se pkt. 4.4) Alle grader av ARR varierte mellom studiene avhengig av indikasjon, metode for datainnsamling og administrering av trastuzumab samtidig med cellegift eller monoterapi.
Anafylaktoide reaksjoner har blitt observert i isolerte tilfeller.
Hematotoksisitet
Febral nøytropeni og leukopeni er svært ofte observerte hendelser. Vanlige utviklende bivirkninger har inkludert: anemi, trombocytopeni og nøytropeni. Hyppigheten av episoder med hypoprothrombinemi er ukjent. Risikoen for nøytropeni kan øke noe når trastuzumab administreres med docetaxel etter antracyklinbehandling.
Lungearrangementer
Alvorlige lungebivirkninger forekommer i forbindelse med bruk av Herceptin og har vært assosiert med dødelig utgang. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, lungeinfiltrater, akutt respiratorisk nødsyndrom, lungebetennelse, lungebetennelse, pleural effusjon, respiratorisk lidelse, lungeødem akutt og respirasjonssvikt (se pkt. 4.4).
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger assosiert med den subkutane formuleringen
Administrasjonsrelaterte reaksjoner
I den sentrale studien var forekomsten av ARR for alle grader 37,2% med Herceptin intravenøs formulering og 47,8% med Herceptin subkutan formulering; alvorlige grad 3 -hendelser ble rapportert hos 2,0% og hos "1,7% av pasientene under behandlingsfasen; Det ble ikke observert alvorlige hendelser av grad 4 eller 5. Alle alvorlige bivirkninger forbundet med Herceptin subkutan formulering oppstod under samtidig administrering av cellegift. Den hyppigste alvorlige hendelsen var legemiddeloverfølsomhet.
Systemiske reaksjoner inkluderte overfølsomhet, hypotensjon, takykardi, hoste og dyspné. Lokale reaksjoner inkluderte erytem, kløe, ødem, utslett og smerter på injeksjonsstedet.
Infeksjoner
Frekvensen av alvorlige infeksjoner (NCI CTCAE grad ≥ 3) var 5,0% mot 7,1% i henholdsvis Herceptin intravenøs formuleringsarm og i Herceptin subkutan formuleringsarm.
Antallet alvorlige bivirkninger når det gjelder infeksjoner (hvorav de fleste ble identifisert i forbindelse med et sykehusopphold eller en forlengelse av et sykehusopphold) var 4,4% i Herceptin intravenøs formuleringsarm og 8,1% i Herceptin subkutan formuleringsarm. Forskjellen mellom formuleringene ble hovedsakelig observert under den adjuvante behandlingsfasen (monoterapi) og skyldtes hovedsakelig postoperative sårinfeksjoner, men også flere andre infeksjoner, for eksempel luftveisinfeksjoner, akutt pyelonefrit og sepsis. Alle hendelser forsvant i gjennomsnitt innen 13 dager i Herceptin intravenøs arm og i gjennomsnitt innen 17 dager i Herceptin subkutan arm.
Hypertensive hendelser
I en sentral studie BO22227 rapporterte mer enn dobbelt så mange pasienter hypertensjon av alle grader i Herceptin subkutan formuleringsarm (4,7% mot 9,8% for henholdsvis intravenøs og subkutan formulering), med en høyere prosentandel av pasienter med alvorlige hendelser (NCI CTCAE grad ≥ 3) mot 2,0% for henholdsvis intravenøs og subkutan formulering. Alle bortsett fra en pasient som rapporterte alvorlig hypertensjon hadde hypertensjon i historien før studiestart. Noen av de alvorlige hendelsene skjedde på injeksjonsdagen.
Immunogenisitet
Ved innstilling av neoadjuvant-adjuvant EBC-behandling utviklet 8,1% (24/296) av pasientene som ble behandlet med intravenøst Herceptin og 14,9% (44/295) av pasientene behandlet med subkutan Herceptin antistoffer mot trastuzumab (uavhengig av forekomst av antistoffer ved grunnlinje). Nøytraliserende antistoffer mot trastuzumab ble påvist i prøver etter baseline hos 2 av 24 pasienter behandlet med intravenøst Herceptin og hos 4 av 44 pasienter behandlet med subkutant Herceptin. 20,0% av pasientene som ble behandlet med Herceptin subkutan formulering utviklet antistoffer mot hjelpestoffet hyaluronidase (rHuPH20).
Den kliniske relevansen av disse antistoffene er ukjent; Imidlertid syntes ikke farmakokinetikken, effekten (basert på patologisk fullstendig respons [pCR]) og sikkerheten til intravenøst Herceptin og subkutant Herceptin som bestemt av forekomsten av administrasjonsrelaterte reaksjoner (ARR) å være kompromittert av disse antistoffene.
Detaljert informasjon om tiltakene som skal iverksettes for å minimere risiko, i samsvar med EUs risikostyringsplan, er presentert i avsnitt 4.4.
Bytte fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan form og omvendt.
