Aktive ingredienser: Trastuzumab
Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning via administrasjonsenhet
Herceptin pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Herceptin 150 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
- Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass
- Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning via administrasjonsenhet
Hvorfor brukes Herceptin? Hva er den til?
Herceptin inneholder virkestoffet trastuzumab, som er et monoklonalt antistoff. Monoklonale antistoffer binder seg til spesifikke proteiner eller antigener. Trastuzumab er designet for å selektivt binde seg til et antigen kalt human epidermal growth factor receptor 2 (HER2). HER2 er tilstede i store mengder på overflaten av noen kreftceller, og stimulerer veksten. Når Herceptin binder seg til HER2, stopper det veksten av disse cellene og får dem til å dø.
Legen din kan foreskrive Herceptin for behandling av brystkreft (brystkreft) hvis:
- Du har tidlig brystkreft med høye nivåer av et protein som kalles HER2.
- Du har metastatisk brystkreft (brystkreft som har spredt seg langt fra den primære kreften) med høye nivåer av HER2. Herceptin kan foreskrives i kombinasjon med cellegiftmedisinene paclitaxel eller docetaxel som den første behandlingen for metastatisk brystkreft, eller det kan foreskrives alene når andre behandlinger har vist seg ineffektive. Det brukes også i kombinasjon med medisiner som kalles aromatasehemmere for å behandle pasienter med høye nivåer av HER2 og hormonreseptor positiv metastatisk brystkreft (kreft som er følsomt for tilstedeværelse av kvinnelige kjønnshormoner).
Kontraindikasjoner Når Herceptin ikke skal brukes
Ikke bruk Herceptin hvis:
- du er allergisk mot trastuzumab (virkestoffet i Herceptin), mot museproteiner eller mot noen av de andre ingrediensene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
- har alvorlige pusteproblemer i ro på grunn av kreft eller hvis du trenger oksygenbehandling.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Herceptin
Legen din vil følge deg nøye under behandlingen.
Hjertesjekk
Behandling med Herceptin gitt alene eller med taxan kan påvirke hjertet, spesielt hvis du aldri har brukt et "antracyklin (taxaner og antracykliner er to andre typer medisiner som brukes for å behandle kreft). Effektene kan være alvorlige, moderate til alvorlige og kan hjertefunksjonen din vil derfor bli sjekket før, under (hver tredje måned) og etter (opptil to til fem år) behandling med Herceptin. for å pumpe blodet), kan du få hyppigere hjertefunksjonskontroller (hver sjette til åtte uker), motta behandling for hjertesvikt eller må slutte å ta Herceptin.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker Herceptin hvis:
- har hatt hjertesvikt, koronararteriesykdom, hjerteklaffsykdom (hjertesvulm), høyt blodtrykk, har tatt eller tar medisiner for å behandle høyt blodtrykk.
- har tatt eller tar et legemiddel som kalles doxorubicin eller epirubicin (medisiner som brukes mot kreft). Disse stoffene (eller andre antracykliner) kan skade hjertemuskelen og øke risikoen for hjerteproblemer når du tar Herceptin.
- du lider av kortpustethet, spesielt hvis du tar taxan. Herceptin kan forårsake pustevansker, spesielt første gang det gis. Dette kan være mer alvorlig hvis du allerede lider av kortpustethet. Svært sjelden har pasienter med alvorlige pustevansker før behandling dødd da de mottok Herceptin.
- noen gang har mottatt andre kreftbehandlinger.
- er allergisk mot lim (akryl type 562).
Hvis du får Herceptin-behandling i kombinasjon med andre legemidler som brukes til å behandle kreft, for eksempel paklitaksel, docetaksel, en aromatasehemmere, capecitabin, 5-fluorouracil eller cisplatin, bør du også lese pakningsvedlegget for disse legemidlene.
Barn og ungdom
Herceptin anbefales ikke under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Herceptin
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Det kan ta opptil 7 måneder før Herceptin blir fjernet fra kroppen. Derfor bør du fortelle legen din, apoteket eller sykepleieren at du har tatt Herceptin hvis du starter nye medisiner innen 7 måneder etter at behandlingen er avsluttet.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Svangerskap
- Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
- Du må bruke effektiv prevensjon under behandling med Herceptin og i minst 7 måneder etter at behandlingen er avsluttet.
Legen din vil diskutere med deg risikoene og fordelene ved å ta Herceptin under graviditet.I sjeldne tilfeller er det observert en reduksjon i mengden (fostervann) rundt den utviklende babyen i livmoren hos gravide kvinner som behandles med Herceptin. Denne tilstanden kan skade babyen i livmoren og har vært assosiert med ufullstendig lungemodning som har resultert i fosterdød.
Foringstid
Ikke amm mens du tar Herceptin og i 7 måneder etter den siste dosen Herceptin, ettersom Herceptin kan overgå til babyen via morsmelk. Spør legen din eller apoteket om råd før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Det er ikke kjent om Herceptin påvirker din evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. Men hvis du opplever symptomer som frysninger eller feber, bør du ikke kjøre bil eller bruke maskiner før disse symptomene forsvinner.
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Herceptin: Dosering
Før du starter behandlingen, vil legen din bestemme mengden HER2 som er tilstede i svulsten din. Bare pasienter med store mengder HER2 vil bli behandlet med Herceptin. Herceptin skal bare gis av lege eller sykepleier.
Det er to forskjellige typer (formuleringer) av Herceptin:
- en gis ved infusjon i en vene (intravenøs infusjon)
- den andre administreres ved injeksjon under huden (subkutan injeksjon) med en manuell sprøyte eller administrasjonsenhet.
Herceptin injeksjonsvæske, oppløsning via administrasjonsenhet er ikke beregnet på intravenøs administrering og skal bare administreres ved subkutan injeksjon.
Den anbefalte dosen for Herceptin injeksjonsvæske, oppløsning ved administrasjonsenhet er 600 mg. Herceptin gis ved injeksjon under huden (under huden) hver tredje uke. Administrasjonstiden er ca. 5 minutter.
Injeksjonsstedet skal veksles mellom venstre og høyre lår. Nye injeksjoner bør gis minst 2,5 cm fra forrige injeksjonssted. Ikke injiser i områder der huden er rød, blå, mør eller hard.
For å bli ansett som tilstrekkelig må injeksjonssteder ikke ha:
- rynker;
- smerter;
- skader;
- blåmerker;
- arr;
- strekkmerker;
- rødhet i huden;
- hevede eller harde flekker på huden.
Før injeksjon kan det være nødvendig å barbere området på injeksjonsstedet for å lette påføring og fjerning av limskiven og for å sikre at utleveringsenheten er godt festet til låret.
Detaljerte instruksjoner er gitt på slutten av dette pakningsvedlegget (se "Instruksjoner for injeksjon av Herceptin ved bruk av administrasjonsenheten").
Hvis dosen ikke injiseres på grunn av feil bruk eller funksjonsfeil i administrasjonsenheten, anbefales administrering via en annen enhet. Ved gjentatt misbruk eller funksjonsfeil i administrasjonsenheten, bør Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass administreres for de resterende dosene.
Hvis dosen bare injiseres delvis på grunn av feil bruk eller funksjonsfeil i administrasjonsenheten, bør neste hele dose gis ved neste besøk med 3 ukers mellomrom. Ved gjentatt misbruk eller funksjonsfeil i administrasjonsenheten, bør Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass administreres for de resterende dosene.
Hvis du tar andre subkutane legemidler mens du blir behandlet med Herceptin, bør de injiseres på et annet sted.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Herceptin
Det er ingen kjente effekter som kan tilskrives overdosering av Herceptin.
Hvis du slutter å bruke Herceptin
Ikke slutte å bruke dette legemidlet uten først å snakke med legen din. Ta alle dosene regelmessig hver tredje uke. Dette hjelper stoffet til å fungere best.
Det vil ta opptil 7 måneder før Herceptin blir fjernet fra kroppen din. Derfor kan legen din beslutte å fortsette å overvåke hjertefunksjonen din selv etter at behandlingen er avsluttet.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Herceptin
Som alle andre legemidler kan Herceptin forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Noen av disse bivirkningene kan være alvorlige og kan kreve sykehusinnleggelse.
Frysninger, feber og andre influensalignende symptomer kan oppstå under behandling med Herceptin. Disse effektene er svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer). Andre symptomer inkluderer: kvalme, oppkast, smerter, økt muskelspenning og tremor, hodepine, svimmelhet, pustevansker, tungpustethet, høyt eller lavt blodtrykk, hjerterytmeforstyrrelser (hjertebank, rask eller uregelmessig hjerterytme), hevelse i ansikt eller lepper, hudutslett og trøtt følelse. Noen av disse symptomene kan være alvorlige, og noen pasienter har dødd (se avsnittet "Advarsler og forsiktighetsregler").
Under administrasjonen, i seks timer etter starten av den første administrasjonen og i to timer etter starten på de andre administrasjonene, vil du bli overvåket av en helsepersonell.
Hjerteproblemer kan noen ganger oppstå under behandlingen og noen ganger etter at behandlingen er avsluttet og kan være alvorlige. De inkluderer svekkelse av hjertemuskelen som kan føre til hjertesvikt, betennelse (hevelse, rødhet, varme og smerter) i foringen av hjertet og forstyrrelser i hjerterytmen. Dette kan føre til symptomer som:
- andpustenhet (selv om natten),
- hoste,
- væskeretensjon (hevelse) i bena eller armene,
- hjertebank (rask eller uregelmessig hjerterytme).
Legen din vil overvåke hjertet ditt regelmessig under og etter behandlingen, men du bør fortelle legen din umiddelbart hvis du merker noen av symptomene ovenfor.
Hvis du opplever noen av symptomene ovenfor når du er ferdig med behandlingen med Herceptin, bør du oppsøke lege og informere ham / henne om din tidligere behandling med Herceptin.
Det er to forskjellige typer (formuleringer) av Herceptin:
- en som skal gis som infusjon i en vene i løpet av 30 til 90 minutter
- den andre skal administreres ved subkutan injeksjon i løpet av 5 minutter.
I en klinisk studie som sammenlignet disse to formuleringene, var infeksjoner og hjertehendelser som førte til sykehusinnleggelse hyppigere med den subkutane formuleringen. I tillegg var det flere lokale reaksjoner på injeksjonsstedet og økning i blodtrykk. Andre bivirkninger viste seg å være like.