Studie MO22982 undersøkte overgangen fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan formulering, med det primære målet å vurdere pasientens preferanse for intravenøs eller subkutan administrering av trastuzumab. Studien analyserte 2 kohorter (en behandlet med den subkutane hetteglassformuleringen og den andre med den subkutane leveringsenhetsformuleringen) ved bruk av en 2-arms cross-over design, hvor 488 pasienter ble randomisert til en av to forskjellige Herceptin-behandlingssekvenser gitt hver tredje uke (iv [Syklus 1-4] → sc [Syklus 5-8] eller sc [Syklus 1-4] → iv [Syklus 5-8]). enten behandling naiv med IV Herceptin (20,3%) eller tidligere utsatt for IV Herceptin (79,7%). For IV → sc-sekvens (kombinerte kohorter av subkutan hetteglassformulering og subkutan administrasjonsenhetsformulering) ble frekvensene relatert til bivirkninger (av alle grader) henholdsvis beskrevet før byttet (syklus 1-4) og etter bryteren (sykluser 5-8) som 53,8% mot 56,4%; for sekvensen sc → ev (kombinerte cohorts av scin hetteglass og s.c. via leveringsenhet) ble frekvensen av bivirkninger (alle karakterer) beskrevet før bytte og etter bytte som 65,4% vs. 48,7%.
Før bytte (syklus 1-4) var antallet lave alvorlige bivirkninger, grad 3-bivirkninger og seponering av behandlingen på grunn av bivirkninger lave (
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Adresse www. agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Enkeltdoser av Herceptin subkutan formulering opp til maksimalt 960 mg ble administrert uten bivirkninger.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC -kode: L01XC03
Herceptin subkutan formulering inneholder rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20), et enzym som brukes til å øke spredning og absorpsjon av legemidler administrert samtidig subkutant.
Trastuzumab er et rekombinant humanisert monoklonalt IgG1 -antistoff mot humant epitelvekstfaktorreseptor 2 (HER2). Overuttrykk av HER2 er observert i 20-30% av primær brystkreft.Studier har vist at brystkreftpasienter med HER2-overuttrykk har en kortere sykdomsfri overlevelse enn kreftpasienter uten HER2-overuttrykk. Det ekstracellulære domenet til reseptoren (ECD, p105) kan slippes ut i blodet og måles i serumprøver.
Virkningsmekanismen
Trastuzumab binder seg med "høy affinitet og spesifisitet til underdomene IV, en perimembranøs region i det ekstracellulære domenet til HER2. Binding av trastuzumab til HER2 hemmer liganduavhengig signalering av HER2 og forhindrer proteolytisk spaltning av dets ekstracellulære domene, en mekanisme for aktivering av HER2 Følgelig har trastuzumab blitt vist, begge deler in vitro at hos dyr, for å kunne hemme spredning av humane tumorceller som overuttrykker HER2. Videre er trastuzumab en kraftig mediator for cellemediert antistoffavhengig cytotoksisitet (ADCC). In vitro Det er vist at trastuzumab-mediert ADCC fortrinnsvis utøves på HER2 overuttrykkende tumorceller fremfor HER2 ikke-overuttrykkende tumorceller.
Påvisning av HER2 -overuttrykk eller HER2 -genforsterkning
Påvisning av HER2 -overuttrykk eller HER2 -genforsterkning ved brystkreft
Herceptin skal bare brukes til kreftpasienter med HER2 -overuttrykk eller amplifikasjon av HER2 -genet bestemt av en nøyaktig og validert test. HER2 -overuttrykk bør påvises ved immunhistokjemisk (IHC) undersøkelse av faste tumorseksjoner (se pkt. 4.4) Amplifikasjon av HER2 -genet bør påvises ved hybridisering in situ ved fluorescens (FISH) eller hybridisering in situ kromogen (CISH) av faste tumorseksjoner. Pasienter som viser markert overuttrykk av HER2 med en indikasjon på en IHC -score på 3+ eller et positivt FISH- eller CISH -resultat, er kandidater for behandling med Herceptin.
For å sikre nøyaktige og reproduserbare resultater, må testene utføres i spesialiserte laboratorier som kan garantere validering av de analytiske prosedyrene.
Det anbefalte systemet for å score IHC -merkemodeller er det som er vist i tabell 2:
Tabell 2: Anbefalt system for scoring av IHC -merkemønstre
Generelt anses FISH -testen som positiv hvis forholdet mellom antall kopier av HER2 -genet per tumorcelle og antall kopier av kromosom 17 er større enn eller lik 2 eller hvis det er mer enn 4 kopier av HER2 gen per celle. svulst hvis kromosom 17 ikke brukes som referanse.
Generelt anses CISH -testen som positiv hvis det er mer enn 5 kopier av HER2 -genet per kjerne i mer enn 50% av kreftcellene.
For fullstendige instruksjoner om hvordan du utfører og tolker testene, se brosjyrene som er vedlagt de godkjente FISH- og CISH -testpakkene. Offisielle anbefalinger om HER2 -testing kan også gjelde.
For enhver annen metode som kan brukes til å evaluere uttrykket for HER2 -proteinet eller -genet, bør analysene bare utføres av laboratorier som sikrer optimal ytelse av validerte metoder. Slike metoder må være klare, presise og nøyaktige nok til å demonstrere HER2 -overuttrykk, og må kunne skille moderat (nivå 2+) fra høyt (nivå 3+) HER2 -overuttrykk.
Klinisk effekt og sikkerhet
Metastatisk brystkreft
Intravenøs formulering
Herceptin ble brukt i kliniske studier alene hos MBC -pasienter med svulster preget av HER2 -overuttrykk og svikt i ett eller flere cellegiftbehandlinger for metastatisk sykdom (Herceptin alene).
Herceptin har også blitt brukt i kombinasjon med paklitaksel eller docetaksel for å behandle pasienter som ikke gjennomgår kjemoterapi for sin metastatiske sykdom. Pasienter som ble behandlet med adjuvant antracyklinbasert kjemoterapi ble behandlet med paklitaksel (175 mg / m2 administrert som en infusjon over 3 timer) med eller uten Herceptin. I den sentrale studien med docetaxel (100 mg / m2 administrert som en infusjon i løpet av 1 time) med eller uten Herceptin hadde 60% av pasientene tidligere fått adjuvant antracyklinbasert cellegift. Pasientene ble behandlet med Herceptin fram til sykdomsutviklingen.
Effekten av Herceptin i kombinasjon med paklitaksel hos pasienter som ikke tidligere har fått adjuvant antracykliner er ikke undersøkt, men kombinasjonen av Herceptin pluss docetaxel var effektiv, uavhengig av om pasientene tidligere hadde fått adjuvant antracyklinbehandling eller ikke.
Metoden som ble brukt til å analysere HER2 -overuttrykk og bestemme pasienters kvalifisering til å delta i sentrale kliniske studier av Herceptin monoterapi og Herceptin pluss paklitaksel brukte HER2 immunhistokjemisk farging av fast materiale fra brystsvulster. Ved bruk av murine monoklonale antistoffer CB11 og 4D5. Disse vevene ble fikset i formalin eller Bouins fikseringsmiddel. Denne analysemetoden som ble brukt i kliniske studier og utført i et sentralt laboratorium brukte en skala fra 0 til 3+. Pasienter klassifisert med en 2+ eller 3+ farging ble inkludert, mens de med en 0 eller 1+ farging ble ekskludert. . Mer enn 70% av de påmeldte pasientene hadde 3+ "overuttrykk". Innhentede data tyder på at de gunstige effektene var større hos pasienter med høyere nivåer av HER2 (3+) overuttrykk.
Den primære analysemetoden som ble brukt for å bestemme HER2 -positivitet i den sentrale studien med docetaxel, med eller uten Herceptin, var immunhistokjemi. Et mindretall av pasientene ble testet ved hybridisering. in situ ved fluorescens (FISH). I denne studien ble 87% av de registrerte pasientene preget av IHC3 + sykdom og 95% av IHC3 + og / eller FISH-positiv sykdom.
Ukentlig administrasjon ved metastatisk brystkreft
Effektresultater fra monoterapi og kombinasjonsterapistudier er oppsummert i tabell 3:
Tabell 3: Effektresultater fra studier av monoterapi og kombinasjonsterapi
TTP = tid til progresjon; "n.a." indikerer at det ikke kunne evalueres eller at det ennå ikke er oppnådd.
1. Studie H0649g: IHC3 + pasient subpopulasjoner
2. Studie H0648g: subpopulasjoner av IHC3 + pasienter
3. Studie M77001: Intent-to-treat populasjon, resultater etter 24 måneder
Herceptin kombinasjonsbehandling med anastrozol
Herceptin har blitt studert i kombinasjon med anastrozol for førstelinjebehandling av postmenopausale pasienter med hormonreseptor-positiv HER2-overuttrykkende MBC (f.eks. Østrogenreseptor (ER) og / eller progesteronreseptor (PR)). Progressjonsfri overlevelse doblet seg i Herceptin pluss anastrozol-armen sammenlignet med anastrozol monoterapiarmen (4,8 måneder versus 2,4 måneder). For de andre parameterne var forbedringene observert i kombinasjonsarmen: samlet respons (16,5% mot 6,7%), klinisk fordel (42,7% mot 27,9%), tid til progresjon (4, 8 måneder mot 2,4 måneder). Det var ingen forskjell mellom de to armene når det gjelder tid til respons og varighet av respons. Median total overlevelse ble forlenget med 4,6 måneder for pasienter i kombinasjonsarmen. Forskjellen var ikke statistisk signifikant, men mer enn halvparten av pasientene som deltok i anastrozol monoterapiarmen byttet til et Herceptin-holdig regime etter sykdomsprogresjon.
Administrasjon hver tredje uke ved metastatisk brystkreft
Effektresultater fra ikke-sammenlignende studier utført som monoterapi og i kombinasjonsterapi er oppsummert i tabell 4:
Tabell 4: Effektresultater fra ikke-sammenlignende studier utført i monoterapi og i kombinasjonsterapi
TTP = tid til progresjon; "n.a." indikerer at det ikke kunne evalueres eller at det ennå ikke er oppnådd.
1. Studie WO16229: 8 mg / kg ladningsdose, etterfulgt av 6 mg / kg hver 3. uke
2. Undersøk MO16982: ladningsdose 6 mg / kg per uke 3 ganger; etterfulgt av 6 mg / kg hver 3. uke
3. Studer BO15935
4. Studer MO16419
Progressjonssteder
Leverprogresjonen ble signifikant redusert hos pasienter behandlet med Herceptin-paklitaksel-kombinasjonen sammenlignet med paklitaksel alene (21,8% mot 45,7%; p = 0,004). Flere pasienter behandlet med Herceptin og paklitaksel opplevde progresjon i sentralnervesystemet enn pasienter behandlet med paklitaksel alene (12,6% mot 6,5%; p = 0,377).