Svært vanlige bivirkninger av Herceptin (kan ramme flere enn 1 av 10 personer):
- infeksjoner
- diaré
- forstoppelse
- brannskader (dyspepsi)
- svakhet
- hudutslett
- brystsmerter
- magesmerter
- leddsmerter
- lavt antall røde blodlegemer og hvite blodlegemer (som bidrar til å bekjempe infeksjoner) noen ganger forbundet med feber
- muskelsmerter
- konjunktivitt
- overdreven rive
- neseblod
- en rennende nese
- hårtap
- skjelving
- hetetokter
- svimmelhet
- negleproblemer
- vekttap
- tap av Appetit
- manglende evne til å sove (søvnløshet)
- endret smak
- lavt antall blodplater
- nummenhet eller prikking i fingre og tær
- rødhet, hevelse eller blemmer i munn og / eller svelg
- smerte, hevelse, rødhet eller nummenhet i hender og / eller føtter
Vanlige bivirkninger av Herceptin (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer):
- allergiske reaksjoner
- tørr munn og hud
- halsinfeksjoner
- tørre øyne
- blære og hudinfeksjoner
- svette
- Helvetesild
- tretthet og ubehag
- sinusbetennelse
- vært engstelig
- betennelse i bukspyttkjertelen eller leveren
- depresjon
- nyresykdommer
- endringer i tenkning
- økt muskeltonus eller spenning (hypertoni)
- astma
- smerter i armer og / eller ben
- lungesykdommer
- kløende utslett
- ryggsmerter
- døsighet
- nakkesmerter
- blåmerker
- bein smerte
- hemorroider
- kviser
- klø
- kramper i benet
Mindre vanlige bivirkninger av Herceptin kan ramme opptil 1 av 100 mennesker:
- døvhet
- utslett med hvete
Sjeldne bivirkninger av Herceptin: kan ramme opptil 1 av 1000 mennesker:
- svakhet
- gulsott
- lungebetennelse eller fibrose.
Andre bivirkninger som er rapportert ved bruk av Herceptin: frekvens kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data:
- unormal eller utilstrekkelig blodpropp
- anafylaktiske reaksjoner
- høye nivåer av kalium
- hevelse i hjernen
- hevelse eller blødning bak øynene
- sjokk
- hevelse i slimhinnen i hjertet
- langsom puls
- unormal hjerterytme
- åndenød
- respirasjonssvikt
- akutt opphopning av væske i lungene
- akutt innsnevring av luftveiene
- unormal senking av oksygennivået i blodet
- pustevansker når du ligger
- leverskade / leversvikt
- hevelse i ansikt, lepper og svelg
- nyresvikt
- unormal senking av væskenivået rundt babyen i livmoren
- hevelse i halsen.
- svikt i utvikling av lunge i livmoren
- unormal nyreutvikling i livmoren
Noen av bivirkningene som oppstår kan skyldes brystkreft. Hvis du får Herceptin i kombinasjon med cellegift, kan noen av disse bivirkningene også skyldes cellegift.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du får noen av bivirkningene.
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Bivirkninger du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og hetteglasset etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Oppbevar hetteglasset i den ytre esken for å beskytte det mot lys.
Ikke frys.
Oppbevar administrasjonsenheten i esken for å beskytte den mot lys.
Etter at administrasjonsenheten er tatt ut av kjøleskapet, skal den brukes innen 6 timer og oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 30 ° C.
Ikke bruk dette legemidlet hvis du merker partikler eller fargeendringer før administrering.
Tilstedeværelsen av luftbobler er akseptabel. Administrasjonsenheten bør ikke brukes hvis den har falt ned eller er synlig skadet.
Administrasjonsenheten og batteriet må kastes i henhold til lokale forskrifter. Hvis nålen fortsetter å stikke ut av administrasjonsenheten etter injeksjonen, må produktet settes tilbake i esken, som må lukkes og forsegles med tape for å unngå skader forårsaket av nålen. Administrasjonsenheten inne i den lukkede boksen og det brukte batteriet må kastes senere i henhold til lokale forskrifter. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva Herceptin inneholder
- Virkestoff er trastuzumab. En administrasjonsenhet inneholder 600 mg trastuzumab i 5 ml.
- Andre innholdsstoffer er rekombinant humant hyaluronidase (rHuPH20), L-histidin, L-histidinhydrokloridmonohydrat, α, α-trehalose dihydrat, L-metionin, polysorbat 20, vann til injeksjonsvæsker.
Hvordan Herceptin ser ut og innholdet i pakningen
Herceptin er en injeksjonsvæske, oppløsning som leveres i en administrasjonsenhet. Administrasjonsenheten inneholder 600 mg trastuzumab i 5 ml. Løsningen er klar til opaliserende, fargeløs til gulaktig.
Hver eske inneholder én administrasjonsenhet. Administrasjonsenheten er kun til engangsbruk.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
HERCEPTIN 600 MG LØSNING FOR INJEKSJON MED ADMINISTRASJONSENHET
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
En administrasjonsenhet inneholder 600 mg / 5 ml trastuzumab, et humanisert monoklonalt IgG1 -antistoff, produsert av pattedyrcellekultur (eggstokkceller fra kinesisk hamster) i suspensjon, renset ved affinitet og ionebytterkromatografi, med spesifikke inaktiveringsprosedyrer og viral fjerning.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Injiserbar løsning.
Klar til opaliserende, fargeløs til gulaktig løsning.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Brystkreft
Metastatisk brystkreft
Herceptin er indisert for behandling av voksne pasienter med HER2 positiv metastatisk brystkreft (MBC):
- som monoterapi for behandling av pasienter som har mottatt minst to cellegiftbehandlinger for metastatisk sykdom. Kjemoterapien som tidligere ble administrert må inneholde minst ett antracyklin og ett taxan, bortsett fra i tilfelle pasienten ikke er egnet for slike behandlinger. Hormonreseptor -positive pasienter må også ha sviktet å svare på hormonbehandling, med mindre pasienten er uegnet til slike behandlinger.
- i kombinasjon med paklitaksel for behandling av pasienter som ikke har fått cellegiftbehandling for sin metastatisk sykdom, og som behandling med antracykliner ikke er indisert for.
- i kombinasjon med docetaxel for behandling av pasienter som ikke har fått cellegift mot sin metastatiske sykdom.
- i kombinasjon med en aromatasehemmere ved behandling av postmenopausale pasienter med hormonreseptor -positiv MBC, ikke tidligere behandlet med trastuzumab.
Brystkreft på et tidlig stadium
Herceptin er indisert for behandling av voksne pasienter med HER2 positiv tidlig brystkreft (EBC):
- etter kirurgi, cellegift (neoadjuvant eller adjuvant) og strålebehandling (hvis aktuelt) (se pkt.5.1).
- etter adjuvant kjemoterapi med doxorubicin og cyklofosfamid, i kombinasjon med paklitaksel eller docetaksel.
- i kombinasjon med adjuvant cellegift med docetaxel og karboplatin.
- i kombinasjon med neoadjuvant kjemoterapi, etterfulgt av adjuvant behandling med Herceptin, ved lokalt avansert sykdom (inkludert inflammatorisk form) eller i svulster> 2 cm i diameter (se pkt. 4.4 og 5.1).
Herceptin skal bare brukes til pasienter med metastatisk eller tidlig stadium av brystkreft hvis svulster viser HER2 -overuttrykk eller amplifikasjon av HER2 -genet som bestemt ved en nøyaktig og validert test (se pkt. 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Måling av HER2 -uttrykk er obligatorisk før behandling starter (se pkt. 4.4 og 5.1). Herceptinbehandling bør bare startes av en lege med erfaring i administrering av cytotoksisk kjemoterapi (se pkt. 4.4) og bør bare administreres av helsepersonell.
Det er viktig å kontrollere merkingen av legemidlet for å sikre at riktig formulering (intravenøs eller subkutan fast dose) administreres til pasienten, som foreskrevet. Herceptin subkutan formulering er ikke beregnet på intravenøs administrering og bør bare administreres ved subkutan injeksjon.
Bytte fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan form og omvendt, gitt hver tredje uke (q3w), ble undersøkt i studie MO22982 (se pkt. 4.8).
Dosering
Den anbefalte dosen for Herceptin subkutan formulering via administrasjonsenhet er 600 mg uavhengig av pasientens vekt. Ingen doseøkning er nødvendig. Denne dosen bør administreres subkutant hver tredje uke. Administrasjonstiden er ca. 5 minutter.
Hvis dosen ikke injiseres på grunn av feil bruk eller funksjonsfeil i administrasjonsenheten, anbefales administrering via en ny enhet. Ved gjentatt misbruk eller funksjonsfeil i administrasjonsenheten, bør den alternative farmasøytiske formen Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass administreres subkutant for resten av behandlingsperioden.
Hvis dosen bare injiseres delvis på grunn av feil bruk eller funksjonsfeil i administrasjonsenheten, bør neste hele dose gis ved neste besøk med 3 ukers mellomrom. Ved gjentatt misbruk eller funksjonsfeil i administrasjonsanordningen, bør den alternative farmasøytiske formen Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass administreres subkutant for resten av behandlingsperioden.
Se pkt. 5.1 for kombinasjon av kjemoterapi.
Behandlingens varighet
Pasienter med MBC bør behandles med Herceptin inntil sykdommen utvikler seg. Pasienter med EBC bør behandles med Herceptin i 1 år eller til tilbakefall oppstår, avhengig av hva som kommer først. Det anbefales ikke å forlenge behandling med EBC i mer enn ett år (se pkt.5.1).
Dosering
Ingen dosereduksjoner av Herceptin ble gjort i kliniske studier. Pasienter kan fortsette behandlingen i perioder med cellegiftindusert reversibel myelosuppresjon, men bør overvåkes nøye i denne perioden for komplikasjoner knyttet til nøytropeni. Se produktresuméet (SmPC) for paklitaksel, docetaksel eller aromatasehemmeren for informasjon om hvordan du kan redusere eller forsinke dosen.
Hvis utkastningsfraksjon i venstre ventrikkel (LVEF) faller ≥ 10 punkter med utkastningsfraksjon (EF) fra baseline OG faller under 50%, bør doseringen avbrytes og LVEF vurderes igjen etter ca. 3 uker. Hvis LVEF ikke forbedres eller reduseres ytterligere, eller hvis symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) utvikler seg, bør seponering av Herceptin vurderes alvorlig, med mindre fordelen for den enkelte anses å være gunstig. Pasienten oppveier risikoen. Alle disse pasientene må evalueres av en kardiolog og følges opp over tid.
Ubesvarte doser
Hvis pasienten savner en dose med Herceptin subkutan formulering, anbefales det at neste dose på 600 mg (dvs. den glemte dosen) administreres så snart som mulig. Intervallet mellom påfølgende administrasjoner av Herceptin subkutan formulering bør ikke være mindre enn tre uker.
Spesielle populasjoner
Det er ikke utført spesifikke farmakokinetiske studier hos eldre og hos personer med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. I en populasjonsfarmakokinetisk analyse endret ikke alder og nyreinsuffisiens tilgjengeligheten av trastuzumab.
Pediatrisk populasjon
Det er ingen indikasjon på spesifikk bruk av Herceptin i den pediatriske populasjonen.
Administrasjonsmåte
Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning via administrasjonsenhet er klar til bruk og kun til engangsbruk. Dosen på 600 mg bør administreres ved subkutan injeksjon hver tredje uke. Injeksjonsstedet skal veksles mellom venstre og høyre lår. De nye injeksjonene må administreres minst 2,5 cm fra det forrige injeksjonspunktet i samsvar med et område med frisk hud og aldri i områder der huden er rød, blå, sensitiv eller hard. Det kan være nødvendig å barbere området på injeksjonsstedet for å lette påføring og fjerning av limskiven på administrasjonsanordningen.
Under behandling med Herceptin subkutan formulering via leveringsenhet, bør subkutan administrering av andre legemidler muligens være ved injeksjon på andre steder. Pasienter bør observeres i seks timer etter den første injeksjonen og i to timer etter påfølgende injeksjoner for tegn eller symptomer på administrasjonsrelaterte reaksjoner (se pkt. 4.4 og 4.8).