Brystkreft i tidlig fase (adjuvant innstilling)
Intravenøs formulering
Brystkreft på et tidlig stadium er definert som invasiv, ikke-metastatisk primær brystkreft.
Bruken av Herceptin i sammenheng med adjuvant behandling ble undersøkt i 4 store, multisenter, randomiserte studier:
• Studie BO16348 ble designet for å sammenligne behandling med Herceptin hver tredje uke i ett og to år og observasjon bare hos pasienter med HER2 positiv EBC etter operasjon, standard kjemoterapi og strålebehandling (hvis aktuelt). Det ble også gjort en sammenligning mellom behandling med Herceptin i ett år og behandling med Herceptin i to år. Pasienter som hadde til hensikt å motta Herceptin fikk en startdose på 8 mg / kg, etterfulgt av 6 mg / kg hver tredje uke i ett eller to år.
• NSAPB B-31 og NCCTG N9831 studier inkludert en samlet analyse ble designet for å evaluere den kliniske bruken av å kombinere Herceptin-behandling med paklitaksel etter AC-cellegift; i tillegg evaluerte NCCTG N9831 -studien også det sekvensielle tilsetningen av Herceptin kontra kjemoterapi med AC → P hos pasienter med HER2 positiv EBC etter operasjonen.
• Studie BCIRG 006 ble designet for å evaluere sammenhengen mellom Herceptin -behandling og docetaxel etter AC -cellegift eller docetaxel og carboplatin hos pasienter med HER2 positiv EBC etter operasjonen.
Tidlig brystkreft i studie BO16348 var begrenset til opererbart, invasivt, primært brystadenokarsinom med positive aksillære lymfeknuter eller negative aksillære lymfeknuter, hvis tumoren er minst 1 cm i diameter.
I den samlede analysen av NSABP B-31 og NCCTG N9831 var EBC begrenset til kvinner med operabel høyrisiko brystkreft, definert som HER2 positiv og aksillær lymfeknute positiv eller HER2 positiv og aksillær lymfeknute negativ med høyrisikokarakteristika (tumor størrelse> 1 cm og ER -negativ eller tumorstørrelse> 2 cm, uavhengig av hormonell status).
I studie BCIRG 006 var HER2 positiv EBC begrenset til node-positive eller node-negative pasienter med høy risiko definert som fraværende lymfeknute-involvering (pN0) og minst 1 av følgende: tumorstørrelse større enn 2 cm, østrogenreseptorer og for progesteronnegativ, histologisk og / eller kjernefysisk grad 2-3 eller alder
Tabell 5 oppsummerer effektresultatene fra studie BO16348 etter en median oppfølging på 12 måneder *og 8 år **:
Tabell 5: Effektresultater fra studie BO16348
* Det 1-årige DFS-ko-primære endepunktet mot observasjon nådde standard statistisk grense
** Endelig analyse (inkludert crossover av 52% av pasientene fra observasjonsarm til Herceptin)
*** Det er en total avvik i prøven på grunn av et lite antall pasienter randomisert etter skjæringsdatoen for 12-måneders median oppfølgingsanalyse
Resultatene av den midlertidige effektanalysen overskred den forhåndsbestemte statistiske grensen for protokollen for sammenligning av Herceptin i 1 år versus observasjon. Etter en median oppfølging på 12 måneder var hazard ratio (HR) for sykdomsfri overlevelse (DFS) 0,54 (95 % KI 0,44-0,67), noe som gir en absolutt fordel, når det gjelder 2-årig sykdomsfri overlevelse, på 7,6 prosentpoeng (85,8 % mot 78,2%) til fordel for Herceptin -armen.
Etter en median oppfølging på 8 år ble det utført en siste analyse som fant at behandling med Herceptin i ett år var forbundet med en 24% risikoreduksjon sammenlignet med observasjon alene (HR = 0,76, KI ved 95% 0,67 - 0,86) Dette gir en absolutt fordel når det gjelder en 8-års progresjonsfri overlevelsesrate på 6,4 prosentpoeng til fordel for Herceptin-behandling i ett år.
I denne siste analysen viste forlengelse av Herceptin-behandling med to år ikke noen ekstra fordel i forhold til behandling i 1 år [HR DFS i 2-års versus 1-årig intens-to-treat (ITT) populasjon = 0,99 (95% KI: 0,87 - 1,13), p -verdi = 0,90 og HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p -verdi = 0,78] Frekvensen av asymptomatisk dysfunksjon i venstre ventrikkel ble økt i behandlingsarmen i 2 år (8,1% mot 4,6% i flere pasienter hadde minst en bivirkning av grad 3 eller 4 i den 2-årige behandlingsgruppen (20,4%) kontra 1-års behandlingsgruppen (16,3%).
I NSABP B-31 og NCCTG N9831 studier ble Herceptin administrert i kombinasjon med paklitaksel, etter AC-cellegift.
Doxorubicin og cyklofosfamid ble administrert samtidig som følger:
• intravenøs push doxorubicin, 60 mg / m2, administrert hver tredje uke i 4 sykluser.
• intravenøs cyklofosfamid, 600 mg / m2 over 30 minutter, administrert hver tredje uke i 4 sykluser.