For instruksjoner om bruk og håndtering av Herceptin subkutan formulering, se avsnitt 6.6 i preparatomtalen og avsnitt 7 i pakningsvedlegget.
04.3 Kontraindikasjoner
• Overfølsomhet overfor trastuzumab, museproteiner, hyaluronidase eller overfor noen av de andre hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Alvorlig dyspné i ro, på grunn av komplikasjoner av avanserte ondartede neoplasmer eller som krever tilleggs oksygenbehandling.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler må det kommersielle navnet på det administrerte produktet tydelig registreres (eller deklareres) i pasientens journal.
Herceptin via administrasjonsenhet påføres kroppen ved hjelp av en klebende skive. Derfor bør pasienter med kjent overfølsomhet for limet (akryl type 562) vurderes alternativ behandling med Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass.
Testen for HER2 må utføres i et spesialisert laboratorium som kan sikre tilstrekkelig validering av de analytiske prosedyrene (se avsnitt 5.1).
Det er foreløpig ingen data fra kliniske studier om gjenbehandling av pasienter som tidligere har blitt eksponert for Herceptin for adjuvant behandling.
Hjertedysfunksjon
Generell vurdering
Pasienter behandlet med Herceptin har økt risiko for å utvikle CHF (klasse II-IV iht New York Heart Association [NYHA]) eller asymptomatisk hjertesvikt. Disse hendelsene har blitt observert hos pasienter behandlet med Herceptin alene eller i kombinasjonsbehandling med paklitaksel eller docetaksel, spesielt etter kjemoterapi med antracykliner (doxorubicin eller epirubicin), var moderate til alvorlige i intensitet og har vært assosiert med død (se avsnitt 4.8). I tillegg bør det utvises særlig forsiktighet ved behandling av pasienter med økt kardial risiko, f.eks. hypertensjon, bekreftet koronarsykdom, CHF, venstre ventrikulær utstøtningsfraksjon (LVEF) alderdom.
Alle kandidater for Herceptin -behandling, men spesielt pasienter som tidligere har blitt utsatt for behandling med antracyklin og cyklofosfamid, bør gjennomgå en grunnlinjevurdering av hjertestatus, inkludert historie og fysisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram og / eller skanning ved oppkjøp. Multiple gate (MUGA) eller MR. Overvåking kan hjelpe til med å identifisere pasienter som utvikler hjertesvikt. Evalueringen av hjertefunksjonen, utført på samme måte som den første, må gjentas hver tredje måned under behandlingen og hver sjette måned etter avsluttet behandling inntil 24 måneder etter siste administrering av Herceptin. Før du bestemmer deg for behandling med Herceptin, må du foreta en grundig vurdering av risiko-nytte-forholdet.
Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse utført på alle tilgjengelige data (se pkt. 5.2), kan trastuzumab forbli i sirkulasjon i opptil 7 måneder etter at behandlingen med Herceptin er avsluttet. Pasienter som får antracykliner etter avsluttet behandling med Herceptin kan ha økt risiko for hjertesvikt. Om mulig bør leger unngå antracyklinbasert terapi i opptil 7 måneder etter at Herceptin er stoppet. Hvis antracykliner brukes, bør pasientens hjertefunksjon overvåkes nøye.
Formell hjerteevaluering bør vurderes hos pasienter som har opplevd kardiovaskulære problemer etter første screening. Hjertefunksjonen bør overvåkes under behandlingen hos alle pasienter (f.eks. Hver 12. uke). Overvåking kan hjelpe til med å identifisere pasienter som utvikler hjertesvikt. Pasienter som utvikler asymptomatisk hjertedysfunksjon, kan ha fordeler av hyppigere overvåking (f.eks. Hver 6.-8. uke). Hos pasienter som opplever fortsatt nedgang i venstre ventrikkelfunksjon, men forblir asymptomatisk, bør legen vurdere å avbryte behandlingen hvis Herceptin ikke har gitt noen klinisk fordel.
Sikkerheten ved å fortsette eller gjenoppta Herceptin -administrasjon hos pasienter som opplever hjertesvikt er ikke undersøkt i prospektive studier. Hvis LVEF reduserer ≥ 10 punkter med utkastningsfraksjon (EF) fra baseline OG faller under 50%, bør doseringen avbrytes og LVEF -vurdering gjentas omtrent 3 uker senere. Hvis LVEF ikke forbedres eller registrerer ytterligere reduksjon, eller symptomatisk CHF utvikler seg, bør seponering av Herceptin vurderes alvorlig, med mindre fordelene for den enkelte pasienten anses å oppveie risikoen. Alle disse pasientene må evalueres av en kardiolog og følges opp over tid.
Hvis symptomatisk hjertesvikt oppstår under behandling med Herceptin, bør sistnevnte behandles med standard medisinbehandling for CHF. De fleste pasienter som utviklet CHF eller asymptomatisk hjertedysfunksjon i de sentrale studiene forbedret seg med standardbehandling for CHF basert på en angiotensin -konverterende enzym (ACE) -hemmere eller angiotensinreseptorblokker (ARB).) Og en betablokker. De fleste pasienter med hjertesymptomer og tegn på klinisk fordel forbundet med Herceptin -behandling fortsatte behandlingen uten ytterligere hjertekliniske hendelser.
Metastatisk brystkreft
Herceptin bør ikke gis samtidig med antracykliner i forbindelse med MBC.
MBC -pasienter som tidligere har mottatt antracykliner, har også risiko for hjertesvikt med Herceptin -behandling, selv om denne risikoen er lavere enn ved samtidig bruk av Herceptin og antracykliner.
Brystkreft på et tidlig stadium
For pasienter med EBC må den kardiologiske evalueringen, utført på samme måte som den første, gjentas hver tredje måned under behandlingen og hver sjette måned etter avsluttet behandling, opptil 24 måneder etter siste administrering av Herceptin. Hos pasienter som får antracyklinbasert cellegift, anbefales ytterligere overvåking, som bør skje en gang i året i opptil 5 år etter siste Herceptin-administrasjon, eller lenger hvis det observeres en kontinuerlig reduksjon i LVEF.
Pasienter med myokardinfarkt (MI), angina pectoris som krever medisinsk behandling, tidligere eller pågående CHF (NYHA II-IV), LVEF-kardiomyopati, hjertearytmi som krever medisinsk behandling, klinisk relevant hjertekarsykdom, dårlig kontrollert hypertensjon (hypertensjon kontrollert av egnet standard medisinsk behandling) og perikardial effusjon med hemodynamisk effekt ble ekskludert fra de sentrale studiene av adjuvant og neoadjuvant behandling av EBC med Herceptin. Derfor kan behandling ikke anbefales hos slike pasienter.
Adjuvant behandling
Herceptin bør ikke gis samtidig med antracykliner i forbindelse med adjuvant behandling.
En økt forekomst av symptomatiske og asymptomatiske hjertehendelser ble observert hos pasienter med EBC da Herceptin (intravenøs formulering) ble administrert etter antracyklinbasert kjemoterapi sammenlignet med administrasjon med et docetaxel og ikke-antracyklin karboplatinregime og var mer uttalt når Herceptin (intravenøs formulering) ble administrert samtidig med taxaner sammenlignet med da det ble administrert sekvensielt med taxaner. Uansett hvilket regime som ble brukt, skjedde de fleste symptomatiske hjertehendelsene i løpet av de første 18 månedene. I en av de tre sentrale studiene som ble utført der a følge opp median på 5,5 år (BCIRG006) ble det observert en vedvarende økning i den kumulative frekvensen av symptomatiske hjertehendelser eller LVEF (opptil 2,37%) hos pasienter som fikk Herceptin samtidig med en taxan etter antracyklinbehandling, sammenlignet med omtrent 1% i de to sammenligningsgruppene ( antracyklin pluss cyklofosfamid etterfulgt av et taxan og taxan, karboplatin og Herceptin).
Fire store studier utført i adjuvant setting identifiserte risikofaktorer for en hjertehendelse, inkludert: eldre alder (> 50 år), lav LVEF (antihypertensive medisiner. Hos pasienter behandlet med Herceptin etter endt adjuvant cellegift, var risikoen for hjertesvikt forbundet med en høyere kumulativ dose antracykliner gitt før oppstart av Herceptin -behandling og en kroppsmasseindeks (BMI)> 25 kg / m2.
Neoadjuvant-adjuvant behandling
Hos pasienter med EBC-kandidater for neoadjuvant-adjuvant behandling, bør Herceptin administreres samtidig med antracykliner kun til cellegiftnaive pasienter og kun med lavdose antracyklinregimer, dvs. maksimale kumulative doser av doxorubicin 180 mg / m2 eller epirubicin 360 mg / m2.
Hvis pasientene ble behandlet samtidig med et fullt forløp av antracykliner med lav dose og Herceptin i neoadjuvant setting, bør ingen ytterligere cytotoksisk kjemoterapi gis etter operasjonen. I andre situasjoner må beslutningen om behovet for ytterligere cytotoksisk kjemoterapi tas i henhold til individuelle faktorer.
Hittil er erfaring med samtidig administrering av trastuzumab og lavdose antracyklinregimer begrenset til to kliniske studier. Herceptin ble administrert samtidig med tre til fire kurs med neoadjuvant kjemoterapi basert på et antracyklin (kumulativ dose doxorubicin 180 mg / m2 eller epirubicindose 300 mg / m2). Forekomsten av symptomatisk hjertedysfunksjon var lav i de herceptinholdige armene (opptil 1,7%).
Klinisk erfaring hos pasienter over 65 år er begrenset.
Administrasjonsrelaterte reaksjoner
Administrasjonsrelaterte reaksjoner (ARR) har blitt observert med Herceptin subkutan formulering. Premedisinering kan brukes for å redusere risikoen for ARR.
Selv om ingen alvorlige bivirkninger som dyspné, hypotensjon, hvesenhet, bronkospasme, takykardi, redusert oksygenmetning og respiratorisk lidelse er rapportert i kliniske studier med subkutan formulering av Herceptin, bør det utvises forsiktighet da disse reaksjonene skjedde med den intravenøse formuleringen. Pasienter bør overvåkes for ARR i seks timer etter den første injeksjonen og i to timer etter påfølgende injeksjoner. Disse reaksjonene kan behandles med et smertestillende / antipyretisk middel, for eksempel meperidin eller paracetamol, eller med et antihistamin som difenhydramin. Alvorlige reaksjoner på intravenøs Herceptin har blitt vellykket behandlet med støttende terapi, for eksempel oksygen, beta -agonister og kortikosteroider. I sjeldne tilfeller har disse reaksjonene vært assosiert med et klinisk forløp som kulminerte med et dødelig utfall. Pasienter som opplever dyspné i hvile, på grunn av komplikasjoner av avanserte maligniteter og komorbiditeter, kan ha større risiko for å utvikle dødelig ARR. Disse pasientene bør derfor ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3).
Lungearrangementer
Forsiktighet anbefales med Herceptin subkutan formulering ettersom alvorlige lungehendelser er rapportert ved bruk av intravenøs formulering etter markedsføring (se pkt. 4.8). Disse hendelsene var tidvis dødelige og kan forekomme som en del av en infusjonsrelatert reaksjon eller med en sen debut. Tilfeller av interstitiell lungesykdom, inkludert lungeinfiltrater, akutt respiratorisk nødsyndrom, lungebetennelse, lungebetennelse, pleural effusjon, respiratorisk lidelse, akutt lungeødem og respirasjonssvikt er også rapportert. Risikofaktorer forbundet med interstitiell lungesykdom inkluderer tidligere eller samtidig behandling med andre antineoplastiske behandlinger som taxaner, gemcitabin, vinorelbin og strålebehandling, som denne forbindelsen allerede er kjent for. Pasienter som opplever dyspné i hvile, på grunn av komplikasjoner av avanserte maligniteter og komorbiditeter, kan ha større risiko for å oppleve lungebetennelser. Disse pasientene bør derfor ikke behandles med Herceptin (se pkt. 4.3). I nærvær av lungebetennelse bør det utvises forsiktighet, spesielt hos pasienter som samtidig behandles med taxaner.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Ingen formelle legemiddelinteraksjonsstudier er utført. Ingen klinisk signifikante interaksjoner ble observert mellom Herceptin og samtidig administrerte legemidler under kliniske studier
Effekt av trastuzumab på farmakokinetikken til andre antineoplastiske midler
Farmakokinetiske data fra studier BO15935 og M77004 utført hos kvinner med HER2 positiv MBC antydet at eksponering for paklitaksel og doxorubicin (og deres viktigste metabolitter 6-α-hydroksypaklitaksel, POH og doxorubicinol, DOL) ikke ble endret i nærvær av trastuzumab (8 mg / kg) eller 4 mg / kg IV ladningsdose etterfulgt av 6 mg / kg hver 3. uke eller 2 mg / kg ukentlig IV, henholdsvis).
Imidlertid kan Trastuzumab øke den totale eksponeringen av en metabolitt av doxorubicin (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D). Bioaktiviteten til D7D og den kliniske effekten av økningen av denne metabolitten har ikke vært klar.
Data fra studie JP16003, en enkeltarms studie av Herceptin (4 mg / kg IV og 2 mg / kg IV ukentlig ladningsdose) og docetaxel (60 mg / m2 IV) utført hos japanske kvinner med HER2 positiv MBC har antydet at samtidig administrering av Herceptin har ingen effekt på docetaxels enkeltdosefarmakokinetikk. Studie JP19959 er en delstudie av studie BO18255 (ToGA), utført hos japanske pasienter av begge kjønn med avansert magekreft for å evaluere farmakokinetikken til capecitabin og cisplatin brukt med eller uten Herceptin. Resultatene av denne undersøkelsen antydet at eksponering for de bioaktive metabolittene (f.eks. 5-FU) av capecitabin ikke ble påvirket av samtidig bruk av cisplatin eller av samtidig bruk av cisplatin pluss Herceptin. Imidlertid viste capecitabin i seg selv høyere konsentrasjoner og lengre halveringstid kombinert med Herceptin. Dataene indikerte også at farmakokinetikken til cisplatin ikke ble endret ved samtidig bruk av capecitabin, eller ved samtidig bruk av capecitabin pluss Herceptin.
Farmakokinetiske data fra studie H4613g / GO01305 hos pasienter med metastatisk eller lokalt avansert HER2 positiv utilgjengelig brystkreft antydet at trastuzumab ikke påvirket karboplatins farmakokinetikk.
Effekt av antineoplastiske midler på trastuzumab farmakokinetikk
Ved å sammenligne simulerte serumkonsentrasjoner av trastuzumab etter montering av Herceptin monoterapi (4 mg / kg / 2 mg / kg ukentlig IV -dose) og serumkonsentrasjoner observert hos japanske kvinner med HER2 positiv MBC (studie JP16003), ble det funnet at samtidig administrering av docetaxel hadde ingen effekt på farmakokinetikken til trastuzumab.
Sammenligning av de farmakokinetiske resultatene av to fase II -studier (BO15935 og M77004) og en fase III -studie (H0648g) der pasienter ble behandlet samtidig med Herceptin og paklitaxel og to fase II -studier der Herceptin ble gitt som monoterapi (W016229 og MO16982) , hos kvinner med MBC HER2 positive indikerer at individuelle og gjennomsnittlige serumkonsentrasjoner (trau) av trastuzumab varierer i og mellom studiene, men effekten er uklar. av samtidig administrering av paklitaxel på farmakokinetikken til trastuzumab. En sammenligning av de farmakokinetiske dataene fra studie M77004 der kvinner med HER2 positiv metastatisk brystkreft fikk samtidig behandling med Herceptin, paklitaksel og doxorubicin, og de farmakokinetiske dataene for trastuzumab i studiene der Herceptin ble administrert alene (H0649g) eller i kombinasjon med antracyklin pluss cyklofosfamid eller paklitaksel (studie H0648g), antydet at doxorubicin og paklitaksel ikke har noen effekt på farmakokinetikken til trastuzumab.
Farmakokinetiske data fra studie H4613g / GO01305 antydet at karboplatin ikke hadde noen effekt på trastuzumab farmakokinetikk.
Samtidig administrering av anastrozol ser ikke ut til å ha påvirket farmakokinetikken til trastuzumab.
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder / prevensjon
Kvinner i fertil alder bør informeres om behovet for å bruke effektiv prevensjon under behandling med Herceptin og i 7 måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 5.2).
Svangerskap
Reproduksjonsstudier ble utført på aper cynomolgus med doser opp til 25 ganger høyere enn den ukentlige vedlikeholdsdosen på 2 mg / kg Herceptin intravenøs formulering, og viste ingen tegn på nedsatt fruktbarhet eller fosterskade. Placental overføring av trastuzumab har blitt observert i løpet av den tidlige (dag 20-50 i svangerskapet) og sent (dag 120-150 i svangerskapet) fosterutviklingsperioden. Det er ikke kjent om Herceptin kan påvirke reproduksjonskapasiteten. Siden reproduksjonsstudier på dyr ikke alltid er prediktive for effekter på mennesker, bør administrering av Herceptin unngås under graviditet, med mindre de potensielle fordelene for moren oppveier de potensielle risikoene for fosteret.
Det har vært rapportert etter markedsføring om nedsatt nyreutvikling og / eller funksjon i forbindelse med oligohydramnios, noen assosiert med dødelig fosterlungehypoplasi hos gravide kvinner behandlet med Herceptin. Hvis det oppstår graviditet, bør kvinnen informeres om muligheten for skade på fosteret. Tett overvåking av et tverrfaglig team er ønskelig i tilfelle en gravid kvinne blir behandlet med Herceptin eller hvis graviditet oppstår under behandling med Herceptin eller i de 7 månedene etter den siste dosen av medisinen.
Foringstid
En studie hos aper cynomolgus under amming, med doser 25 ganger høyere enn den ukentlige vedlikeholdsdosen på 2 mg / kg Herceptin intravenøs formulering, har vist at trastuzumab utskilles i melk. Tilstedeværelsen av trastuzumab i neonatal apeserum var ikke forbundet med noen negative effekter på vekst eller utvikling fra fødsel til 1 måneders alder. Det er ikke kjent om trastuzumab utskilles i morsmelk hos mennesker. Siden humant IgG1 skilles ut i morsmelk hos mennesker og den potensielle risikoen for skade på det nyfødte ikke er kjent, bør kvinner ikke amme under behandling med Herceptin og i løpet av de 7 månedene etter den siste dosen.
Fruktbarhet
Ingen fertilitetsdata er tilgjengelige.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Herceptin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Pasienter som utvikler administrasjonsrelaterte symptomer (se pkt. 4.4), bør imidlertid rådes til ikke å kjøre bil og bruke maskiner før symptomene har avtatt.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
De mest alvorlige og / eller vanlige bivirkningene som er rapportert så langt ved bruk av Herceptin (intravenøs formulering og subkutan formulering) inkluderer: hjertedysfunksjon, administrasjonsrelaterte reaksjoner, hematotoksisitet (spesielt nøytropeni), infeksjoner og lungebivirkninger.
Sikkerhetsprofilen for Herceptin subkutan formulering (evaluert hos 298 og 297 pasienter behandlet med henholdsvis den intravenøse formuleringen og den subkutane formuleringen) i den sentrale studien BO22227 på EBC var generelt lik den kjente sikkerhetsprofilen til den intravenøse formuleringen.
Alvorlige bivirkninger (definert i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events of the National Cancer Institute (NCI CTCAE grad ≥ 3) versjon 3.0) var likt fordelt mellom de to Herceptin -formuleringene (henholdsvis 52,3% mot 53,5% for den intravenøse formuleringen sammenlignet med den subkutane formuleringen).
Noen bivirkninger / reaksjoner har blitt rapportert med en høyere frekvens for den subkutane formuleringen:
• Alvorlige bivirkninger (identifisert for det meste i forbindelse med sykehusopphold eller forlengelse av sykehusopphold): 14,1% for intravenøs formulering mot 21,5% for den subkutane formuleringen. Forskjellen i SAE -frekvenser mellom formuleringer skyldtes hovedsakelig infeksjoner med eller uten nøytropeni (4,4% mot 8,1%) og hjertehendelser (0,7% mot 1,7%).
• Postoperative infeksjoner i kirurgiske sår (alvorlige og / eller alvorlige): henholdsvis 1,7% mot 3,0% for den intravenøse formuleringen og den subkutane formuleringen;
• Administrasjonsrelaterte reaksjoner: 37,2% mot 47,8% for intravenøs formulering og subkutan formulering med fast dose.
• Hypertensjon: henholdsvis 4,7% mot 9,8% for den intravenøse formuleringen og den subkutane formuleringen.
Tabell over bivirkninger som oppstår med den intravenøse formuleringen
Følgende frekvenskategorier har blitt brukt i denne delen: svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100,
Tabell 1 viser bivirkningene som er rapportert i forbindelse med bruk av intravenøst Herceptin alene eller i kombinasjon med kjemoterapi i sentrale kliniske studier og etter markedsføring.
Alle begreper inkludert refererer til den høyeste prosentandelen som er observert i sentrale kliniske studier.
Tabell 1: Bivirkninger rapportert med intravenøs Herceptin alene eller i kombinasjon med kjemoterapi i sentrale kliniske studier (N = 8386) og i perioden etter markedsføring.
+ Indikerer bivirkninger rapportert i forbindelse med et dødelig utfall.
1 Indikerer bivirkninger rapportert hovedsakelig i forbindelse med administrasjonsrelaterte reaksjoner. Ingen spesifikke prosenter er tilgjengelige for disse.
* Observert med kombinasjonsterapi etter antracyklinbehandling og i kombinasjon med taxaner.
Beskrivelse av spesifikke bivirkninger
Hjertedysfunksjon
Kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse II-IV) er en vanlig bivirkning forbundet med bruk av Herceptin og har blitt assosiert med et dødelig utfall. Tegn og symptomer på hjertesvikt som dyspné, ortopné, økt hoste, lungeødem, S3 -galopp, redusert ventrikulær utstøtningsfraksjon er observert hos pasienter behandlet med Herceptin (se pkt. 4.4).