Paclitaxel, i kombinasjon med Herceptin, ble administrert som følger:
• intravenøs paklitaksel - 80 mg / m2 som en kontinuerlig intravenøs infusjon, gitt en gang i uken i 12 uker,
eller
• intravenøs paklitaksel - 175 mg / m2 som en kontinuerlig intravenøs infusjon, administrert hver tredje uke i 4 sykluser (dag 1 i hver syklus).
Effektresultatene fra den samlede analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831 på tidspunktet for den endelige analysen av DFS * er oppsummert i tabell 6. Median oppfølgingstid var 1,8 år for pasienter i AC → P-armen og 2,0 år for pasienter i AC → PH -armen.
Tabell 6: Sammendrag av effektresultatene fra den samlede analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831 studier på tidspunktet for den endelige analysen av DFS *
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
* Ved median varighet av oppfølging på 1,8 år for pasienter i AC → P-armen og 2,0 år for pasienter i AC → PH-armen.
** p-verdien for OS oversteg ikke den forhåndsbestemte statistiske grensen for sammenligningen AC → PH versus AC → P.
I forhold til "endepunkt primær, DFS, ved å legge Herceptin til paklitaksel kjemoterapi resulterte i en 52% reduksjon i risikoen for tilbakefall av sykdom. Hazard-forholdet gir en absolutt fordel når det gjelder 3-års sykdomsfri overlevelse. 11,8 sider (87,2%) mot 75,4%) til fordel for AC → PH (Herceptin) -armen.
På tidspunktet for en sikkerhetsoppdatering, etter en følge opp median på 3,5-3,8 år, bekreftet en "analyse av DFS omfanget av fordelen vist i den endelige analysen av DFS. kryss over til Herceptin i kontrollarmen, ved å legge Herceptin til paklitaksel kjemoterapi resulterte i en 52% reduksjon i risikoen for tilbakefall av sykdom.Tilsetning av Herceptin til paklitaksel kjemoterapi resulterte også i en reduksjon på 37% i sykdomsfall. risiko for død.
Den siste forhåndsplanlagte OS-analysen fra den samlede analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831 ble utført på tidspunktet for 707 dødsfall (median oppfølging på 8,3 år i AC → PH-gruppen). Sammenlignet med det som ble observert med AC → P-behandlingen, resulterte AC → PH-behandlingen i en statistisk signifikant forbedring i OS (lagdelt HR = 0,64; 95% KI [0,55-0,74]; p-verdi log-rank
De endelige OS-resultatene fra den samlede analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831 er oppsummert i tabell 7 nedenfor.
Tabell 7: Sluttanalyse av total overlevelse fra den kombinerte analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
DFS -analysen ble også utført i den endelige OS -analysen som kom frem fra den kombinerte analysen av NSABP B -31 og NCCTG N9831. De oppdaterte resultatene av DFS -analysen (stratifisert HR = 0,61; 95% KI [0,54 - 0,69]) viste en DFS fordel lik den som ble observert i den definitive primære analysen av DFS, til tross for 24,8% av pasientene i AC → P arm crossover til behandling med Herceptin. En sykdomsfri overlevelsesrate på 77,2% (95% KI: 75,4% - 79,1% ) i AC → PH -armen ble estimert til 8 år, med en absolutt fordel på 11, 8% sammenlignet med AC → P -armen.
I studien ble BCIRG 006 administrert Herceptin i kombinasjon med docetaxel, etter kjemoterapi med AC (AC → DH) eller i kombinasjon med docetaxel og carboplatin (DCarbH).
Docetaxel ble administrert som følger:
• intravenøs docetaxel - 100 mg / m2 som en intravenøs infusjon over 1 time, gitt hver tredje uke i 4 sykluser (dag 2 i den første docetaxel -syklusen, deretter dag 1 i hver påfølgende syklus)
eller
• intravenøs docetaxel - 75 mg / m2 som intravenøs infusjon over 1 time, gitt hver 3. uke i 6 sykluser (dag 2 i den første syklusen, deretter dag 1 i hver påfølgende syklus)
etterfulgt av:
• karboplatin - mål -AUC = 6 mg / ml / min administrert som en intravenøs infusjon over 30-60 minutter gjentatt hver 3. uke i totalt seks sykluser.
Herceptin ble gitt en gang i uken i kombinasjon med cellegift og deretter hver tredje uke i totalt 52 uker.
Effektresultatene fra studie BCIRG 006 er oppsummert i tabell 8 og 9. Median oppfølgingstid var 2,9 år i AC → D-armen og 3,0 år i hver av AC → DH- og DCarbH-armene.
Tabell 8: Sammendrag av effektanalyser fra studie BCIRG 006 AC → D mot AC → DH
AC → D = doxorubicin i kombinasjon med cyklofosfamid, etterfulgt av docetaxel; AC → DH = doxorubicin i kombinasjon med cyklofosfamid, etterfulgt av docetaxel i kombinasjon med trastuzumab; CI = konfidensintervall.