I tre sentrale kliniske studier av adjuvant behandling av EBC med Herceptin intravenøs formulering administrert i kombinasjon med cellegift, var forekomsten av grad 3/4 hjertesvikt (spesifikt symptomatisk kongestiv hjertesvikt) lik hos pasienter som fikk kjemoterapi alene. (Dvs. hos de som hadde ikke mottatt Herceptin) og hos pasienter som fikk Herceptin administrert sekvensielt til en taxan (0,3-0,4%). Andelen var høyere hos pasienter som fikk Herceptin samtidig administrert med en taxan (2,0%). I neoadjuvant setting er erfaring med samtidig administrering av Herceptin og antracyklinregimer med lav dose begrenset (se pkt. 4.4).
Da Herceptin ble gitt etter fullført adjuvant kjemoterapi, ble NYHA klasse III-IV hjertesvikt observert hos 0,6% av pasientene i den behandlede armen i ett år etter en median oppfølging på 12 måneder. I studie BO16348 etter en median oppfølging på 8 år, var forekomsten av alvorlig CHF (NYHA III og IV) i Herceptin 1 års arm av Herceptin-terapi (kombinert analyse av de to Herceptin-armene) så lav som 0,8% og frekvensen av mildt symptomatisk og asymptomatisk dysfunksjon i venstre ventrikkel var 4,6%.
Alvorlig CHF -reversibilitet ble observert hos 71,4% av pasientene som ble behandlet med Herceptin (definert som en sekvens på minst to påfølgende LVEF -verdier ≥50% etter hendelsen). Reversibilitet av lett symptomatisk og asymptomatisk dysfunksjon i venstre ventrikkel ble påvist for 79,5% av pasientene. Omtrent 17% av hjertedysfunksjonsrelaterte hendelser skjedde etter at Herceptin -behandlingen var fullført
I de sentrale studiene om behandling av metastatisk sykdom med Herceptin intravenøs formulering varierte forekomsten av hjertesvikt mellom 9% og 12% når legemidlet ble administrert i kombinasjon med paklitaksel sammenlignet med 1% - 4% for paklitaksel alene. Når det gjelder monoterapi, var frekvensen 6% - 9%. Den høyeste frekvensen av hjertesvikt ble observert hos pasienter som fikk Herceptin samtidig administrert med antracykliner / cyklofosfamid (27%), betydelig høyere enn antracykliner / cyklofosfamid alene (7% - 10%). I en påfølgende klinisk studie med potensiell overvåking av hjertefunksjonen, ble forekomsten av symptomatisk kongestiv hjertesvikt funnet å være 2,2% hos pasienter som fikk Herceptin og docetaxel sammenlignet med 0% hos pasienter som fikk docetaxel alene. De fleste pasientene (79%) som utviklet hjertesvikt i disse kliniske studiene forbedret seg etter å ha mottatt standard medisinsk behandling for hjertesvikt.
Administrasjonsrelaterte reaksjoner / overfølsomhet
I kliniske studier av Herceptin ble det observert administrasjonsrelaterte reaksjoner (ARR) / overfølsomhetsreaksjoner som frysninger og / eller feber, dyspné, hypotensjon, hvesenhet, bronkospasme, takykardi, redusert oksygenmetning, åndedrettssmerter, utslett, kvalme. Oppkast og hodepine. (se pkt. 4.4). ARR -frekvensen for alle grader varierte mellom studiene, avhengig av indikasjon, metode for datainnsamling og administrering av trastuzumab samtidig med cellegift eller monoterapi.
Anafylaktoide reaksjoner har blitt observert i isolerte tilfeller.
Hematotoksisitet
Febral nøytropeni ble observert veldig ofte. Vanlige utviklende bivirkninger har inkludert: anemi, leukopeni, trombocytopeni og nøytropeni. Hyppigheten av episoder med hypoprothrombinemi er ukjent. Risikoen for nøytropeni kan øke noe når trastuzumab administreres med docetaxel etter antracyklinbehandling.
Lungearrangementer
Alvorlige lungebivirkninger forekommer i forbindelse med bruk av Herceptin og har vært forbundet med et dødelig utfall. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, lungeinfiltrater, akutt respiratorisk nødsyndrom, lungebetennelse, lungebetennelse, pleural effusjon, respiratorisk lidelse, akutt lungeødem og respirasjonssvikt (se pkt. 4.4).
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger assosiert med den subkutane formuleringen
Administrasjonsrelaterte reaksjoner
I den sentrale studien BO22227 var forekomsten av ARR av alle grader 37,2% med Herceptin intravenøs formulering og 47,8% med Herceptin subkutan formulering; alvorlige grad 3 -hendelser ble rapportert hos henholdsvis 2,0% og 1,7% av pasientene; Det ble ikke observert alvorlige hendelser av grad 4 eller 5. Alle alvorlige bivirkninger forbundet med Herceptin subkutan formulering oppstod under samtidig administrering av cellegift. Den hyppigste alvorlige hendelsen var legemiddeloverfølsomhet.
Systemiske reaksjoner inkluderte overfølsomhet, hypotensjon, takykardi, hoste og dyspné. Lokale reaksjoner inkluderte erytem, kløe, ødem og utslett på injeksjonsstedet.
Infeksjoner
Frekvensen av alvorlige infeksjoner (NCI CTCAE grad ≥ 3) var 5,0% mot 7,1% i henholdsvis Herceptin intravenøs formuleringsarm og i Herceptin subkutan formuleringsarm.
Antallet alvorlige bivirkninger når det gjelder infeksjoner (hvorav de fleste ble identifisert i forbindelse med et sykehusopphold eller en forlengelse av et sykehusopphold) var 4,4% i Herceptin intravenøs formuleringsarm og 8,1% i Herceptin subkutan formuleringsarm. Forskjellen mellom formuleringene ble hovedsakelig observert under den adjuvante behandlingsfasen (monoterapi) og skyldtes hovedsakelig postoperative sårinfeksjoner, men også flere andre infeksjoner, for eksempel luftveisinfeksjoner, akutt pyelonefrit og sepsis. Alle hendelser forsvant i gjennomsnitt innen 13 dager i Herceptin intravenøs arm og i gjennomsnitt innen 17 dager i Herceptin subkutan arm.
Hypertensive hendelser
I en sentral studie BO22227 rapporterte mer enn dobbelt så mange pasienter hypertensjon av alle grader i Herceptin subkutan formuleringsarm (4,7% mot 9,8% for henholdsvis intravenøs og subkutan formulering), med en høyere prosentandel av pasienter med alvorlige hendelser (NCI CTCAE grad ≥ 3) mot 2,0% for henholdsvis intravenøs og subkutan formulering. Alle pasientene, unntatt en, som rapporterte alvorlig hypertensjon, hadde hypertensjon i sin medisinske historie før de begynte i studien. Noen av de alvorlige hendelsene skjedde på injeksjonsdagen.
Immunogenisitet
I neoadjuvant-adjuvant setting utviklet 7,1% av pasientene som ble behandlet med Herceptin intravenøs formulering og 14,6% av pasientene som ble behandlet med Herceptin subkutan formulering antistoffer mot trastuzumab (uavhengig av tilstedeværelse av antistoffer ved baseline). 16,3% av pasientene som ble behandlet med Herceptin subkutan formulering utviklet antistoffer mot hjelpestoffet hyaluronidase (rHuPH20).
Den kliniske relevansen av disse antistoffene er ukjent. Imidlertid syntes ikke farmakokinetikken, effekten (bestemt ut fra patologisk fullstendig respons [pCR]) og sikkerheten til Herceptin intravenøs formulering og Herceptin subkutan formulering å være kompromittert av disse antistoffene.
Detaljert informasjon om tiltakene som skal iverksettes for å minimere risiko, i samsvar med EUs risikostyringsplan, er presentert i avsnitt 4.4.
Bytte fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan form og omvendt.
Studie MO22982 undersøkte overgangen fra behandling med Herceptin intravenøs formulering til behandling med Herceptin subkutan formulering, med det primære målet å vurdere pasientens preferanse for intravenøs eller subkutan administrering av trastuzumab.Studien analyserte 2 kohorter (den ene behandlet med den subkutane hetteglassformuleringen og den andre med den subkutane formuleringen via leveringsenhet) ved bruk av en 2-arms cross-over design, der 488 pasienter ble randomisert til en av to forskjellige sekvenser av Herceptin-behandling gitt hver tre uker (iv [Syklus 1-4] → sc [Syklus 5-8] eller sc [Syklus 1-4] → iv [Syklus 5-8]). Pasientene var begge naive til IV Herceptin -behandling. (20,3%) eller tidligere eksponert for Herceptin i.v. (79,7%) .. For i.v. → s.c. (kombinerte kohorter av den subkutane hetteglassformuleringen og den subkutane formuleringen via administrasjonsenhet) bivirkningshastigheter (alle grader) ble beskrevet før bytte (syklus 1-4) og etter bytte (syklus 5-8)) som 53,8% vs. . 56,4%; for sekvensen s.c. → e.v. (kombinerte kohorter av SC i hetteglass og SC via leveringsenhet), ble frekvensen av bivirkninger (alle grader) beskrevet før bytte og etter bytte som 65,4% vs. 48,7%.
Før byttet (syklus 1-4) var frekvensene for alvorlige bivirkninger, grad 3-bivirkninger og seponering av behandlingen på grunn av bivirkninger lave (
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -forholdet for legemidlet. Helsepersonell oppfordres til å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet på www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Enkeltdoser av Herceptin subkutan formulering opp til maksimalt 960 mg ble administrert uten bivirkninger.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer.
ATC -kode: L01XC03.
Herceptin subkutan formulering inneholder rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20), et enzym som brukes til å øke spredningen og absorpsjonen av legemidler administrert samtidig subkutant.
Trastuzumab er et rekombinant humanisert monoklonalt IgG1 -antistoff mot humant epitelvekstfaktorreseptor 2 (HER2). Overuttrykk av HER2 er observert i 20-30% av primær brystkreft. Studier har vist at brystkreftpasienter med HER2-overuttrykk har en kortere sykdomsfri overlevelse enn kreftpasienter uten HER2-overuttrykk. Det ekstracellulære domenet til reseptoren (ECD, p105) kan slippes ut i blodet og måles i serumprøver.
Virkningsmekanismen
Trastuzumab binder seg med høy affinitet og spesifisitet til underdomene IV, en perimembranøs region i det ekstracellulære domenet til HER2. Binding av trastuzumab til HER2 hemmer den liganduavhengige signaliseringen av HER2 og forhindrer proteolytisk spaltning av dets ekstracellulære domene, en mekanisme for HER2-aktivering. Følgelig har trastuzumab blitt vist heller in vitro det hos dyr, for å kunne hemme spredning av humane tumorceller som overuttrykker HER2. Videre er trastuzumab en kraftig mediator for cellemediert antistoffavhengig cytotoksisitet (ADCC). In vitro Det er vist at trastuzumab-mediert ADCC fortrinnsvis utøves på HER2 overuttrykkende tumorceller fremfor HER2 ikke-overuttrykkende tumorceller.
Identifikasjon av HER2 -overuttrykk eller amplifikasjon av HER2 -genet
Identifikasjon av HER2 -overuttrykk eller forsterkning av HER2 -genet ved brystkreft
Herceptin skal bare brukes til kreftpasienter med HER2 -overuttrykk eller amplifikasjon av HER2 -genet bestemt av en nøyaktig og validert test. Overuttrykket av HER2 må identifiseres gjennom en immunhistokjemisk undersøkelse (IHC) av faste tumorseksjoner (se pkt. 4.4). Amplifikasjonen av HER2 -genet må identifiseres ved hybridisering in situ ved fluorescens (FISH) eller hybridisering in situ kromogen (CISH) av faste tumorseksjoner. Pasienter som viser markert overuttrykk av HER2 med en indikasjon på en IHC -score på 3+ eller et positivt FISH- eller CISH -resultat, er kandidater for behandling med Herceptin.
For å sikre nøyaktige og reproduserbare resultater, må testene utføres i spesialiserte laboratorier som kan garantere validering av de analytiske prosedyrene.
Det anbefalte systemet for å score IHC -merkemodeller er det som er vist i tabell 2:
Tabell 2: Anbefalt system for scoring av IHC -merkemodeller
Generelt anses FISH -testen som positiv hvis forholdet mellom antall kopier av HER2 -genet per tumorcelle og antall kopier av kromosom 17 er større enn eller lik 2 eller hvis det er mer enn 4 kopier av HER2 gen per celle. svulst hvis kromosom 17 ikke brukes som referanse.
Generelt anses CISH -testen som positiv hvis det er mer enn 5 kopier av HER2 -genet per kjerne i mer enn 50% av kreftcellene.
For fullstendige instruksjoner om utførelse og tolkning av testene, se brosjyrene som er vedlagt de godkjente FISH- og CISH -testpakningene. Offisielle anbefalinger om HER2 -testing kan også gjelde.
For enhver annen metode som kan brukes til å evaluere uttrykket for HER2 -proteinet eller -genet, må analysene utføres utelukkende av laboratorier som garanterer optimal utførelse av validerte metoder. Disse metodene må være klare, presise og nøyaktige nok til å demonstrere overuttrykk av HER2, og må kunne skille moderat (nivå 2+) fra høyt (nivå 3+) HER2 -overuttrykk.
Klinisk effekt og sikkerhet
Metastatisk brystkreft
Intravenøs formulering
Herceptin ble brukt i kliniske studier av monoterapi hos MBC -pasienter med svulster preget av HER2 -overuttrykk og svikt i ett eller flere cellegiftbehandlinger for metastatisk sykdom (Herceptin alene).
Herceptin har også blitt brukt i kombinasjon med paklitaksel eller docetaksel for å behandle pasienter som ikke gjennomgår kjemoterapi for sin metastatiske sykdom. Pasienter som ble behandlet med adjuvant antracyklinbasert cellegift ble behandlet med paklitaksel (175 mg / m2 administrert som en infusjon over 3 timer) med eller uten Herceptin. I den sentrale studien med docetaxel (100 mg / m2 administrert som infusjon over 1 time) med eller uten Herceptin, hadde 60% av pasientene tidligere fått adjuvant antracyklinbasert cellegift. Pasientene ble behandlet med Herceptin fram til sykdomsutviklingen.
Effekten av Herceptin i kombinasjon med paklitaksel hos pasienter som ikke tidligere har fått adjuvant antracyklinbehandling, er ikke undersøkt. Herceptin plus docetaxel -kombinasjonen var imidlertid effektiv, uavhengig av om pasientene tidligere hadde fått adjuvant antracyklinbehandling eller ikke.
Metoden som ble brukt til å analysere HER2 overuttrykk og bestemme pasienters kvalifisering til å delta i sentrale kliniske studier ved bruk av Herceptin monoterapi og Herceptin pluss paklitaksel brukte HER2 immunhistokjemisk farging av fast materiale fra brystsvulster. Ved bruk av murine monoklonale antistoffer CB11 og 4D5. Disse vevene ble fikset i formalin eller Bouins fikseringsmiddel. Denne analysemetoden som ble brukt i kliniske studier og utført i et sentralt laboratorium brukte en skala fra 0 til 3+. Pasienter klassifisert med en 2+ eller 3+ farging ble inkludert, mens de med en 0 eller 1+ farging ble ekskludert. Mer enn 70% av de påmeldte pasientene hadde 3+ overuttrykk. Innhentede data tyder på at de gunstige effektene var større hos pasienter med høyere nivåer av HER2 (3+) overuttrykk.
Den viktigste analysemetoden som ble brukt for å bestemme HER2 -positivitet i den sentrale studien med docetaxel, enten assosiert med Herceptin eller ikke, var immunhistokjemi. Et mindretall av pasientene ble testet ved hybridisering in situ ved fluorescens (FISH). I denne studien ble 87% av de registrerte pasientene preget av en IHC3 + sykdom og 95% av en IHC3 + og / eller FISH-positiv sykdom.
Ukentlig administrasjon ved metastatisk brystkreft
Effektresultater fra monoterapi og kombinasjonsterapistudier er oppsummert i tabell 3:
Tabell 3: Effektresultater fra studier av monoterapi og kombinasjonsterapi
TTP = tid til progresjon; "n.a." indikerer at det ikke kunne evalueres eller at det ennå ikke er oppnådd.
1. Studie H0649g: IHC3 + pasient subpopulasjoner
2. Studie H0648g: subpopulasjoner av IHC3 + pasienter
3. Studie M77001: Intent-to-treat populasjon, resultater etter 24 måneder
Herceptin kombinasjonsbehandling med anastrozol
Herceptin har blitt studert i kombinasjon med anastrozol for førstelinjebehandling av postmenopausale pasienter med hormonreseptor-positiv HER2-overuttrykkende MBC (f.eks. Østrogenreseptor (ER) og / eller progesteronreseptor (PR)). Progressjonsfri overlevelse doblet seg i Herceptin pluss anastrozol-armen sammenlignet med anastrozol monoterapiarmen (4,8 måneder versus 2,4 måneder). For de andre parameterne var forbedringene observert i kombinasjonsarmen: samlet respons (16,5% mot 6,7%), klinisk fordel (42,7% mot 27,9%), tid til progresjon (4, 8 måneder mot 2,4 måneder). Det var ingen forskjell mellom de to armene når det gjelder tid til respons og varighet av respons. Median total overlevelse ble forlenget med 4,6 måneder for pasienter i kombinasjonsarmen. Forskjellen var ikke statistisk signifikant, men mer enn halvparten av pasientene som ble registrert i anastrozol-monoterapirammen byttet til et Herceptin-holdig regime etter sykdomsprogresjon.
Administrasjon hver tredje uke ved metastatisk brystkreft
Effektresultater fra ikke-sammenlignende studier utført som monoterapi og i kombinasjonsterapi er oppsummert i tabell 4:
Tabell 4: Effektresultater fra ikke-sammenlignende studier utført i monoterapi og i kombinasjonsterapi
TTP = tid til progresjon; "n.a." indikerer at det ikke kunne evalueres eller at det ennå ikke er oppnådd.
1. Studie WO16229: 8 mg / kg ladningsdose, etterfulgt av 6 mg / kg hver 3. uke
2. Undersøk MO16982: ladningsdose 6 mg / kg per uke 3 ganger; etterfulgt av 6 mg / kg hver 3. uke
3. Studer BO15935
4. Studer MO16419
Progressjonssteder
Hyppigheten av leverprogresjon ble signifikant redusert hos pasienter behandlet med Herceptin-paklitaksel-kombinasjonen sammenlignet med paklitaksel alene (21,8% mot 45,7%; p = 0,004). Flere pasienter behandlet med Herceptin og paklitaksel opplevde progresjon i sentralnervesystemet enn pasienter behandlet med paklitaksel alene (12,6% mot 6,5%; p = 0,377).
Brystkreft i tidlig fase (adjuvant innstilling)
Intravenøs formuleringBrystkreft på et tidlig stadium er definert som invasiv, ikke-metastatisk primær brystkreft.
Bruken av Herceptin i adjuvant terapi ble analysert i 4 store multisenter og randomiserte studier:
• Studie BO16348 ble designet for å sammenligne behandling med Herceptin hver tredje uke i ett og to år og observasjon bare hos pasienter med HER2 positiv EBC etter operasjon, standard kjemoterapi og strålebehandling (hvis aktuelt). Det ble også gjort en sammenligning mellom behandling med Herceptin i ett år og behandling med Herceptin i to år. Pasienter som hadde til hensikt å motta Herceptin fikk en startdose på 8 mg / kg, etterfulgt av 6 mg / kg hver tredje uke i ett eller to år.
- NSABP B-31 og NCCTG N9831 studier som inkluderer en samlet analyse ble designet for å evaluere den kliniske bruken av å kombinere Herceptin-behandling med paklitaksel etter kjemoterapi med AC; i tillegg evaluerte NCCTG N9831 -studien også tilsetningen av Herceptin på en sekvensiell måte sammenlignet med cellegift med AC → P hos pasienter med HER2 positiv EBC etter operasjonen.
- Studie BCIRG 006 ble designet for å evaluere sammenhengen mellom Herceptin -behandling og docetaxel etter kjemoterapi med AC eller med docetaxel og carboplatin hos pasienter med HER2 positiv EBC etter operasjonen.
Brystkreft på et tidlig stadium i studie BO16348 var begrenset til primær, invasiv, opererbar brystadenokarsinom med positive aksillære lymfeknuter eller negative aksillære lymfeknuter, hvis den hadde en svulst på minst 1 cm i diameter.
I den sammenslåtte analysen av NSABP B-31 og NCCTG N9831 var EBC begrenset til kvinner med operabel høyrisiko brystkreft, definert som HER2 positiv og aksillær lymfeknute positiv eller HER2 positiv og aksillær node negativ med høyrisikokarakteristika (svulststørrelse > 1 cm og ER -negativ eller tumorstørrelse> 2 cm, uavhengig av hormonell status).
I studien var BCIRG 006 HER2 positiv EBC begrenset til node-positive eller node-negative pasienter med høy risiko definert som fraværende lymfeknute-involvering (pN0) og minst 1 av følgende: tumorstørrelse større enn 2 cm, østrogenreseptorer, og for progesteronnegativ, histologisk og / eller kjernefysisk grad 2-3 eller alder
Tabell 5 oppsummerer effektresultatene fra studie BO16348 etter en median oppfølging på 12 måneder *og 8 år **:
Tabell 5: Effektresultater fra studie BO16348
* Det 1-årige DFS-ko-primære endepunktet mot observasjon har nådd den forhåndsdefinerte statistiske grensen
** Endelig analyse (inkludert crossover av 52% av pasientene fra observasjonsarm til Herceptin)
*** Det er uoverensstemmelse i den totale prøven på grunn av et lite antall randomiserte pasienter etter skjæringsdatoen for median oppfølgingsanalyse på 12 måneder
Resultatene av den midlertidige effektanalysen overskred den forhåndsbestemte statistiske grensen for protokollen for sammenligning av Herceptin i 1 år motobservasjon. Etter en median oppfølging på 12 måneder var hazard ratio (HR) for sykdomsfri overlevelse (DFS) 0,54 (95% KI 0,44-0,67), noe som gir en absolutt fordel, når det gjelder 2-årig sykdomsfri overlevelsesrate, på 7,6 prosentpoeng (85,8% mot 78,2%) til fordel for Herceptin -armen.