Tabell 9: Sammendrag av effektanalysene av studie BCIRG 006 AC → D mot DCarbH
AC → D = doxorubicin i kombinasjon med cyklofosfamid, etterfulgt av docetaxel; DCarbH = docetaxel,
karboplatin og trastuzumab; CI = konfidensintervall
I studie BCIRG 006 for det primære endepunktet, DFS, utgjør fareforholdet en absolutt fordel, når det gjelder 3-årig sykdomsfri overlevelse, på 5,8 prosentpoeng (86,7% mot 80,9%) til fordel for AC → DH (Herceptin) -armen og 4,6 prosentpoeng (85,5% mot 80,9%) til fordel for DCarbH (Herceptin) -armen over AC → D.
I studie BCIRG 006 hadde 213/1075 pasienter i DCarbH (TCH) -armen, 221/1074 pasienter i armen AC → DH (AC → TH) og 217/1073 i armen AC → D (AC → T) Karnofsky -ytelse status ≤90 (80 eller 90). Ingen sykdomsfri overlevelse (DFS) ble observert i denne undergruppen av pasienter (hazard ratio = 1,16; 95% KI [0,73; 1,83] for DCarbH (TCH) -armen mot AC → D (AC → T); fareforhold 0,97; 95% CI [0,60; 1.55] for armen AC → DH (AC → TH) mot AC → D).
I tillegg ble det gjennomført en analyse post-hoc utforskende data fra felles analyse (JA) av NSABP B-31 / NCCTG N9831 og klinisk studie BCIRG006, som kombinerer DFS og symptomatiske hjertehendelser, som oppsummert i tabell 10.
Tabell 10: Analyse post-hoc utforskning av resultatene fra felles analyse (JA) av NSABP B-31 / NCCTG N9831 og klinisk studie BCIRG006, som kombinerer DFS og symptomatiske hjertehendelser
A: doxurobicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaxel; Karbo: karboplatin; H: trastuzumab
CI = konfidensintervall
* På tidspunktet for den endelige DFS-analysen Median oppfølgingstid var 1,8 år i AC → P-armen og 2,0 år i AC → PH-armen.
Brystkreft i tidlig fase (neoadjuvant-adjuvant setting)
Intravenøs formulering
Til dags dato er det ingen resultater tilgjengelig som sammenligner effekten av Herceptin administrert med kjemoterapi i adjuvansinnstillingen mot neoadjuvant / adjuvant -innstillingen.
I forbindelse med neoadjuvant-adjuvant behandling ble studie MO16432, en multisenter, randomisert klinisk studie, designet for å evaluere den kliniske effekten av samtidig administrering av Herceptin med neoadjuvant kjemoterapi som inneholder både et antracyklin og et taxan, etterfulgt av Herceptin som et adjuvans. til totalt 1 års behandling. Studien inkluderte pasienter med nydiagnostisert lokalt avansert (stadium III) eller inflammatorisk EBC. Pasienter med HER2 + svulster ble randomisert til å motta neoadjuvant kjemoterapi samtidig med neoadjuvant-adjuvant Herceptin eller neoadjuvant cellegift alene.
I studien MO16432 ble Herceptin (8 mg / kg ladningsdose, etterfulgt av 6 mg / kg vedlikehold hver 3. uke) administrert samtidig med 10 kurs med neoadjuvant cellegift som følger:
• Doxorubicin 60 mg / m2 og paklitaksel 150 mg / m2, administrert hver tredje uke i 3 sykluser,
etterfulgt av
• Paclitaxel 175 mg / m2 administrert hver tredje uke i 4 sykluser,
etterfulgt av
• CMF på dag 1 og 8 hver fjerde uke i 3 sykluser,
fulgt etter operasjonen av
• tilleggskurs med adjuvant Herceptin (etter 1 års terapi).
Effektresultatene fra studie MO16432 er oppsummert i tabell 11. Median varighet for oppfølging i Herceptin-armen var 3,8 år.
Tabell 11: Effektresultater fra studie MO16432
* definert som fravær av invasivt karsinom i bryst og aksillære lymfeknuter
En absolutt fordel på 13 prosentpoeng til fordel for Herceptin-armen når det gjelder 3-års hendelsesfri overlevelse (65% mot 52%).
Subkutan formulering
Studie BO22227 ble designet for å demonstrere non-inferioritet av behandling med Herceptin subkutan formulering sammenlignet med Herceptin intravenøs formulering basert på de ko-primære endepunktene for farmakokinetikk og effekt (Ctrough av pre-dose trastuzumab syklus 8, og pCR-rate ved henholdsvis endelig kirurgi) . Totalt 595 pasienter med operabel eller lokalt avansert HER2 positiv brystkreft (LABC), inkludert inflammatorisk brystkreft, fikk åtte kurs med Herceptin intravenøs formulering eller Herceptin subkutan formulering samtidig med cellegift (4 doser docetaxel, 75 mg / m2 ved intravenøs infusjon , etterfulgt av 4 kurs med FEC ([5-fluoruracil, 500 mg / m2 epirubicin, 75 mg / m2 cyklofosfamid, 500 mg / m2 for hver intravenøs bolus eller infusjon]), etterfulgt av kirurgi og fortsatt behandling med Herceptin intravenøs formulering eller Herceptin subkutan formulering i henhold til den opprinnelige randomiseringen i ytterligere 10 sykluser, i totalt ett års behandling.
Analyse av det ko-primære effekt-endepunktet, pCR, definert som fravær av invasive neoplastiske celler i brystet, avslørte frekvenser på 40,7% (95% KI: 34,7-46,9) i den behandlede armen. Med Herceptin intravenøs formulering og 45,4% ( 95% KI: 39,2-51,7%) i Herceptin subkutane formuleringsarm: en forskjell på 4,7 prosentpoeng til fordel for Herceptin subkutane formuleringsarm Den nedre grensen for det ensidige 97,5% konfidensintervallet for forskjellen i pCR-frekvenser var- 4.0 etablering av subkutan Herceptin non-inferiority for det ko-primære endepunktet.
Tabell 12: Sammendrag av patologisk fullstendig respons (pCR)
* Konfidensintervall for en binomisk prøve ved bruk av Pearson-Clopper-metoden
** Anderson og Haucks kontinuitetskorreksjon ble brukt for denne beregningen
Analyser med en lengre oppfølgingsperiode med en medianvarighet over 40 måneder støttet den ikke-dårligere effekten av Herceptin subkutant sammenlignet med IV Herceptin med sammenlignbare EFS- og OS-resultater (3-års EFS-hastigheter på 73% i IV Herceptin-armen og 76% i Herceptin subkutan arm og 3-års OS på 90% i Herceptin IV-armen og 92% i Herceptin subkutan arm).
For ikke-inferioritet av det PK-primære endepunktet, steady-state Ctrough-verdien av trastuzumab ved slutten av behandlingssyklus 7, se pkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper.
For den sammenlignende sikkerhetsprofilen, se pkt.4.8.
Studie MO28048, som undersøkte sikkerhet og toleranse for Herceptin subkutan formulering som adjuvant behandling hos HER2 positive EBC -pasienter som var påmeldt eller i Herceptin subkutan formuleringskohort (N = 1868 pasienter, inkludert 20 pasienter som ble behandlet med neoadjuvant) eller i kohorten behandlet med Herceptin subkutan formulering via leveringsenhet (N = 710 pasienter, inkludert 21 pasienter som gjennomgikk neoadjuvant behandling), viste ingen nye sikkerhetssignaler. Resultatene var i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen for Herceptin intravenøs formulering og Herceptin subkutan formulering. I tillegg var adjuvant behandling med Herceptin subkutan fast doseformulering hos pasienter med EBC med lavere kroppsvekt ikke forbundet med økt risiko for sikkerhet, bivirkninger og alvorlige bivirkninger, sammenlignet med pasienter med en tyngre kroppsvekt.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har opphevet plikten til å levere resultatene av studier med Herceptin i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for brystkreft (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Farmakokinetikken til trastuzumab i en dose på 600 mg administrert subkutant hver tredje uke ble sammenlignet med intravenøs rute (ladningsdose 8 mg / kg, vedlikeholdsdose 6 mg / kg hver tredje uke) i fase III -studien BO22227. De farmakokinetiske resultatene av det ko-primære endepunktet, Ctrough pre-dose Cycle 8, viste at subkutan Herceptin ikke var mindreverdig enn vektjustert intravenøst Herceptin.
Gjennomsnittlig Ctrough under den neoadjuvante behandlingsfasen, på forhåndsdoseringspunktet i syklus 8, var høyere i den subkutane Herceptin-armen (78,7 μg / ml) sammenlignet med den intravenøse Herceptin-armen i studien (57, 8 mcg / ml). Under den adjuvante behandlingsfasen, ved deteksjonspunktet før dose i syklus 13, var de observerte gjennomsnittlige Ctrough-verdiene henholdsvis 90,4 mcg / ml og 62,1 mcg / ml. Basert på data observert i studie BO22227, ble steady state med intravenøs formulering oppnådd i syklus 8. Med subkutan administrering av Herceptin var konsentrasjonene omtrent steady state etter syklus 7 (fordose syklus 8) med en liten økning i konsentrasjon (
Median Tmax etter subkutan administrering var omtrent 3 dager med "høy interindividuell variabilitet (område: 1-14 dager). Som forventet var gjennomsnittlig Cmax-verdi lavere med Herceptin subkutan formulering (149 mcg / ml). Sammenlignet med den intravenøse armen ( verdi ved slutten av infusjonen: 221 mcg / ml).
Gjennomsnittlig AUC0-21 dager etter doseringssyklus 7 var omtrent 10% høyere med Herceptin subkutan formulering sammenlignet med Herceptin intravenøs formulering, med gjennomsnittlige AUC-verdier på henholdsvis 2268 mcg / ml / dag og 2056 mcg / ml / dag. AUC0-21 dager etter dose av syklus 12 var omtrent 20% høyere med Herceptin subkutan formulering enn med Herceptin intravenøst, med gjennomsnittlige AUC-verdier på henholdsvis 2610 mcg / ml / dag og 2179 mcg / ml / dag. På grunn av den betydelige virkningen av kroppsvekt på clearance av trastuzumab og bruk av en fast dose for subkutan administrering, var forskjellen i eksponering mellom subkutan og intravenøs administrasjon vektavhengig: hos pasienter med kroppsvekt 90 kg) var AUC 20% lavere etter subkutan behandling sammenlignet med intravenøs behandling.