Etter en median oppfølging på 8 år ble det utført en siste analyse som fant at behandling med Herceptin i ett år var forbundet med en 24% risikoreduksjon sammenlignet med observasjon alene (HR = 0,76, KI ved 95% 0,67 - 0,86). Dette gir en absolutt fordel når det gjelder en 8-års progresjonsfri overlevelsesrate på 6,4 prosentpoeng til fordel for Herceptin-behandling i ett år.
I denne siste analysen viste forlengelse av Herceptin-behandling i to år ikke noen ekstra fordel i forhold til behandling i 1 år [HR DFS i den 2-årige intention-to-treat (ITT) populasjonen mot 1 år = 0,99 (95% KI: 0,87 - 1,13), p -verdi = 0,90 og HR OS = 0,98 (0,83 - 1,15); p verdi = 0,78]. Frekvensen av asymptomatisk hjertedysfunksjon ble økt i behandlingsarmen i 2 år (8,1%mot 4,6% i behandlingsarmen i 1 år). Flere pasienter hadde minst én grad 3 eller 4 bivirkning i den 2-årige behandlingsgruppen (20,4%) enn i 1-års behandlingsgruppen (16,3%).
I NSABP B-31 og NCCTG N9831 studier ble Herceptin administrert i kombinasjon med paklitaksel, etter AC-cellegift.
Doxorubicin og cyklofosfamid ble administrert samtidig som følger:
- intravenøs push doxorubicin, 60 mg / m2, administrert hver tredje uke i 4 sykluser.
- intravenøs cyklofosfamid, 600 mg / m2 over 30 minutter, administrert hver tredje uke i 4 sykluser.
Paclitaxel, i kombinasjon med Herceptin, ble administrert som følger:
- intravenøs paklitaksel - 80 mg / m2 som en kontinuerlig intravenøs infusjon, gitt en gang i uken i 12 uker,
eller
- intravenøs paklitaksel - 175 mg / m2 som en kontinuerlig intravenøs infusjon, administrert hver tredje uke i 4 sykluser (dag 1 i hver syklus).
Effektresultatene fra den samlede analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831 på tidspunktet for den endelige analysen av DFS * er oppsummert i tabell 6. Median oppfølgingstid var 1,8 år for pasienter i AC → P-armen og 2,0 år for pasienter i AC → PH -armen.
Tabell 6: Oppsummering av effektresultatene fra den kombinerte analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831 studier på tidspunktet for den endelige analysen av DFS *
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
* Ved median varighet av oppfølging på 1,8 år for pasienter i AC → P-armen og 2,0 år for pasienter i AC → PH-armen.
** p-verdien for OS oversteg ikke den forhåndsbestemte statistiske grensen for sammenligningen AC → PH versus AC → P.
Med hensyn tilendepunkt primær, DFS, ved å legge Herceptin til paklitaksel kjemoterapi resulterte i en 52% reduksjon i risikoen for tilbakefall av sykdom. Hazard ratio utgjør en absolutt fordel, når det gjelder 3-års sykdomsfri overlevelse på 11,8 prosentpoeng (87,2% mot75,4%) til fordel for AC → PH (Herceptin) -armen.
På tidspunktet for en sikkerhetsoppdatering, etter en følge opp median på 3,5-3,8 år, bekreftet en analyse av DFS omfanget av fordelen vist i den endelige analysen av DFS. Til tross for kryss over til Herceptin i kontrollarmen, ved å legge Herceptin til paklitaksel kjemoterapi resulterte i en 52% reduksjon i risikoen for tilbakefall av sykdom. Å legge Herceptin til paklitaksel kjemoterapi resulterte også i en 37% reduksjon i risikoen for død.
Den siste forhåndsplanlagte analysen av OS som kom fram fra den kombinerte analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831-studiene ble utført på det tidspunktet da 707 dødsfall skjedde (median oppfølging av 8,3 år i AC → PH-gruppen). Sammenlignet med det som ble observert med AC → P-behandlingen, resulterte AC → PH-behandlingen i en statistisk signifikant forbedring i OS (lagdelt HR = 0,64; 95% KI [0,55-0,74]; p-verdi log-rank
De endelige OS-resultatene fra den kombinerte analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831-studier er oppsummert i tabell 7 nedenfor.
Tabell 7: Endelig analyse av total overlevelse kom frem fra den kombinerte analysen av NSABP B-31 og NCCTG 9831 studier
A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
Analysen av DFS ble også utført i den endelige analysen av operativsystemet som kom frem fra den kombinerte analysen av NSABP B-31 og NCCTG N9831-studiene. Oppdaterte DFS -analyseresultater (stratifisert HR = 0,61; 95% KI [0,54 - 0,69]) viste en lignende DFS -fordel som den som ble observert i den primære definitive analysen av DFS, til tross for 24,8% av pasientene i AC → P -armovergang til Herceptin -behandling . En sykdomsfri overlevelsesrate på 77,2% (95% KI: 75,4% - 79,1%) i AC → PH -armen ble estimert til 8 år, med en absolutt fordel på 11,8% med hensyn til armen AC → P.
I studien ble BCIRG 006 administrert Herceptin i kombinasjon med docetaxel, etter kjemoterapi med AC (AC → DH) eller i kombinasjon med docetaxel og carboplatin (DCarbH).
Docetaxel ble administrert som følger:
- intravenøs docetaxel - 100 mg / m2 som en intravenøs infusjon over 1 time, administrert hver tredje uke i 4 sykluser (dag 2 i den første docetaxel -syklusen, deretter dag 1 i hver påfølgende syklus)
eller
- intravenøs docetaksel - 75 mg / m2 som en intravenøs infusjon over 1 time, administrert hver tredje uke i 6 sykluser (dag 2 i den første syklusen, deretter dag 1 i hver påfølgende syklus)
etterfulgt av:
- karboplatin - mål -AUC = 6 mg / ml / min administrert som en intravenøs infusjon over 30-60 minutter gjentatt hver 3. uke i totalt seks sykluser.
Herceptin ble gitt en gang i uken i kombinasjon med cellegift og deretter hver tredje uke i totalt 52 uker.
Effektresultatene fra BCIRG 006 er oppsummert i tabell 8 og 9. Median oppfølgingstid var 2,9 år i AC → D-armen og 3,0 år i hver av AC → DH- og DCarbH-armene.
Tabell 8: Sammendrag av effektanalyser fra studie BCIRG 006 AC → D mot AC → DH
AC → D = doxorubicin i kombinasjon med cyklofosfamid, etterfulgt av docetaxel; AC → DH = doxorubicin i kombinasjon med cyklofosfamid, etterfulgt av docetaxel i kombinasjon med trastuzumab; CI = konfidensintervall.
Tabell 9: Sammendrag av effektanalysene av studie BCIRG 006 AC → D mot DCarbH
AC → D = doxorubicin i kombinasjon med cyklofosfamid, etterfulgt av docetaxel; DCarbH = docetaxel,
karboplatin og trastuzumab; CI = konfidensintervall
I BCIRG 006-studien, relatert til det primære endepunktet, DFS, utgjør fareforholdet en absolutt fordel, når det gjelder 3-årig sykdomsfri overlevelse, på 5,8 prosentpoeng (86,7% mot 80,9%) til fordel for AC → DH (Herceptin) -armen og 4,6 prosentpoeng (85,5% mot 80,9%) til fordel for DCarbH (Herceptin) -armen over AC → D.
I studie BCIRG 006 hadde 213/1075 pasienter i DCarbH (TCH) -armen, 221/1074 pasienter i armen AC → DH (AC → TH) og 217/1073 i armen AC → D (AC → T) Karnofsky -ytelse status ≤90 (80 eller 90). Ingen sykdomsfri overlevelse (DFS) ble observert i denne undergruppen av pasienter (hazard ratio = 1,16; 95% KI [0,73; 1,83] for DCarbH (TCH) -armen mot AC → D (AC → T); fareforhold 0,97; 95% CI [0,60; 1.55] for armen AC → DH (AC → TH) mot AC → D).
I tillegg ble det gjennomført en analyse post-hoc undersøkelse av dataene fra felles analyse (JA) av NSABP B-31 / NCCTG N9831-studier og den kliniske studien BCIRG006, som kombinerer hendelsene ved DFS og symptomatiske hjertehendelser, som oppsummert i tabell 10.
Tabell 10: Analyse post-hoc utforskning av resultatene fra felles analyse (JA) av NSABP B-31 / NCCTG N9831-studiene og BCIRG006 klinisk studie, som kombinerer hendelsene ved DFS og symptomatiske hjertehendelser
A: doxurobicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaxel; Karbo: karboplatin; H: trastuzumab
CI = konfidensintervall
* På tidspunktet for den endelige analysen av DFS. Median varighet av oppfølgingen var 1,8 år i AC → P-armen og 2,0 år i AC → PH-armen.
Brystkreft i tidlig fase (neoadjuvant-adjuvant setting)
Intravenøs formulering
Til dags dato er det ingen resultater tilgjengelig som sammenligner effekten av Herceptin administrert med kjemoterapi i adjuvansinnstillingen sammenlignet med neoadjuvant / adjuvant setting.
I neoadjuvant-adjuvant setting, studie MO16432, en multisenter, randomisert klinisk studie, ble designet for å evaluere den kliniske effekten av samtidig administrering av Herceptin med neoadjuvant kjemoterapi inneholdende både et antracyklin og et taxan, etterfulgt av adjuvant Herceptin, opp til totalt 1 års behandling. Studien inkluderte pasienter med nydiagnostisert lokalt avansert (stadium III) eller inflammatorisk EBC.Pasienter med HER2 + svulster ble randomisert til å motta neoadjuvant kjemoterapi samtidig med neoadjuvant-adjuvant Herceptin eller neoadjuvant cellegift alene.
I studien MO16432 ble Herceptin (8 mg / kg ladningsdose, etterfulgt av 6 mg / kg vedlikehold hver 3. uke) administrert samtidig med 10 kurs med neoadjuvant cellegift som følger:
- Doxorubicin 60 mg / m2 og paklitaksel 150 mg / m2, administrert hver tredje uke i 3 sykluser,
etterfulgt av
- Paclitaxel 175 mg / m2 administrert hver 3. uke i 4 sykluser,
etterfulgt av
- CMF på dag 1 og 8 hver 4. uke i 3 sykluser,
fulgt etter operasjonen av
- tilleggskurs med adjuvant Herceptin (etter 1 års terapi).
Effektresultatene fra studie MO16432 er oppsummert i tabell 11. Median varighet for oppfølging i Herceptin-armen var 3,8 år.
Tabell 11: Effektresultater fra studie MO16432
* definert som fravær av invasivt karsinom i bryst og aksillære lymfeknuter
En absolutt fordel på 13 prosentpoeng til fordel for Herceptin-armen når det gjelder 3-års hendelsesfri overlevelse (65% mot 52%).