For å beskrive de farmakokinetiske konsentrasjonene som ble observert etter administrering av Herceptin IV og Herceptin SC hos pasienter med EBC, ble en populasjonsfarmakokinetisk modell med parallell lineær og ikke-lineær eliminering fra det sentrale rommet utviklet ved hjelp av de samlede dataene fra Herceptin IV og Herceptin SC farmakokinetikk fra fase III-studie BO22227 Biotilgjengeligheten til trastuzumab administrert som en subkutan formulering ble estimert til å være 77,1% og førsteordens absorpsjonshastighetskonstant ble estimert til å være 0,4 dag-1. Linear clearance var 0,111 L / dag og sentralt romvolum (Vc ) var 2,91 L. Michaelis-Menten parameterverdier var 11,9 mg / dag og 33, 9 mcg / ml for henholdsvis Vmax og Km. Kroppsvekt og serumalaninaminotransferase (SGPT / ALAT) viste en statistisk signifikant innflytelse på farmakokinetikken; Imidlertid har simuleringer vist at det ikke er nødvendig med dosejustering hos EBC -pasienter. Befolkningen forutslo farmakokinetiske eksponeringsparameterverdier (5. - 95. persentil) for Herceptin SC doseringsregimer hos EBC -pasienter er vist i tabell 13 nedenfor.
Tabell 13 Forventede farmakokinetiske eksponeringsverdier (5. - 95. persentil) for q3w administrasjonsregime av Herceptin SC 600 mg hos EBC -pasienter
Utvasking av Trastuzumab
Utvaskingsperioden for trastuzumab ble vurdert etter subkutan administrering ved bruk av populasjonsfarmakokinetisk modell. Resultatene av disse simuleringene indikerer at minst 95% av pasientene vil nå konsentrasjoner
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Intravenøs Herceptin
Det var ingen tegn på akutt eller gjentatt doserelatert toksisitet i studier med opptil 6 måneders varighet, eller reproduksjonstoksisitet i studier av teratogenisitet, kvinnelig fruktbarhet eller toksisitet i den siste svangerskapet / overgangsperioden. Herceptin er ikke genotoksisk. En studie av trehalose , et av de viktigste hjelpestoffene i formuleringen, avslørte ingen toksisitet.
Langsiktige dyreforsøk har ikke blitt utført for å bestemme det kreftfremkallende potensialet til Herceptin eller for å bestemme dets virkninger på mannlig fruktbarhet.
Herceptin subkutant
En enkeltdosestudie på kaniner og en 13-ukers toksisitetsstudie med gjentatt dose hos aper ble utført cynomolgus. Kaninstudien ble spesielt utført for å undersøke aspekter ved lokal toleranse. 13-ukers studien ble utført for å bekrefte at endring av administrasjonsveien og bruken av den nye hjelpestoffet rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20) ikke hadde noen effekt på sikkerhetsegenskapene til Herceptin. Herceptin subkutan formulering var godt tolerert på begge nivåer. Lokalt og systemisk .
Hyaluronidase finnes i de fleste vev i menneskekroppen. Ikke-kliniske data for rekombinant human hyaluronidase avslører ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle toksisitetsstudier ved gjentatte doser, som inkluderte farmakologiske sikkerhetspunkter. Reproduksjonstoksisitetsstudier utført med rHuPH20 avslørte embryo-fetotoksisitet hos mus ved høye systemiske eksponeringer, men viste ikke teratogene potensiell.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20)
L-histidin
L-histidinhydrokloridmonohydrat
α, α- trehalose dihydrat
L-metionin
Polysorbat 20
Vann til injeksjonsvæsker
06.2 Uforlikelighet
Herceptin subkutan formulering er en klar til bruk løsning som ikke må blandes eller fortynnes med andre produkter.
06.3 Gyldighetsperiode
18 måneder
Når den er overført fra hetteglasset til sprøyten, er medisinen fysisk og kjemisk stabil i 48 timer ved 2 ° C - 8 ° C og deretter i 6 timer ved romtemperatur (maks 30 ° C) i diffust dagslys.
Siden Herceptin ikke inneholder konserveringsmidler og antimikrobielle midler, bør medisinen fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Ikke frys.
Oppbevar hetteglasset i den ytre esken for å beskytte det mot lys.
Etter at Herceptin er fjernet fra kjøleskapet, bør den subkutane formuleringen administreres innen 6 timer og oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 30 ° C.
Lagringsforhold etter første åpning, se avsnitt 6.3 og 6.6.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Ett 6 ml klart glass hetteglass med en fluorert filmlaminert butylgummipropp inneholdende 5 ml oppløsning (600 mg trastuzumab).
Hver pakning inneholder ett hetteglass.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Herceptin bør inspiseres visuelt før administrering for å sikre at det ikke er partikler eller misfarging.
Herceptin er kun til engangsbruk.
Siden Herceptin ikke inneholder konserveringsmidler og antimikrobielle midler, bør medisinen fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Hvis medisinen ikke brukes umiddelbart, må tilberedning skje under kontrollerte og validerte aseptiske forhold. Etter at løsningen er overført til sprøyten, anbefales det å bytte overføringsnålen med en sprøytehette for å forhindre at løsningen tørker ut i nålen og for å unngå at kvaliteten på medisinen blir svekket. Den injektionsnålen på innsiden skal festes til sprøyten umiddelbart før administrering, og deretter justere volumet til 5 ml.
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/00/145/002
034949026
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 28. august 2000
Dato for siste fornyelse: 28. august 2010
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
September 2015