Subkutan formulering
Studie BO22227 ble utført for å demonstrere non-inferioritet av Herceptin subkutan formulering til Herceptin intravenøs formulering basert på de ko-primære endepunktene for farmakokinetikk og effekt. Totalt 595 pasienter med operabel eller lokalt avansert HER2 positiv brystkreft (LABC), inkludert inflammatorisk brystkreft, fikk åtte kurs med Herceptin intravenøs formulering eller Herceptin subkutan formulering samtidig med cellegift (4 doser docetaxel, 75 mg / m2 ved intravenøs infusjon , etterfulgt av 4 kurs med FEC ([5-fluoruracil, 500 mg / m2 epirubicin, 75 mg / m2 cyklofosfamid, 500 mg / m2 for hver intravenøs bolus eller infusjon]), etterfulgt av kirurgi og fortsatt behandling med Herceptin intravenøs formulering eller Herceptin subkutan formulering i henhold til den opprinnelige randomiseringen i ytterligere 10 sykluser, i totalt ett års behandling.
Analyse av det ko-primære effekt-endepunktet, pCR, definert som fravær av invasive kreftceller i brystet, avslørte frekvenser på 40,7% (95% KI: 34,7-46,9) i den behandlede armen. Med Herceptin intravenøs formulering og 45,4% ( 95% KI: 39,2-51,7%) i Herceptin subkutane formuleringsarm: en forskjell på 4,7 prosentpoeng til fordel for Herceptin subkutane formuleringsarm. Den nedre grensen for det ensidige 97,5% konfidensintervallet for forskjellen i pCR-hastigheter var -4,0, noe som demonstrerer ikke-underlegenhet av Herceptin subkutan formulering sammenlignet med Herceptin intravenøs formulering. For ko-primær farmakokinetisk endepunkt, se pkt.5.2. For den sammenlignende sikkerhetsprofilen, se pkt.4.8.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har opphevet plikten til å levere resultatene av studier med Herceptin i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for brystkreft (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Farmakokinetikken til trastuzumab i en dose på 600 mg administrert subkutant hver tredje uke ble sammenlignet med intravenøs rute (ladningsdose 8 mg / kg, vedlikeholdsdose 6 mg / kg hver tredje uke) i fase III -studien BO22227. De farmakokinetiske resultatene av det ko-primære endepunktet, Ctrough pre-dose cycle 8 (Ctrough), viste at non-inferioriteten til subkutan Herceptin sammenlignet med intravenøs Herceptin justert etter kroppsvekt.
Gjennomsnittlig Ctrough under den neoadjuvante behandlingsfasen ved pre-dose punkt i syklus 8 var høyere i den subkutane Herceptin-armen (78,7 μg / ml) sammenlignet med den intravenøse Herceptin-armen i studien (57,8 mcg / ml). Under den adjuvante behandlingsfasen, ved deteksjonspunktet før dose i syklus 13, observerte de gjennomsnittlige verdiene av C
Medianverdien av Tmax etter subkutan administrasjon var ca. 3 dager med høy interindividuell variabilitet (område: 1-14 dager). Som forventet var gjennomsnittlig Cmax -verdi lavere med Herceptin subkutan formulering (149 mcg / ml) sammenlignet med den intravenøse armen (verdi ved slutten av infusjonen: 221 mcg / ml).
Gjennomsnittlig AUC0-21 dager etter doseringssyklus 7 var omtrent 10% høyere med Herceptin subkutan formulering sammenlignet med Herceptin intravenøs formulering, med gjennomsnittlige AUC-verdier på henholdsvis 2268 mcg / ml / dag og 2056 mcg / ml / dag. AUC0-21 dager etter dose av syklus 12 var omtrent 20% høyere med Herceptin subkutan formulering enn med Herceptin intravenøst, med gjennomsnittlige AUC-verdier på henholdsvis 2610 mcg / ml / dag og 2179 mcg / ml / dag. På grunn av den betydelige virkningen av kroppsvekt på clearance av trastuzumab og bruk av en fast dose for subkutan administrering, var forskjellen i eksponering mellom subkutan og intravenøs administrasjon vektavhengig: hos pasienter med kroppsvekt 90 kg) var AUC 20% lavere etter subkutan behandling sammenlignet med intravenøs behandling.
For å beskrive de farmakokinetiske konsentrasjonene som ble observert etter administrering av Herceptin E.V. og Herceptin S.C .. hos pasienter med EBC, ble en populasjonsfarmakokinetisk modell med parallell lineær og ikke-lineær eliminering fra det sentrale rommet utarbeidet ved bruk av Herceptin E.V.-farmakokinetiske datasett. og Herceptin S.C. fra fase III studie BO22227. Biotilgjengeligheten av trastuzumab administrert som en subkutan formulering ble estimert til å være 77,1%, og førsteordens absorpsjonshastighetskonstant ble estimert til å være 0,4 dag-1. Lineær klaring var 0,111 L / dag og volumet i det sentrale rommet (Vc) var 2,91 L. Parameterverdiene for Michaelis-Menten var henholdsvis 11,9 mg / dag og 33,9 mcg / ml for Vmax og Km. Kroppsvekt og serumalaninaminotransferase (SGPT / ALAT) viste en statistisk signifikant innflytelse på farmakokinetikken; Likevel har simuleringer vist at det ikke er nødvendig med dosejustering hos EBC -pasienter. De populasjonsspådde farmakokinetiske eksponeringsparameterverdiene (median 5. - 95. persentil) for S.C. Herceptin hos pasienter med EBC er vist i tabell 12 nedenfor.
Tabell 12 Farmakokinetiske eksponeringsverdier spådd for befolkningen (median 5. - 95. persentil) for q3w administrasjonsregime på 600 mg Herceptin S.C. hos pasienter med EBC -bunn var de henholdsvis 90,4 mcg / ml og 62,1 mcg / ml. Basert på data observert i studie BO22227, ble steady state med intravenøs formulering oppnådd i syklus 8. Med Herceptin subkutan formulering var konsentrasjonene omtrent steady-state etter syklus 7 (før administrering av syklus 8) med en liten konsentrasjonsøkning (
SC -formulering via administrasjonsenhet
Fase I-studien (BO25532) viste at Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning via administrasjonsenhet er sammenlignbar (ved bruk av et standard bioekvivalens konfidensintervall på 0,8-1,25) til Herceptin 600 mg injeksjonsvæske, oppløsning i hetteglass administrert med sprøyte. 114 friske mannlige frivillige ble behandlet med en enkelt fast dose på 600 mg (n = 58 leveringsinnretning, n = 56 sprøyte). Forholdet mellom geometriske midler og 90% KI for de primære farmakokinetiske endepunktene var henholdsvis 1,01 [90% KI: 0,959-1,07] og 1,02 [90% KI: 0,956-1, 10] for AUC0-21 dager og Cmax.
Utvasking av Trastuzumab
Utvaskingsperioden for trastuzumab ble vurdert etter subkutan administrering ved bruk av populasjonsfarmakokinetisk modell. Resultatene av disse simuleringene indikerer at minst 95% av pasientene vil nå konsentrasjoner
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Det var ingen tegn på akutt eller gjentatt doserelatert toksisitet i studier med opptil 6 måneders varighet, eller reproduksjonstoksisitet i studier av teratogenisitet, kvinnelig fruktbarhet eller toksisitet i siste svangerskap / overgangsperiode. Herceptin er ikke gentoksisk. En studie av trehalose, et av hovedhjelpestoffene i formuleringen, avslørte ingen toksisitet.
Langsiktige studier på dyr har ikke blitt utført for å bestemme det kreftfremkallende potensialet til Herceptin eller for å bestemme dets effekt på mannlig fruktbarhet.
En enkeltdosestudie på kaniner og en 13-ukers toksisitetsstudie med gjentatt dose hos aper ble utført cynomolgus. Kaninstudien ble spesielt utført for å undersøke aspekter ved lokal toleranse. Den 13 uker lange studien ble utført for å bekrefte at endring av administrasjonsveien og bruken av den nye hjelpestoffet rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20) ikke har noen effekt på sikkerhetsegenskapene til Herceptin. Herceptin subkutan formulering ble godt tolerert både lokalt og systemisk.
Hyaluronidase finnes i de fleste vev i menneskekroppen. Ikke-kliniske data om rekombinant human hyaluronidase avslører ingen spesiell risiko for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitet ved gjentatt dosering, som inkluderte farmakologiske sikkerhetsendpunkter. Reproduksjonstoksisitetsstudier utført med rHuPH20 avslørte embryofetotoksisitet hos mus ved høy systemisk eksponering, men viste ikke teratogent potensial.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Rekombinant human hyaluronidase (rHuPH20)
L-histidin
L-histidinhydrokloridmonohydrat
α, α- trehalose dihydrat
L-metionin
Polysorbat 20
Vann til injeksjonsvæsker
06.2 Uforlikelighet "
Herceptin subkutan formulering via administrasjonsenhet er klar til bruk.
06.3 Gyldighetsperiode "
18 måneder
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevar administrasjonsenheten i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Ikke frys.
Oppbevar administrasjonsenheten i den originale esken for å beskytte den mot lys.
Etter at administrasjonsenheten er tatt ut av kjøleskapet, skal den brukes innen 6 timer og oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 30 ° C.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
En administrasjonsenhet som inneholder 5 ml løsning (600 mg trastuzumab).
Hver pakning inneholder en administrasjonsenhet med 5 ml injeksjonsvæske, oppløsning i patron (silikon type I glass) utstyrt med stempel og propp (begge i butylgummi belagt med fluorresin) og lukket med en lokk (aluminium).
Den forseglede patronen settes inn i (plast) huset til administrasjonsenheten, som også inneholder et indre (plast) hus med en injeksjonsnål og en patronnål (begge rustfritt stål) forbundet med et lite rør (polyuretan og lav tetthet polyetylen ).
Administrasjonsenheten er også utstyrt med strømforsyning (plast), kroppssensor (plast) og seksjon som skal påføres kroppen (polyetylenstøtte med akryllim).
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Herceptin bør inspiseres visuelt før administrering for å sikre at det ikke er partikler eller misfarging. Tilstedeværelsen av luftbobler er akseptabel. Produktet må ikke brukes hvis det har falt eller er synlig skadet. Administrasjonssystemet må ikke komme i kontakt med vann.
Administrasjonsenheten er kun til engangsbruk.
Etter at det er tatt ut av kjøleskapet, for at legemidlet skal nå romtemperatur, bør administrasjonsenheten oppbevares i 1 time ved romtemperatur som ikke overstiger 30 ° C. Administrasjonssystemet bør ikke utsettes direkte for sollys eller på annen måte oppvarmes (f.eks. Eksponering for en varmekilde), da legemidlet kan brytes ned.
Administrasjonsenheten bør ikke brukes i nærheten av sterke kilder til elektromagnetisk stråling, for eksempel radiografisk og magnetisk resonansutstyr som finnes på helseinstitusjoner.
Administrasjonsenheten og batteriet må kastes i henhold til lokale forskrifter. Hvis nålen fortsetter å stikke ut av administrasjonsenheten etter injeksjonen, må produktet plasseres inne i esken, som må lukkes og forsegles med tape for å unngå skader forårsaket av nålen. Administrasjonsenheten inne i den lukkede boksen og det brukte batteriet må deretter kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/00/145/003
034949038
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 28. august 2000
Dato for siste fornyelse: 28. august 2010
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
April 2015
